DOTTORATO DI RICERCA IN FARMACOLOGIA, TOSSICOLOGIA E TERAPIA XXVII CICLO

Transcript

1 Sede Amministrativa: Università degli Studi di Padova Sede Consorziata: Università di Bologna Dipartimento di Scienze del Farmaco DOTTORATO DI RICERCA IN FARMACOLOGIA, TOSSICOLOGIA E TERAPIA XXVII CICLO UTILIZZO DI DRONEDARONE, AMIODARONE E RISCHIO DI INSUFFICIENZA RENALE ACUTA: UNO STUDIO DI COORTE SULLA POPOLAZIONE DI LOMBARDIA ED EMILIA ROMAGNA Coordinatore : Ch.mo Prof. Pietro Giusti Supervisore :Ch.mo Prof. Alberto Vaccheri Dottorando : Dott.ssa Chiara Biagi 1

2 2

3 Indice Introduzione..5 Farmacovigilanza..5 Dronedarone 11 Obiettivo 16 Materiali e metodi...17 Risultati 21 Discussione...30 Conclusioni...40 Bibliografia

4 4

5 Introduzione Farmacovigilanza La farmacovigilanza è l insieme delle attività mirate al monitoraggio dei benefici e soprattutto dei rischi associati all utilizzo dei farmaci attualmente in commercio. Alla base della farmacovigilanza c è il sistema di segnalazione spontanea delle reazioni avverse da farmaci (Adverse Drug Reaction, ADR). Questo sistema ci permette sia di valutare il rapporto rischio/beneficio dei farmaci presenti in commercio, sia di individuare eventuali reazioni avverse che si presentano nella fase post-marketing, cioè dopo l immissione in commercio di un nuovo farmaco. [1] Tale sistema però può essere soggetto al fenomeno della sottosegnalazione, legata al fatto che presunte ADR non vengano segnalate, sia dai pazienti che dagli operatori sanitari. Il fenomeno, che rende più difficile l individuazione di reazioni avverse gravi e rare, riduce anche la potenza del sistema. Un farmaco ha come scopo principale quello di curare la malattia per il quale è stato prescritto, ma come tutte le sostanze dotate di attività terapeutica può anche indurre degli effetti avversi e indesiderati. Oltre alla sua efficacia è quindi opportuno che il farmaco in questione arrechi al paziente il minor danno possibile, quindi valutarne la sua sicurezza. Questi due parametri rientrano nel rapporto rischio/beneficio, che viene indagato in primo luogo durante la sperimentazione clinica pre-registrativa e successivamente dopo la sua commercializzazione. Prima della registrazione di un nuovo farmaco, esso deve essere sottoposto a verifiche e controlli, affinché il rapporto rischio/beneficio venga considerato favorevole: la sperimentazione inizia con le prove pre-cliniche sugli animali (studi in vitro e in vivo) che consentiranno poi di dare inizio alla sperimentazione clinica sull uomo. 5

6 La sperimentazione clinica è suddivisa in tre fasi e ha l obiettivo di dimostrare l efficacia terapeutica e la tollerabilità del nuovo farmaco. Questi studi vengono condotti solitamente su un numero limitato di pazienti sani e non (da nella prima fase fino a 3000 nella terza fase) che partecipano volontariamente a queste fasi di ricerca. Gli studi ci permettono di stabilire, oltre a efficacia e tollerabilità del farmaco in esame, anche possibili interazioni tra il farmaco in studio e altri assunti in concomitanza, l effetto del farmaco su altre condizioni patologiche che accompagnano la malattia di base, gli schemi di dosaggio che verranno poi usati una volta ottenuta l Autorizzazione all Immissione in Commercio (AIC), controindicazioni e precauzioni d uso. [2] Queste sperimentazioni vengono condotte in aperto (quando sia il medico che il paziente sono a conoscenza del trattamento), in singolo cieco (quando solo uno dei due ne è a conoscenza), e in doppio cieco (quando sia il paziente che il medico non sono a conoscenza del farmaco somministrato) in modo da minimizzare possibili fattori di errore. Il processo di sviluppo di un farmaco però non è in grado di riprodurre le condizioni reali di utilizzo: questo è dovuto al ristretto numero di casi presi in esame, alla tipologia di individui selezionati, ai tempi brevi di trattamento e al maggior controllo dei pazienti nell assunzione del farmaco. Reazioni avverse gravi e rare, che abbiano ad esempio un incidenza inferiore a un caso su 1000, difficilmente verranno individuate. [3] Per realizzare degli studi che ci permettano di individuare questo tipo di ADR, sarebbe necessario prolungare i tempi della fase pre-registrativa e considerare un campione di soggetti molto più numeroso. Questo, ovviamente, non solo aumenterebbe il costo della ricerca, ma porterebbe anche un ritardo nella commercializzazione del farmaco, allungando i tempi di attesa per pazienti che ne potrebbero beneficiare. Gli studi clinici preregistrativi vengono regolati da una serie di linee guida emanate dall EMA per ciascuna categoria di farmaci, che si basano sullo studio della sicurezza, della qualità e dell efficacia dei medicinali ad uso umano. [4] 6

7 In base alle considerazioni suesposte, quando un nuovo farmaco viene registrato e immesso in commercio, le conoscenze sul suo rapporto beneficio/rischio sono limitate. È quindi evidente che ci sia la necessità di monitorarlo anche durante la pratica medica quotidiana. La farmacovigilanza, identificata come la fase IV nel processo di sviluppo di un farmaco, si occupa proprio di questo. Essa infatti non ha solo il compito di individuare le reazioni avverse gravi, rare e inaspettate, ma anche quello di continuare a raccogliere informazioni sulla sua efficacia. Gli obiettivi generali della farmacovigilanza si rivolgono quindi a ridefinire l efficacia e la tollerabilità del farmaco in esame, rivalutandone periodicamente il rapporto rischio/beneficio (man mano che si rendano disponibili nuove evidenze) e a valutare l impatto che il nuovo farmaco ha sulla patologia per la quale è stato prescritto. Per determinare la correlazione tra l effetto osservato e il farmaco somministrato, la metodologia analitica si avvale di due tipi di studi: quello sperimentale e quello non sperimentale. Gli studi clinici sperimentali vengono solitamente definiti Studi Clinici controllati e randomizzati (RCT), mentre quelli non sperimentali vengono definiti osservazionali e non prevedono la randomizzazione dei pazienti, ma l assegnazione della terapia tramite il giudizio del medico. È proprio il metodo osservazionale che ci permette di individuare un eventuale reazione avversa causata dall assunzione di un particolare farmaco. In questi studi, grazie alla raccolta di eventi classificati come reazioni avverse tramite la segnalazione spontanea, è possibile individuare nuove informazioni sulla sicurezza di un farmaco una volta che è stato introdotto in commercio. Vengono infatti identificate tutte quelle reazioni avverse rare o inattese a bassa incidenza, che spesso non si manifestano durante gli studi fatti in precedenza. Da qui partiranno poi studi analitici necessari per stabilire l incidenza del fenomeno, l esistenza o meno di un nesso di casualità e a identificare la popolazione a rischio. Gli studi sperimentali, al contrario, vengono 7

8 poco usati nell ambito della farmacovigilanza, in quanto è inaccettabile, dal punto di vista etico, trattare un paziente con un farmaco al quale sembra essere associata una reazione avversa, per determinare in che modo questa reazione si manifesterà. I metodi non sperimentali in più fanno uso di due tipi di studi: quelli di coorte e quelli caso-controllo. Negli studi di coorte, i gruppi sono identificati come soggetti esposti ad un certo farmaco e soggetti esposti ad un farmaco di controllo o a nessun farmaco (placebo) e l incidenza di reazioni avverse è valutata durante il trattamento (studio di tipo prospettico). In quelli caso-controllo invece viene esaminato un gruppo di individui che hanno manifestato una determinata ADR e confrontato con un gruppo che non l ha manifestata: si valutano quindi i diversi fattori di rischio ai quali i due gruppi sono stati esposti. La ricerca dell esposizione al farmaco viene fatta dopo la comparsa della reazione avversa (studio di tipo retrospettivo). Nonostante i diversi fattori di confondimento che possono alterare i risultati di uno studio non sperimentale, questi ultimi rimangono un opzione molto valida per individuare nuove reazioni avverse ottenute in una condizione di utilizzo reale. [4-8] È proprio grazie a uno studio di tipo osservazionale che è stato possibile valutare l associazione tra insufficienza renale acuta e l assunzione di dronedarone. 8

9 Dronedarone Il dronedarone è un farmaco antiaritmico di classe III (secondo la classificazione di Vaughan-Williams), che viene usato per il mantenimento del ritmo sinusale a seguito di cardioversioni in pazienti clinicamente stabili con fibrillazione atriale parossistica o persistente. [9] È un derivato benzofuranico dell amiodarone, dal quale è stato eliminato il gruppo iodato e aggiunto un gruppo metil solfonico. Queste modifiche hanno portato a una riduzione della lipofilia del farmaco per diminuire l accumulo a livello del tessuto adiposo e la comparsa di effetti collaterali. Il dronedarone, come gli altri antiaritmici di classe III, è un bloccante multicanale che agisce inibendo i canali del potassio e prolunga la durata del potenziale d azione, ripristinando così il ritmo cardiaco. [10] Inoltre blocca anche i canali del sodio, i canali del calcio di tipo L e ha un effetto antiadrenergico. È stato approvato dall EMA (European Medicines Agency) a seguito dei risultati positivi ottenuti dallo studio ATHENA, nel marzo 2009, per il trattamento di alcune forme di fibrillazione atriale, in quanto, ripristinando il ritmo sinusale, si era osservata una riduzione dell ospedalizzazione e della mortalità cardiovascolare. [11] Nella fase di studio clinico pre-registrativo si era evidenziata una maggiore sicurezza del dronedarone rispetto al suo precursore, l amiodarone (noto per la tossicità polmonare, tiroidea, epatica, oculare e cutanea), ma una minore efficacia. [12] Questi risultati sono stati ottenuti sulla base di 5 studi clinici in pazienti con fibrillazione e flutter atriale, di cui 4 studi controllati vs placebo e uno comparativo vs amiodarone. È poi stato fatto un ulteriore studio per verificarne l efficacia e la sicurezza in pazienti 9

10 affetti da scompenso cardiaco. [13,14,15] Segue una sintesi delle evidenze cliniche pre-registrative del dronedarone: Studio ANDROMEDA (2008): studio randomizzato, in doppio cieco, verso placebo, condotto in 627 pazienti affetti da scompenso cardiaco congestizio al fine di testare l ipotesi di una riduzione di eventi quali ospedalizzazione e mortalità nel braccio in terapia con dronedarone. Lo studio però è stato interrotto precocemente per un eccesso di mortalità dovuta a cause cardiovascolari nei trattati con dronedarone (8,1%) rispetto al placebo (3,8%). Al contrario di quello che era stato ipotizzato, l assunzione del dronedarone causava un aumento della mortalità o un peggioramento in pazienti con insufficienza cardiaca. Studio ATHENA (2009): studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs. placebo, in pazienti con almeno un episodio di fibrillazione atriale parossistica o persistente che presentavano almeno uno dei seguenti fattori di rischio: diabete, ipertensione, età, evento cerebrovascolare pregresso. I pazienti che nelle 4 settimane precedenti erano stati trattati con amiodarone sono stati esclusi. L esito primario, che ha valutato il rischio di ospedalizzazione per cause cardiovascolari o di mortalità per tutte le cause, si è verificato nel 31,9% dei trattati con dronedarone e nel 39,4% dei trattati con placebo. La mortalità per tutte le cause non è risultata significativamente diversa nei due gruppi (rispettivamente il 5% e 6%), mentre quella per cause cardiovascolari è risultata inferiore nei trattati con dronedarone (2,7% rispetto al 3,9% del placebo). Nel gruppo dei trattati è stato osservato un aumento della creatinina, un allungamento dell intervallo QT e altri effetti collaterali come nausea, diarrea e rash cutanei. L insorgenza di diversi effetti collaterali, nel 30% circa dei pazienti, ha portato a una interruzione del trattamento in questi soggetti nel corso 10

11 dello studio. L uso del dronedarone è stato quindi associato a una riduzione delle morti per cause cardiovascolari e una riduzione dell ospedalizzazione per fibrillazione atriale o sindromi coronariche rispetto al placebo. Studio DIONYSOS (2010): studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, di confronto tra dronedarone e amiodarone, che ha arruolato 504 pazienti con fibrillazione atriale persistente di durata maggiore di 72 ore e la terapia aveva una durata di 6 mesi. L esito primario (prima recidiva di fibrillazione atriale o sospensione prematura del trattamento per intolleranza o mancata efficacia in 12 mesi) si è verificato nel 75% dei pazienti nel braccio del dronedarone e del 59% in quello dell amiodarone. La recidiva di fibrillazione atriale è stata del 63% per il dronedarone e del 42% per l amiodarone, la sospensione per intolleranza è stata più frequente nei trattati con amiodarone e l incidenza di eventi avversi è stata simile per entrambi i farmaci. Da questi dati è stato possibile concludere che il dronedarone è meno efficace dell amiodarone in termini di ricorrenza di eventi di fibrillazione atriale, mentre risulta avere un miglior profilo di sicurezza, poiché gli eventi avversi si sono presentati maggiormente nel gruppo di trattati con amiodarone. In più questo studio ha permesso di valutare anche la tollerabilità considerando l insorgenza di eventi a livello polmonare, oculare, neurologico e cutaneo: non ci sono state differenze significative tra i due gruppi di trattamento (13,7% nei trattati con dronedarone e 14,5% nei trattati con amiodarone). Negli studi svolti prima dell immissione in commercio non erano emersi particolari rischi di tossicità (polmonare, epatica, oculare, neurologica), e questo era risultato un dato positivo rispetto al profilo di sicurezza dell amiodarone. A un anno dall entrata in commercio sono stati però individuati alcuni casi di danno epatico, inclusi alcuni 11

12 casi di insufficienza epatica potenzialmente fatale, che hanno portato i soggetti coinvolti al trapianto di fegato, e alcuni casi di tossicità polmonare. [16] Nel luglio 2011, lo studio PALLAS [17] (condotto in pazienti con fibrillazione atriale permanente) era stato prematuramente interrotto a causa di un maggior numero di ADR cardiovascolari (infarto, insufficienza cardiaca e di morte per cause cardiovascolari) nei trattati con il dronedarone rispetto al placebo. Va rilevato che i soggetti trattati erano più anziani di quelli dei precedenti studi, assumevano anticoagulanti orali, digossina o altri farmaci e presentavano altre patologie, come insufficienza cardiaca congestizia. Nonostante questo, l EMA ha deciso di riesaminare e rivalutare il rapporto rischio/beneficio e porre altre raccomandazioni di sicurezza e restrizioni d uso. Il parere sul rapporto beneficio/rischio del farmaco rimaneva positivo, tuttavia il suo utilizzo veniva ristretto a una popolazione limitata di pazienti, ovvero in caso di fibrillazione atriale parossistica e persistente, cioè in pazienti nei quali si può ripristinare il ritmo cardiaco. Inoltre, l EMA ha provveduto a inserire la controindicazione d uso in pazienti con fibrillazione atriale permanente, insufficienza cardiaca, disfunzioni ventricolari, danno renale ed epatico. Una successiva analisi delle schede di segnalazione spontanea contenute nel database della Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) italiana, ci ha permesso di individuare un segnale di disproporzionalità (ovvero un associazione tra un farmaco e una ADR precedentemente non nota o poco documentata) riguardante casi di insufficienza renale acuta da dronedarone. [18] Infatti, al 31 dicembre 2011, nella RNF erano presenti 55 schede di segnalazione riguardanti il dronedarone, di cui 9 riguardavano ADR a livello renale: 4 casi erano di insufficienza renale acuta, 2 casi di insufficienza renale e 3 casi di incremento dei livelli di creatinina nel plasma. I pazienti (6 femmine e 3 maschi) avevano età compresa tra 61 e 84 anni e la reazione avversa era comparsa mediamente entro 13 giorni (da 6 12

13 giorni a 2 mesi) dall inizio della terapia. Tutte le segnalazioni sono state fatte da medici specialisti e ospedalieri tra ottobre 2010 e dicembre Tranne che per un caso, tutte le segnalazioni avevano richiesto l ospedalizzazione o il suo prolungamento, in 7 casi su 9 il dronedarone era l unico farmaco sospetto e in 8 segnalazioni era riportato un miglioramento alla sospensione della terapia. Da evidenziare che i pazienti coinvolti erano anziani, con comorbilità, e sottoposti a trattamenti farmacologici multipli, condizioni quindi che di per sé potrebbero aver favorito l insorgenza dell insufficienza renale. Nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) del medicinale a base di dronedarone viene riportato, sia in soggetti sani che in pazienti, un aumento dei livelli di creatinina sierica dopo somministrazione del farmaco. Questo aumento va in contro a plateau dopo circa 7 giorni dall inizio della terapia, poiché è dovuto a una inibizione parziale del trasporto tubulare di creatinina, ma non necessariamente a un declino delle funzioni renali. [19, 20] Tutte queste informazioni, sebbene provenienti dalla segnalazione spontanea, portano a considerare non completamente definito il profilo di sicurezza del dronedarone. Da questi risultati inoltre è emerso un importante segnale di allarme su un eventuale tossicità renale del farmaco meritevole di ulteriori approfondimenti. 13

14 Obiettivo L obiettivo della presente tesi ha riguardato la valutazione comparativa del rischio di ospedalizzazione per insufficienza renale in pazienti trattati con dronedarone, rispetto a pazienti in terapia con amiodarone, al fine di confermare o confutare il segnale di allarme emerso precedentemente dalla segnalazione spontanea. L indagine farmacoepidemiologica di tipo osservazionale è stata condotta mediante il data-linkage dei dati di prescrizione farmaceutica con i dati di ricovero ospedaliero nel periodo in Lombardia ed Emilia-Romagna. 14

15 Materiali e metodi I dati ottenuti dalla RNF al 31 dicembre 2011 avevano mostrato alcuni casi di Insufficienza Renale Acuta (IRA) associata all assunzione di dronedarone. Per confermare o meno tale segnale di sicurezza, si è progettato ed eseguito uno studio farmacoepidemiologico osservazionale comparativo, mediante l utilizzo di database (DB) amministrativi sanitari, in particolare il DB dei ricoveri ospedalieri (Schede di dimissioni ospedaliere, SDO) nel periodo e quello delle prescrizioni mediche territoriali (AFT) in regime di Servizio Sanitario Nazionale (SSN). I database amministrativi si riferiscono alla popolazione cumulativa che ammonta circa a 15 milioni di abitanti residente in Lombardia ed Emilia-Romagna. È stato condotto uno studio di coorte prospettico, e si è provveduto a confrontare l incidenza di ricoveri per insufficienza renale acuta, o non specificata, in pazienti nuovi trattati con dronedarone (farmaco antiaritmico di seconda scelta) vs. pazienti nuovi trattati con amiodarone. I trattati prevalenti con entrambi i farmaci sono stati reclutati a partire dal 1 settembre 2010 (data di inizio reclutamento) fino al 31 dicembre 2012 (data di fine reclutamento). Sono stati quindi selezionati i trattati incidenti ( new user : prima prescrizione di amiodarone o dronedarone), escludendo quelli con una prescrizione di amiodarone o dronedarone negli 8 mesi precedenti (wash out) alla prima somministrazione (prescrizione indice). [Figura 1] 15

16 Figura 1 1/9/ Trattato incidente con dronedarone Trattato incidente con amiodarone Periodo di wash out: 8 mesi precedenti alla data indice per ogni paziente, tale periodo viene utilizzato per i) definire i trattati incidenti ii) valutare la presenza delle covariate necessarie a costruire il propensity score. Periodo di follow up: va dalla prescrizione indice fino al primo dei seguenti eventi: insufficienza renale acuta (ICD9 CM 584.X)/insufficienza renale, non specificata (ICD9 CM 586), morte per altra causa/emigrazione, fine del follow up (31/12/2012). I pazienti trattati con dronedarone, che in precedenza avevano ricevuto una prescrizione di amiodarone, sono stati esclusi dall analisi principale (perché possibili portatori di fattori di confondimento, in quanto nuovi trattati con un farmaco, ma precedentemente trattati con un altro), ma sono stati descritti a parte. Inoltre sono stati esclusi tutti i pazienti per i quali mancavano informazioni sul sesso, sulla data di nascita, oppure quelli con sopravvivenza negativa (incompatibilità tra data di decesso e altre date (ricoveri, prescrizioni), dovuta a una scarsa qualità dei dati). È stato quindi condotto un follow-up dalla prescrizione indice fino al primo dei seguenti eventi: ricovero per IRA (fatale o non fatale), decessi per altre cause, emigrazione e fine del 16

17 follow-up (31/12/2012). Per rendere confrontabili tra loro i due gruppi di trattati in quanto a rischio di base, è stato stimato un propensity score (indice di propensione al trattamento) sulla base delle prescrizioni e dei ricoveri negli 8 mesi precedenti la prescrizione indice. Analizzando la letteratura, sono stati individuati tutti quei fattori che potevano generare un rischio di base per l insorgenza di insufficienza renale, tra cui età, sesso, presenza di altre patologie (diabete, tumori), assunzione di altri farmaci (FANS, beta bloccanti, ACE inibitori/sartani, ASA, statine), ricoveri pregressi per altre patologie o cause (renali/urinarie, BPCO, coronopatie, scompenso cardiaco, cardiochirurgia), numero di prescrizioni (0-10, 11-20, 21-33, 34) e numero di ricoveri precedenti (0, 1, 2). Queste variabili sono poi state selezionate e utilizzate per costruire il propensity score. In questo modo è stato possibile appaiare a ogni trattato con dronedarone X trattati con amiodarone, sulla base di punteggi simili ottenuti attraverso il propensity score. Inizialmente l appaiamento era di 1:1, visto il numero ridotto di dati provenienti dall Emilia-Romagna rispetto a quelli della Lombardia, si è deciso poi di passare a un appaiamento 1:2 solo per l Emilia-Romagna. Sebbene l aumento dei controlli (trattati con amiodarone) per ogni caso (trattati con dronedarone) comporti un aumento della precisione dell analisi (con conseguente restringimento dell intervallo di confidenza) va tenuto presente che ciò potrebbe introdurre un bias in quanto i controlli successivi al primo potrebbero essere meno simili. Si è scelto perciò, in accordo con i suggerimenti di alcuni autori [21], di mantenere un appaiamento di 1:2, pur sapendo che questo avrebbe prodotto degli intervalli di confidenza che risultavano più larghi rispetto ad appaiamenti con più di 2 controlli. I farmaci sono stati codificati secondo il sistema la classificazione internazionale Anatomica Terapeutica Chimica (ATC), amiodarone (C01BD01) e dronedarone (C01BD07). Le cause di ricovero sono state definite mediante l uso dei codici diagnostici ICD (International 17

18 Classification of Diseases): ICD9-CM 584.X per l insufficienza renale acuta e ICD9-CM 586 per l insufficienza renale non specificata. Nel corso dell osservazione, ad alcuni pazienti per entrambi i gruppi è stato modificato il trattamento e sono quindi passati da un farmaco all altro ( switcher ). Per affrontare questo problema sono stati presi in considerazione due tipi di approcci: l analisi intention-to-treat (ITT) e l analisi as treated (AT). L analisi ITT prevede che ogni paziente venga classificato secondo il trattamento iniziale, anche se durante il follow-up è stato modificato. Mentre l analisi AT prevede che ogni paziente venga seguito fino al primo switch che costituirà una censura, contribuendo comunque fino a quel momento al trattamento iniziale e senza che venga eliminato completamente dall analisi. Nel nostro caso, l analisi è stata condotta secondo la modalità ITT. È stato possibile procedere con questo tipo di analisi poiché è stato osservato che, anche selezionando solo i non switcher, l incidenza degli eventi nei due gruppi non cambiava. Una volta selezionata la coorte dei pazienti trattati, è stata eseguita un analisi della sopravvivenza, per dati appaiati [22], stimando gli hazard ratio, con intervallo di confidenza al 95% (HR, IC 95%), di avere un ricovero per insufficienza renale nei trattati con dronedarone, in confronto ai pazienti trattati con amiodarone. Per l analisi statistica è stato utilizzato il programma SAS, Versione

19 Risultati Tra il 1 settembre 2010 e il 31 dicembre 2012 in Lombardia, ed Emilia-Romagna, sono stati reclutati i pazienti trattati con dronedarone e amiodarone. Tutti coloro che avevano avuto un trattamento pregresso con l uno o con l altro farmaco (i trattati prevalenti) sono stati esclusi dalla coorte. I trattati incidenti, cioè coloro che non avevano avuto nei mesi precedenti altre prescrizioni di amiodarone o dronedarone, erano , di cui in Emilia- Romagna e in Lombardia. Di questa coorte di pazienti selezionati, 1886 erano i trattati incidenti con dronedarone (542 in Emilia-Romagna e 1344 in Lombardia) e erano i trattati incidenti con amiodarone ( in Emilia-Romagna e in Lombardia). Da questa coorte sono stati quindi eliminati tutti i pazienti per i quali non erano disponibili sesso o data di nascita, o con incompatibilità tra data di decesso e altre date (ricoveri, prescrizioni). Tenendo conto di questi criteri di esclusione, la coorte finale era costituita da pazienti: trattati con amiodarone ( in Emilia-Romagna e in Lombardia) e 1751 trattati con dronedarone (455 in Emilia-Romagna e 1296 in Lombardia). L evento di interesse della presente analisi (ricovero per insufficienza renale acuta o non specificata) è stato osservato in 1861 pazienti, di cui 1831 eventi nei trattati con amiodarone (controlli) e 30 eventi nei trattati con dronedarone (casi). In Emilia-Romagna gli eventi sono stati 9 (2,0%) tra i trattati con dronedarone e 608 (3,7%) tra quelli trattati con amiodarone, mentre in Lombardia sono stati 21 (1,6%) nei trattati con dronedarone e 1223 (2,9%) nei pazienti esposti ad amiodarone. [Tabella 1, sezioni 1a,1b,1c] 19

20 Tabella 1 sezione a Dati complessivi Trattati incidenti con amiodarone e dronedarone Trattati incidenti con amiodarone Trattati incidenti con dronedarone Criteri di esclusione Trattati incidenti finali con amiodarone Trattati incidenti finali con dronedarone Ricoveri per IRA Eventi nei trattati con amiodarone 30 Eventi nei trattati con dronedarone 20

21 Tabella 1 sezione b Dati dell Emilia-Romagna Trattati incidenti con amiodarone e dronedarone Trattati incidenti con amiodarone 542 Trattati incidenti con dronedarone Criteri di esclusione Trattati incidenti finali con amiodarone 455 Trattati incidenti finali con dronedarone Ricoveri per IRA 608 (3,7%) Eventi nei trattati con amiodarone 9 (2,0%) Eventi nei trattati con dronedarone 21

22 Tabella 1 sezione c Altri dati Trattati incidenti con amiodarone e dronedarone Trattati incidenti con amiodarone Trattati incidenti con dronedarone Criteri di esclusione Trattati incidenti finali con amiodarone Trattati incidenti finali con dronedarone Ricovero per IRA (2,9%) Eventi nei trattati con amiodarone 21 (1,6%) Eventi nei trattati con dronedarone 22

23 Il rischio di ricovero per insufficienza renale acuta può essere correlato sia all assunzione di uno dei due farmaci, sia ad altri fattori di rischio. Tali fattori di rischio, individuati grazie alla letteratura, sono stati inseriti nel propensity score (PS) e hanno permesso di classificare la popolazione in esame con un punteggio pari alla probabilità di essere trattati col farmaco dronedarone. L appaiamento dei gruppi di trattati con amiodarone e dronedarone per punteggi simili di PS ha quindi permesso di ottenere una distribuzione delle variabili confondenti più simile tra i due gruppi e di ridimensionare l effetto del dronedarone attraverso hazard ratio stimati nei due gruppi di pazienti, dopo l appaiamento. Infatti, dall osservazione della distribuzione dei trattati è stato possibile evidenziare alcune importanti caratteristiche che differenziano i pazienti appartenenti ai due gruppi di trattamento. Sfruttando quindi le variabili e i punteggi ottenuti mediante il PS, è stato possibile, attraverso le tecniche di appaiamento (matching), selezionare un gruppo di controllo (ovvero i pazienti trattati con amiodarone) più simile al gruppo dei trattati con dronedarone. La maggiore numerosità campionaria dei dati della Lombardia ha consentito un appaiamento nel rapporto 1:1, 1296 pazienti trattati con dronedarone vs pazienti trattati con amiodarone, mentre in Emilia-Romagna, visto il minor numero di dati, sono stati appaiati ai 455 pazienti trattati con dronedarone, 910 pazienti trattati con amiodarone (rapporto 1:2). 23

24 Tabella 2a: Distribuzione dei trattati prima e dopo il matching in Lombardia. Nella Tabella 2a si può osservare la distribuzione dei pazienti trattati con dronedarone e amiodarone in Lombardia, prima e dopo il matching. In alcuni casi le differenze pre-appaiamento tra le due categorie di pazienti sono sostanziali. Ad esempio, il dato anagrafico medio è di 71,4 anni nel gruppo del dronedarone e 74,2 nel gruppo dell amiodarone; tale differenza viene annullata, e quindi i due valori diventano confrontabili, dopo l appaiamento. Anche la distribuzione in base al genere è differente: prima del matching i maschi sono il 48,5% nei trattati con dronedarone (628 persone) e il 57,1% nei trattati con amiodarone ( persone). Dopo il matching nei trattati con 24

25 amiodarone quelli di sesso maschile sono 612 (47,2%). Oltre all età e al sesso, un altra variabile che può influenzare l evento finale è correlata alla presenza di altre patologie e quindi lo stato di salute del paziente. Per quanto riguarda le patologie, il 16,4% dei pazienti trattati con dronedarone presenta anche il diabete, in confronto al 19,8% dei trattati con amiodarone e casi di tumore sono presenti nel 5,4% dei pazienti nel gruppo del dronedarone e nel 9,4% nel gruppo dell amiodarone. I dati riferiti al gruppo dell amiodarone sono poi cambiati dopo il matching, passando al 16,3% per il diabete e al 6,6% per il tumore. Altri dati rilevanti sono quelli associati ai ricoveri per patologie 1) renali/urinarie 5,4% nei trattati con dronedarone e 11,1% in quelli con amiodarone prima del matching, che scende a 5,4% dopo il matching (per un numero di pazienti pari a 70 in entrambi in gruppi), 2) polmonari (BPCO: broncopneumopatia cronica ostruttiva) 36% nel gruppo del dronedarone e 50,2% nel gruppo dell amiodarone, valore che è passato al 35,3% dopo l appaiamento, 3) cardiache (scompenso cardiaco) 9,8% nei trattati con dronedarone e 18,2% e 9,6%, rispettivamente prima e dopo il matching, per i trattati con amiodarone. Per quanto riguarda invece le prescrizioni pregresse di farmaci, abbiamo osservato che l acido acetilsalicilico (ASA) era prescritto al 39,7% dei trattati con dronedarone e al 50,1% in quelli di controllo prima del matching e al 39,6% dopo il matching. I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) erano prescritti al 18,4% dei casi e al 21,2% prima (e al 19,1% dopo) dei controlli, mentre per i beta bloccanti, gli ACE inibitori/sartani e le statine le percentuali erano pressoché equivalenti tra i due gruppi già prima dell appaiamento. Infine, per quanto riguarda il numero di ricoveri pregressi maggiore di 2, le percentuali nel gruppo dell amiodarone passano dal 33% circa al 20,9%, più confrontabile con il 22,5% del gruppo del dronedarone. 25

26 Tabella 2b: Distribuzione dei trattati prima e dopo il matching in Emilia-Romagna. Nella Tabella 2b invece sono indicate le variabili e la distribuzione della popolazione trattata con amiodarone e dronedarone in Emilia- Romagna, sia prima che dopo l appaiamento. Anche in questo caso i pazienti trattati con dronedarone sono in media più giovani (età 70,1) rispetto a quelli trattati con amiodarone (età 74,8 prima dell appaiamento e 70,5 dopo). Nel gruppo dei trattati con amiodarone i dati relativi alle patologie sono: 1) renali/urinarie 12,5% prima del matching e 3,6% dopo, confrontato con il 3,5% nei casi; 2) coronopatie 22,3% prima e 10% dopo il matching, mentre nel gruppo del dronedarone 10,8%; 3) scompenso cardiaco 17,2% prima e 6,8% 26

27 dopo l appaiamento, valore più vicino al 6,6% nei trattati con dronedarone. Altri valori importanti sono quelli che si riferiscono alla percentuale di pazienti con diabete (11,2% nei trattati con dronedarone e 17,7% prima e 9,6% dopo nei trattati con amiodarone) e quelli con tumore (9,9% prima dell appaiamento e 4,3% dopo nel gruppo dell amiodarone, confrontato con il 4,6% del gruppo del dronedarone). Per quanto riguarda le prescrizioni di farmaci pregresse, le maggiori differenze si possono osservare nella prescrizione di acido acetilsalicilico (ASA) nel 42,4% dei pazienti trattati con dronedarone e nel 55% dei trattati con amiodarone, percentuale che scende a 44,8% dopo il matching; oppure nel caso dei beta bloccanti, che come nei dati lombardi ma al contrario di tutti gli altri farmaci, sono maggiormente prescritti nei casi (69,2% contro il 61,6% dei controlli). Sempre valutando le prescrizioni pregresse, ma tenendo conto del numero, la percentuale di persone con un numero di prescrizioni da 0 a 10 è 13,6% nei trattati con dronedarone e 25% in quelli con amiodarone; da 11 a 20 le percentuali sono molto simili sia prima che dopo l appaiamento e da 21 a oltre 34 si aggirano intorno al 30% per i trattati con dronedarone e al 25% per quelli con amiodarone. Molto numerosi sono invece i pazienti con un numero di ricoveri pari a 0: 248 nel gruppo dei trattati con dronedarone (54,5%), 5965 (36%) prima e 534 (58,7%) dopo il matching nei trattati con amiodarone. All interno della coorte così ottenuta è stato stimato il rischio (hazard ratio, HR) di avere un ricovero per insufficienza renale acuta nei trattati con dronedarone rispetto ai trattati con amiodarone con un intervallo di confidenza al 95% (IC 95%). L HR nei pazienti provenienti dall Emilia-Romagna è stato pari a 1,38 (IC 95% 0,46-4,17), mentre negli altri pazienti è risultato pari a 0,68 (IC 95% 0,34-1,39). Il risultato complessivo, mettendo insieme i dati dell Emilia- Romagna e della Lombardia, ha dato un valore di HR pari a 0,79 (IC 95% 0,47-1,33). 27

28 Discussione I risultati di questo studio osservazionale sono stati ottenuti prendendo in considerazione due gruppi di pazienti trattati con amiodarone o dronedarone selezionati dopo un attenta valutazione delle loro caratteristiche. I pazienti appartenenti ai due gruppi di partenza, infatti, avevano caratteristiche a volte molto diverse tra loro e questo li rendeva poco confrontabili: si sarebbero così potuti ottenere risultati distorti. Attraverso il propensity score, sono state individuate le variabili associate al trattamento e all evento finale (ospedalizzazione per insufficienza renale acuta o non specificata), al fine di costruire due gruppi di trattati con le stesse caratteristiche e quindi confrontabili tra loro. L aspetto positivo dello studio osservazionale è che ci permette di valutare una possibile correlazione tra un effetto avverso raro o poco noto e il farmaco in esame. Nonostante questo, esso è però soggetto a diverse limitazioni, che possono influenzare l esito finale dello studio. Questi limiti sono: la stessa natura dello studio: essendo di tipo osservazionale, i dati provengono da database amministrativi sanitari e non sono stati ottenuti mediante una sperimentazione; Si può presentare un maggiore rischio di bias di selezione (la selezione non viene fatta mediante randomizzazione e ci possono essere grosse differenze tra i due gruppi di trattamento) o di confondimento (errori nell interpretazione dei risultati): proprio per controllare questo tipo di confondimento è stata utilizzata la tecnica di appaiamento mediante PS. Tuttavia è non è possibile escludere la presenza di confondimento residuo; 28

29 i dati relativi ai farmaci provengono dalle prescrizioni farmaceutiche, non si è quindi sicuri che il farmaco prescritto sia stato realmente somministrato; non vi sono informazioni, ad esempio, su eventuali trattamenti con prodotti erboristici che avrebbero potuto generare delle interazioni farmacologiche; il disegno e la presentazione potrebbero essere carenti di alcune informazioni e questo ridurrebbe l affidabilità dei risultati. In particolare si presuppone che il farmaco venga assunto con regolarità dal momento della prescrizione indice fino alla fine del follow-up. Un analisi più approfondita potrebbe essere quella in cui, durante il follow-up, si valuti anche la persistenza alla terapia iniziale. [23] In primo luogo, dall analisi dei dati, si può osservare che vi è una netta differenza tra il numero di persone che troviamo nei due gruppi di trattamento: i pazienti trattati con dronedarone sono in numero inferiore rispetto a quelli trattati con amiodarone. Questo è legato innanzitutto alla recente commercializzazione del dronedarone (2010), ma anche al fatto che il nuovo farmaco è classificato di seconda scelta nel trattamento delle aritmie (fibrillazione atriale parossistica o persistente). Il dronedarone infatti può essere prescritto nel caso in cui l uso di altri farmaci antiaritmici di prima linea non abbia consentito il raggiungimento dei target clinici previsti in pazienti con scompenso cardiaco o una insufficienza cardiaca lieve che non comprometta il normale svolgimento delle attività quotidiane. Allo stesso tempo, i nostri dati hanno evidenziato che i pazienti trattati con dronedarone sono più giovani, ma anche meno malati rispetto a quelli trattati con amiodarone: questo si può osservare dai dati relativi alle patologie concomitanti, ai ricoveri in ospedale e all assunzione di altri farmaci. In media infatti, le percentuali relative a questi dati sono quasi sempre più alte tra i trattati con amiodarone. Un fattore molto importante che 29

30 influenza la funzionalità renale è proprio l età, in quanto negli anziani vi è un graduale e fisiologico declino sia del tasso di filtrazione glomerulare, che del flusso sanguigno renale, fattore che associato anche all assunzione di farmaci può aumentare la comparsa di effetti collaterali. [24] Dall analisi della coorte dei trattati appaiati (sulle basi di punteggi simili ottenuti dal propensity score) è emerso che negli utilizzatori di dronedarone vs. amiodarone non si osserva un aumento del rischio di ospedalizzazione da insufficienza renale acuta o non specificata, al contrario di quello che invece si poteva ipotizzare dall osservazione delle schede di segnalazione. In Lombardia, l HR ottenuto (pari a 0,68) può addirittura far ipotizzare un minor rischio di IRA da dronedarone, tuttavia il mancato raggiungimento della significatività statistica non consente di giungere a questa conclusione. In Emilia- Romagna invece i valori ottenuti sono un po diversi: l HR è di 1,38 e quindi emergerebbe una tendenza che individua il dronedarone come fattore di rischio per l insorgenza di IRA. Tuttavia anche in questo caso si nota che l IC 95% (0,46-4,17) è ampio, per cui il valore ottenuto non è statisticamente significativo. Va precisato che per l Emilia-Romagna l intervallo di confidenza è molto più ampio rispetto a quello dei dati della Lombardia, e questo dipende dalla minore numerosità campionaria della coorte (in Emilia-Romagna i pazienti trattati con amiodarone e dronedarone sono in totale , contro i pazienti della Lombardia), che rende meno accurata la stima. Dai valori di HR cumulativi si può concludere che non vi sono differenze statisticamente significative tra i pazienti trattati con dronedarone rispetto a quelli trattati con amiodarone, in termini di rischio di ospedalizzazione per IRA. I risultati provenienti dalla nostra indagine non consentono di utilizzare il rischio di ospedalizzazione da IRA come ulteriore criterio di selezione del trattamento antiaritmico più appropriato. 30

31 La disponibilità dei dati di sopravvivenza per la quasi totalità del campione in esame ha consentito anche la realizzazione di curve di sopravvivenza (sia a livello della singola regione (Emilia-Romagna), sia per i dati della Lombardia che complessivamente). [Figura 2, sezioni 2a, 2b, 2c] Le curve così ottenute sono sovrapposte, ed il test della differenza tra curve è ben lontano dalla significatività statistica: la probabilità di sopravvivenza nei due gruppi di trattamento è pressoché uguale e soprattutto rimane più o meno costante nel tempo. Figura 2 sezione a Stime di sopravvivenza complessive 31

32 Figura 2 sezione b Stime di sopravvivenza per l Emilia-Romagna Figura 2 sezione c Stime di sopravvivenza per la Lombardia 32

33 Va inoltre osservato che non vi sono differenze sostanziali tra l insorgenza dell evento nell uno e nell altro gruppo di trattamento. Questo si può vedere dal numero degli eventi e dalle percentuali di ricovero per IRA nei diversi gruppi: l 1,6% e l 2,0% tra i trattati con dronedarone e il 2,9% e il 3,7% tra i trattati con amiodarone rispettivamente in Lombardia e in Emilia-Romagna. Non vi è quindi conferma delle precedenti evidenze a sostegno della nefrotossicità del dronedarone rispetto all amiodarone, sebbene rimangano intatte le raccomandazioni d uso del dronedarone riguardanti un suo effetto negativo sui livelli aumentati di creatinina, che va incontro a plateau dopo 7 giorni dall inizio della terapia. Questo aumento della creatinina, presente nella scheda tecnica tra gli effetti collaterali, sembra però essere associato a una inibizione parziale e specifica del trasportatore cationico (OTC) nel tubulo prossimale, e non necessariamente a un declino delle funzioni renali. Già negli studi pre-clinici svolti sull animale non erano mai state riscontrate modifiche istologiche sul rene e anche durante la sperimentazione clinica di fase I-III, è stato osservato solo un aumento del 10-15% della creatinina nel siero. [25] Anche nello studio ANDROMEDA (studio vs placebo in doppio cieco), era stata osservata una riduzione del tasso di filtrazione renale, che compariva subito dopo l inizio del trattamento e che tornava ai valori base una volta terminato senza portare a un deterioramento della funzione renale. [26] Un altro esempio è lo studio ATHENA, durante il quale sono stati osservati, nei trattati con il farmaco, numerosi effetti collaterali, tra cui anche un aumento della creatinina non associata però ad alcuna disfunzione renale. Anche dai risultati emersi da questi studi, svolti durante la fase clinica, non era stata osservata alcuna alterazione della funzionalità renale, se non un inibizione parziale della secrezione tubulare di creatinina, che raggiunge un plateau dopo 7 giorni, per poi tornare ai valori normali una volta interrotto il trattamento. [27] I nostri risultati quindi sembrano confermare queste 33

34 evidenze; tuttavia va precisato che, fatta eccezione per lo studio sui 12 soggetti sani, gli studi clinici ANDROMEDA e ATHENA non erano stati disegnati per verificare la sicurezza renale del dronedarone, di conseguenza le interpretazioni al riguardo vanno considerate indirette e non conclusive. Alle segnalazioni di ADR renali associate all assunzione di dronedarone individuate nel sistema di farmacovigilanza italiana, vanno aggiunte un numero sempre maggiore di segnalazioni provenienti da altri stati. I dati del MHRA (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency UK) descrivono: 2 casi insufficienza renale, 2 di insufficienza renale acuta, 6 di danno renale, 1 di anuria, 1 di oliguria, 9 di aumento della creatinina, 3 di diminuzione del tasso di filtrazione renale, 2 di aumento della clearance della creatinina e 1 di aumento dell urea. [28] I dati dell Eudravigilance invece contengono, al novembre 2013, 64 casi di insufficienza renale acuta e 64 di insufficienza renale. Tra i casi di insufficienza renale, il maggior numero si riscontra in pazienti con un età compresa tra 65 e 85 anni (33 casi), solo 7 in pazienti tra 18 e 64 anni, 3 in pazienti con un età maggiore di 85 anni e in 21 casi l età non era specificata. L esito della reazione è stato: in 3 casi fatale, in 10 casi non si è risolto o il paziente non è stato ricoverato e in 30 casi c è stata l ospedalizzazione del paziente o la risoluzione della reazione. Anche per quanto riguarda l insufficienza renale acuta, il numero più alto di eventi si ritrova nei pazienti con età compresa tra 65 e 85 anni (39 casi), nelle altre fasce d età invece il numero è inferiore: 9 casi tra 18 e 64 anni, 6 casi oltre 85 anni e in 10 casi l età non era specificata. La reazione avversa ha dato esito fatale in 3 pazienti, per 10 non vi è stata alcuna risoluzione e in 37 casi invece i pazienti sono stati ricoverati o la reazione si è risolta. Un altra informazione molto importante riguarda il sesso: sia per l insufficienza renale acuta che per l insufficienza renale sembrano i maschi ad essere maggiormente colpiti, anche se i numeri sono spesso molto vicini tra loro (ad esempio 21 maschi e 18 femmine 34

35 tra 65 e 85 anni per l IRA). ( Mentre la Food and Drug Administration (FDA), al novembre 2013, ha ricevuto 424 segnalazioni di danno renale associato a dronedarone (2,44%) e ha quindi raccomandato un attento controllo delle funzioni renali nei pazienti sottoposti a trattamento con questo farmaco. I casi di insufficienza renale sono a oggi 144 (0,83%) e quelli di insufficienza renale acuta 174 (1%). Nel primo caso troviamo 91 eventi nei pazienti con un età oltre i 60 anni, 12 con età compresa tra 50 e 59 anni, 2 tra 20 e 29 anni e 1 tra 40 e 49 anni. Il 50% di questi pazienti sono maschi e il 44% sono femmine; 71 pazienti hanno richiesto l ospedalizzazione, 10 sono morti e per 1 è la reazione avversa si è trasformata in disabilità. Nel caso invece dell insufficienza renale acuta, sono stati individuati 141 casi oltre i 60 anni, 7 in un età compresa tra 50 e 59 anni, 3 tra 40 e 49 anni e 1 tra 30 e 39 anni. Il 52% di questi pazienti sono maschi e il 45% sono femmine. Anche in questo caso sono molte le persone ad essere state ricoverate dopo l insorgenza dell ADR (116), 21 sono morte e per 8 è diventata una disabilità. ( Da tutti questi dati si può concludere che i pazienti che manifestano insufficienza renale acuta e non, a seguito dell assunzione del farmaco a base di dronedarone, sono solitamente molto anziani e di sesso maschile. Da una ricerca in Medline, è stato individuato un altro caso di danno renale associato al dronedarone. Il paziente presentava una fibrillazione atriale parossistica e veniva trattato con sotalolo e digossina. Per ridurre la comparsa di episodi di fibrillazione atriale gli è stato somministrato il dronedarone e dopo 5 giorni dall inizio della terapia ha manifestato un caso di grave insufficienza renale acuta. Bisogna però tenere conto che il soggetto presentava anche altre patologie, tra cui ipertensione, ipercolesterolemia, diabete mellito di tipo II e ipertrofia prostatica benigna; tutte patologie per le quali assumeva numerosi altri farmaci. Una volta comparsa l insufficienza renale acuta, è stata sospesa l assunzione di dronedarone ed è stata 35

36 iniziata l emodialisi. Inizialmente si era ipotizzato che questo effetto a livello renale fosse una reazione avversa associata all assunzione del dronedarone. Non essendo però stato identificato alcun meccanismo responsabile, si è pensato potesse essere una reazione secondaria dovuta alla combinazione di diversi fattori, tra cui disidratazione (conseguente alla diarrea, effetto collaterale presente nel paziente e correlato a numerosi farmaci, tra cui anche il dronedarone), l ipotensione e la bradicardia (a cui segue una minor perfusione dei tessuti tra cui il rene e quindi una minor escrezione dei farmaci). Alla sospensione del farmaco e con l emodialisi, i sintomi sono migliorati e sebbene non sia stato provato definitivamente, il meccanismo più probabile che ha portato all insorgenza di IRA, è considerato prerenale e quindi in qualche modo correlato alla politerapia cardiovascolare a cui il paziente era sottoposto. [28] Nonostante la sospensione del farmaco abbia portato alla remissione dei sintomi, non è stato evidenziato nessun meccanismo diretto che correli solo l assunzione di dronedarone all insorgenza della reazione avversa renale. Il numero delle segnalazioni, tenendo conto sia di quelle italiane che di quelle individuate da Eudravigilance, FDA, MHRA, rimane ancora esiguo rispetto ad altre ADR più note e con incidenza maggiore. Le percentuali però si aggirano intorno all 1% e questo dato ci fa capire che la reazione avversa, anche se ancora poco frequente, non è rara. In più, tenendo conto degli esiti (in particolare l ospedalizzazione o la morte per insufficienza renale), la reazione avversa si può considerare grave. Anche se lo studio osservazionale condotto in Lombardia ed Emilia-Romagna, non ha dato esito positivo e quindi non è stata individuata una associazione diretta tra assunzione di dronedarone e comparsa di insufficienza renale, bisogna comunque tenere conto che le segnalazioni di questa ADR sono in continua crescita. 36

37 Conclusioni Il dronedarone è stato sviluppato a partire dalla struttura chimica dell amiodarone, per poter portare dei miglioramenti al profilo di sicurezza non del tutto positivo del farmaco precursore. Erano molte le aspettative che si avevano sul nuovo farmaco, queste però non sono state completamente confermate dai numerosi studi clinici svolti prima, ma soprattutto dopo l immissione in commercio. Dalla sperimentazione clinica pre-registrativa, e già anche dagli studi preclinici svolti sull animale [29], era infatti emersa una efficacia minore, ma giudicata clinicamente non rilevante, del dronedarone nel mantenere il ritmo cardiaco, ma anche una migliore tollerabilità rispetto all amiodarone. L uso di questo farmaco è stato associato a una riduzione dell ospedalizzazione e della morte per cause cardiovascolari e a una prevenzione delle ricorrenze di episodi di fibrillazione atriale. Tuttavia, subito dopo la sua commercializzazione, si sono manifestate diverse reazioni avverse sia a livello cardiaco, respiratorio, gastrointestinale, epatico, tiroideo, cutaneo oltre che un aumento dei livelli di creatinina nel plasma e dell allungamento dell intervallo QT. [30] Le linee guida hanno comunque introdotto il dronedarone tra i farmaci antiaritmici, consigliando il suo uso nella terapia per il controllo della frequenza cardiaca e per il trattamento di casi di fibrillazione atriale parossistica e persistente. [31] Il dronedarone infatti viene usato come farmaco di seconda scelta, spesso in alternativa all amiodarone, quando quest ultimo non può essere usato a causa della sua tossicità. Grazie al sistema italiano di segnalazione spontanea delle reazioni avverse, era emerso un segnale di sicurezza riguardante l associazione tra dronedarone e casi di insufficienza renale e insufficienza renale acuta. I risultati del successivo studio osservazionale oggetto della presente tesi non hanno evidenziato un diverso rischio di ospedalizzazione per insufficienza renale acuta o non specificata nei 37