DISTURBI DELLO SPETTRO AUTISTICO: aspetti immunologici, alimentari, gastroenterologici INTESTINO SISTEMA NERVOSO

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1 DISTURBI DELLO SPETTRO AUTISTICO: INTESTINO aspetti immunologici, alimentari, gastroenterologici SISTEMA NERVOSO Dott.ssa Cristina Panisi, pediatra Laboratorio Autismo Università di Pavia

2 Autismo: dai metodi ai contenuti Perché? Meccanismo molecolare DIETA PROBIOTICI INTEGRATORI Quale? A chi? Caratteristiche idonee in funzione del meccanismo molecolare A chi dimostra di possedere quel meccanismo Per quanto tempo? In base alla durata degli effetti

3 Perché parlare dell intestino nei DSA? Sintomi gastroenterici: 4X Diarrea: >3X Stipsi: >3X rispetto alla popolazione generale Dolori addominali: >2X McElhanonet al Gastrointestinal Symptoms in Autism Spectrum Disorder: A Meta-analysis Pediatrics; originally published online April 28, 2014; DOI: /peds

4 Perché parlare dell intestino nei DSA? La sintomatologia, quando presente, ha caratteristiche inusuali 8,5% bambini in ps per costipazione intestinale hanno diagnosi di DSA (Pang et al, Pediatr Surg Int, 2011; 27:353-8) La stipsi può precedere l insorgenza dei sintomi di DSA (Iibrahim et al, Pediatrics, 2009; 124:680-6). Il disturbo gastrointestinale potrebbe essere un disordine primario in alcuni pazienti?

5 Perché parlare di risposta immune nei DSA? Dimostrazione di risposta infiammatoria nel tessuto cerebrale di persone con DSA Vargas DL Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism Ann Neurol Jan;57(1):67-81 Aumento di IL-1, IL-6, IL-12 e TNF- ; diminuzione di IL-10 e TNF- Aumento dell attività di monociti, NK, T; diminuzione Treg Ashwood P, The immune response in autism: a new frontier for autism research J Leukoc Biol Jul;80(1):1-15

6 Perché parlare di risposta immune nei DSA? IL-10 e TNF- T reg IL-1, IL-6, IL- 12 e TNF- Monociti, NK, T

7 Intestino e sistema immunitario L intestino è sede di quasi la metà della competenza immunologica del nostro organismo. Delle tre interfacce maggiormente esposte all ambiente esterno, con la cute e la mucosa respiratoria, la superficie intestinale rappresenta la sede principale dell incontro del sistema immunitario con il mondo esterno. Un incontro non sempre felice, a causa di un difetto della risposta immune o di un aggressione da parte di tossici o patogeni ambientali.

8 Intestino e sistema immunitario e DSA L incontro tra il sistema immune e i fattori esterni può avvenire in un soggetto con particolare predisposizione, in un particolare momento dello sviluppo questo incontro può innescare una risposta inadeguata, realizzata con l intenzione di preservare l omeostasi dell organismo, ma, in realtà, diventa mediatrice di un danno

9 Numerosi fattori locali sono in grado di orientare la risposta immunitaria. Tra questi, il microbiota intestinale Rescigno M How the interplay between antigen presenting cells and microbiota tunes host immune responses in the gut Seminars in Immunology, Volume 24, Issue 1, 2012, 43-49

10 Attivazione della microglia E costituita da fagociti residenti nel SNC, con il compito di provvedere alla sorveglianza immunologica, mantenere l omeostasi tissutale e promuovere riparazioni dopo un eventuale danno. Controlla il pruning sinaptico (sfoltimento delle sinapsi) Polarizzazione macrofagica e della microglia M1/M2 (M1produce CK infiammatorie, M2 spegne l infiammazione) La polarizzazione M1/M2 è influenzata da vari fattori, tra cui CK e batteri (patogeni o della flora commensale)

11 Theoharides TC Focal brain inflammation and autism J Neuroinflammation 2013, 9;10:46.

12 Mitocondri e mastociti Fig. 1 Diagrammatic representation of the effect of extracellular mitochondrial component on stimulation of a variety of cells to release proinflammatory molecules leading to brain inflammation. Theoharis C. The missing link in autoimmunity and autism: Extracellular mitochondrial components secreted from activated live mast cells Autoimmunity Reviews, Volume 12, Issue 12, 2013,

13 Il microbiota intestinale massa di circa batteri con cui l organismo stabilisce un rapporto simbiotico a partire dalla nascita. Tra le numerose funzioni, è la prima palestra del sistema immunitario, sede di un allenamento costante, che durerà per tutta la vita. E quando il training, per qualche motivo, verrà perturbato, i suoi effetti si faranno sentire, nel breve e nel lungo periodo. Per tale motivo, è corretto considerare il microbiota un organo ausiliario.

14 Microbiota intestinale: effetto barriera e stimolo immunitario

15 Rescigno et al Oral Tolerance Can Be Established via Gap Junction Transfer of Fed Antigens from CX3CR1 + Macrophages to CD103 + Dendritic Cells mmunity, Volume 40, Issue 2, 2014,

16 Una possibile ipotesi patogenetica SUSCETTIBILITA IMMUNOLOGICA Genetica Acquisita AMBIENTE Dieta Antibiotici CRESCITA DI DESULFOVIBRIO DANNO TISSUTALE DIRETTO Reazione immuno-mediata DANNO TISSUTALE Finegold et al, Anaerobe, 2012; 18:

17 Microbial genes, brain & behaviour epigenetic regulation of the gut brain axis Genes, Brain and Behavior 2013; 13 (1): 69-86

18 Via Gut-to-Brain passando per il sistema immune De Theije et al Eur J Pharmacol Sep;668 Suppl 1:S70-80