Fisiopatologia del Microbiota. Francesco Oppia SC Gastroenterologia Fisiopatologia Digestiva

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Dario Volpe
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1 Fisiopatologia del Microbiota Francesco Oppia SC Gastroenterologia Fisiopatologia Digestiva

2 Microbiota: cosa sappiamo?

popolazioni microbiche a livello di specie si

differenze interpersonali a livello di specie tra

tra il microbiota intestinale ed il suo ospite La

3 Org. Viventi Org. Viventi All interno di uno stesso individuo, le popolazioni microbiche a livello di specie si mantengono tendenzialmente costanti Esistono marcate differenze interpersonali a livello di specie tra individui MICROBIOTA Esiste una grandissima specificità tra il microbiota intestinale ed il suo ospite La composizione del microbiota intestinale umano è molto caratterizzante tanto da differenziare un essere umano da ogni altro

4 MICROBIOMA = patrimonio genetico del Microbiota e delle interazioni ambientali della totalità dei microrganismi di un ambiente definito Batteri Archeobatteri MICROBIOTA Funghi Protozoi Virus (compresi Fagi)

5 Il microbioma umano Orofaringe, vie aeree Cute Intestino Genitali The Human Microbiome Project, Science 2010

40.000 ceppi batterici 1800 generi CHI SIAMO? Forsythe & Kunze 2013 CELLULE UMANE: 10.000.000.000.000 CELLULE BATTERICHE: 100.000.000.000.000 OLTRE 3.

6 ceppi batterici 1800 generi CHI SIAMO? Forsythe & Kunze 2013 CELLULE UMANE: CELLULE BATTERICHE: OLTRE geni non umani geni codificanti proteine umane MJ.Blaser, Trans Am Clin Climatol Assoc (Zhu et al 2010)

7 Procarioti contro eucarioti: chi ospita chi? Tellez G. Front Vet Sci, 2014 Oct 14;1:3

8 Microbiota Umano 90 %: 3 sole specie Bacteroidetes Firmicutes Bacteroides - Gr. neg - anaerobi - mutualisti - patogeni opportunisti Prevotella - Gr. neg - anaerobi Ruminococcus - Gr.pos - anaerobi (Human Microbiome Project and European MetaHIT consortium)

9 MICROBIOTA INTESTINALE: FATTORI CONDIZIONANTI DISTRIBUZIONE E COMPOSIZIONE migrating motor compl. Simrén M et al. Gut

10 Il microbiota intestinale DIS EU Competizione per il substrato Barliou, Am J Clin Nutr 2003

The gut microbiota as an endocrine organ Ormoni HPA Ormoni GI CORTISOLO: Risposta allo stress Metabolismo ospite Antiinfiammatorio Guarigione ferite Regolazione indiretta; Anomalie endocrine HPA

12 The gut microbiota as an endocrine organ Ormoni HPA Ormoni GI CORTISOLO: Risposta allo stress Metabolismo ospite Antiinfiammatorio Guarigione ferite Regolazione indiretta; Anomalie endocrine HPA prevalenti nei disturbi psichiatrici legati allo stress GRELINA: Metabolismo ospite LEPTINA: Regolazione appetito PEPTIDE-1; PPY similglucagone: Motilità GI, Secrezione Regolazione mediata SCFA attraverso c. enteroendocrine

13 L asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene Cortisolo (modulato da DHEA): Tournover cellulare infiammazione Linfociti T IgA (muco) infiammazione melatonina produzione cellulare Glicemia (alterazione microbiota) Stress acuto

14 L asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene Esaurimento Gh. surrenali: Stress cronico 1) Fase di resistenza ( Cortisolo DHEA) 2) Fase di esaurimento ( Cortisolo DHEA): - Perdita di feed back sull infiammazione - Infiammazione cronica (Mild Inflammation) - Automantenimento

16 Mast cell J Neurogastroenterol Motil. 2011

17 Ruolo delle Mast cell

18 ATTIVAZIONE IMMUNITARIA O TOLLERANZA? L azione delle cellule dendritiche è resa possibile dalla presenza di proteine di superficie (TLR: Toll Like Receptor) che si legano ai batteri o ai virus e si attivano. Questa operazione condizionerà la successiva differenziazione delle cellule immunitarie in senso DIFENSIVO mediante l attivazione e la sintesi di sostanze specifiche ad azione difensiva o DI ACCETTAZIONE (tolleranza). Clerici,

19 EMBO Mol Med. 2013

21 SNC SNA SNE

25 Mol Endocrinol Aug

26 Clarke G., Mol Endocrinol Aug

27 Microbiota: cosa pensiamo?

28 Front Cell Neurosci 2017; 11:120.

29 Gastroenterology, 2014

30 L ASSE CERVELLO-INTESTINO-MICROBIOTA A dysfunctional intestinal barrier or leaky gut could permit a microbiota-driven pro-inflammatory state with implications for neuro-inflammation. Kelly JR et al. Front. Cell. Neurosci

31 DISREGOLAZIONE BARRIERA INTESTINALE E POTENZIALI CONSEGUENZE NEUROPSICHIATRICHE Kelly JR et al. Front. Cell. Neurosci

32 Psicobiotica J.R. Kelly, 2017

Brain Derived Neurotrophic Factor Il BDNF agisce su determinati neuroni del SNC e del SNP, contribuendo a sostenere la sopravvivenza dei neuroni esistenti e stimolando la crescita e

33 Brain Derived Neurotrophic Factor Il BDNF agisce su determinati neuroni del SNC e del SNP, contribuendo a sostenere la sopravvivenza dei neuroni esistenti e stimolando la crescita e la differenziazione di nuovi neuroni e sinapsi.nel cervello, è attivo nell ippocampo, corteccia, proencefalo basale, aree vitali per l apprendimento, la memoria e il pensiero superiore

We are living in a microbial world throughout our lifespan Il microbiota cambia dinamicamente nel corso della vita, stabilendo la sua relazione con l'ospite nelle

34 We are living in a microbial world throughout our lifespan Il microbiota cambia dinamicamente nel corso della vita, stabilendo la sua relazione con l'ospite nelle finestre critiche durante l'infanzia, l'adolescenza e l'invecchiamento. In queste finestre di tempo, vi è una maggiore vulnerabilità agli insulti esterni J. Physiology, 2017

35 J.Lifestyle Med, 2018 Jan

36 Gut microbiome-host interactions in health and disease Genome Medicine, 2011

37 Human Microbiota in Health and Disease 2018, Pages

38 Human Microbiota in Health and Disease 2018, Pages

Consumption of Fermented Milk Product With Probiotic Modulates Brain Activity Le L'assunzione donne sane di senza FMPP sintomi è stata gastrointestinali associata a una ridotta o psichiatrici

39 Consumption of Fermented Milk Product With Probiotic Modulates Brain Activity Le L'assunzione donne sane di senza FMPP sintomi è stata gastrointestinali associata a una ridotta o psichiatrici risposta sono legata state all'attività assegnate I cambiamenti di casualmente una rete nel microbiota Funzionale a gruppi trattati intestinale (cortecce con affettive, alterano FMPP (n viscerosensoriali i = meccanismi 12), un prodotto di e somatosensoriali). lattiero-caseario segnalazione, non il comportamento fermentato (n emotivo = 11, controlli) e i riflessi o nessun nocicettivi intervento (n = viscerali 13) due nei volte roditori. al giorno per 4 settimane. Abbiamo Alterazioni I partecipanti studiato dell'attività sono se consumo stati intrinseca sottoposti di un del prodotto a cervello risonanza a riposo base magnetica di hanno latte funzionale fermentato indicato con che prima probiotici l'ingestione e dopo (FMPP) di l'intervento FMPP per era 4 settimane associata per misurare da a cambiamenti parte la risposta di donne del nella sane cervello connettività alterasse a un del la connettività mesencefalo, compito di intrinseca attenzione che potevano del emotivo cervello spiegare e o attività le risposte differenze cerebrale ai compiti osservate a riposo. di durante attenzione l'attività. Sono state emotiva. eseguite analisi multivariate per regione TILLISCH di K interesse. et Al. Gastroenterology 2013

Consumption of Fermented Milk Product With Probiotic Modulates Brain Activity Conclusioni : L'assunzione per quattro settimane di un FMPP da parte di donne sane ha

40 Consumption of Fermented Milk Product With Probiotic Modulates Brain Activity Conclusioni : L'assunzione per quattro settimane di un FMPP da parte di donne sane ha influenzato l'attività delle regioni del cervello che controllano l'elaborazione centrale delle emozioni e delle sensazioni TILLISCH K et Al. Gastroenterology 2013

41 Microbiota: cosa non sappiamo?

42 Aspetti terapeutici

43 In summary, this meta-analysis has demonstrated little evidence for the use of prebiotics or synbiotics in IBS. Probiotics were of benefit, with a NNT of 7 and significant improvements in terms of global symptom, abdominal pain, bloating, and flatulence scores Am J Gastroenterol 2014

44 Microbiota Umano: 50 phyla 3 Domini: Microbiota Umano: specie! Carl Woese, 1990

45 Two Studies May Change View of Probiotics: One Size May Not Fit All Tara Haelle October 15, 2018

Zmora et Al, Cell 2018 Jotham et Al, Cell 2018 La somministrazione di probiotici dopo gli antibiotici può I campioni di feci da soli non forniscono Il microbiota impedire il di ritorno

altri cambiano clinico di in ciò risposta non sia ai Il modello interazioni tra i probiotici e il probiotici, chiaro.

46 Zmora et Al, Cell 2018 Jotham et Al, Cell 2018 La somministrazione di probiotici dopo gli antibiotici può I campioni di feci da soli non forniscono Il microbiota impedire il di ritorno alcune del persone microbioma resiste alla flora colonizzazione di base negli con i un ritratto accurato o sufficiente delle probiotici, esseri umani, i microbiomi sebbene il significato di altri cambiano clinico di in ciò risposta non sia ai Il modello interazioni tra i probiotici e il probiotici, chiaro. murino e talvolta non è molto in modi informativo diversi e in o diversi affidabile punti nel lungo comprendere il gli effetti microbioma preesistente di un ospite tratto dei probiotici gastrointestinale. negli esseri umani. umano e il suo stato di salute generale.

47 La resistenza ai probiotici somministrati empiricamente è associata alle caratteristiche uniche dell'ospite e del microbioma

48 Eran Elinav, MD, PhD Direttore Centro di Immunologia Weizmann Institute of Science Rehovot Israele. l argomento necessita di studi multicentrici di alta qualità, indispensabili per valutare l'efficacia e gli eventi avversi associati all'uso dei probiotici e per affermare o ridimensionare la loro utilità. Fino ad allora, crediamo che l'onere della prova sia nelle mani di coloro che somministrano i probiotici,

49 Grazie

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Pesaro, 20 Marzo 2015 Sindrome dell intestine irritabile (IBS): Ruolo del farmacista nell inquadramento del paziente ed opzioni terapeutiche di Sua competenza Dott. Andrea Lisotti UOC Gastroenterologia