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2 Corso di Immunologia e Immunopatologia - II anno Lezione 23/04/2012 marco.cippitelli@uniroma1.it cippiskype Linfociti Th1,Th2, Th17, Treg. Il materiale presente in questo documento viene distribuito esclusivamente ad uso interno e per scopi didattici.

3 Citochine e funzioni effettrici dei linfociti T CD4. I linfociti T attivati possono secernere differenti tipi di citochine Ci sono molte citochine coinvolte nelle risposte immunitarie Alcune sono secrete dalle APCs, altre dai linfociti T Le citochine possono agire insieme o anche contrastarsi a vicenda es. 1: Le risposte CD4-Th1 sono dominate dalla produzione di IFN-g e da una risposta mediata dai fagociti es. 2: Le risposte CD4-Th2 sono dominate dalla produzione di IL-4 e dalla stimolazione di una risposta di tipo allergico.. (help for Ab production, IgE) Il tipo di risposta può essere determinante per l eliminazione di particolari tipi di infezioni

4 T LYMPHOCYTES SUBSETS AND THEIR FUNCTIONS

5 T LYMPHOCYTES SUBSETS AND THEIR FUNCTIONS

6 Regolazione del tipo di risposta T helper Le cellule dell immunità innata sono importanti antigen presenting cells. Dendritic cells, Macrophages, etc I segnali derivanti dal contatto cellula:cellula sono essenziali per l attivazione dei linfociti. MHC+peptide, B7 molecules, etc Le citochine prodotte dalle antigen presenting cells e da altre cellule della risposta innata, possono influenzare profondamente il tipo di risposta immunitaria. IL-12, IFN-g (NK), IL-4 etc..- I segnali derivanti dal contatto con i linfociti T e dalle citochine, possono regolare molte funzioni cellulari. es. CD40L, IL-4, IFN-g

7 A naive T cell is activated after ligation of its T-cell receptor (TCR) (signal 1) and engagement of the co-stimulatory molecules CD28 and CD40 ligand (CD40L) (signal 2) during antigen presentation by a dendritic cell (DC). This is sufficient to induce several rounds of T-cell proliferation; however, this interaction is not sufficient for an effective T-cell-dependent immune response. Signal 3 is a crucial checkpoint for substantial clonal expansion of antigen-specific T cells and development into effector cells. In tissue culture, engagement of the interleukin-2 receptor (IL-2R) is the main mechanism of passing the signal 3 checkpoint. However, there are several sources of signal 3 in vivo.

11 Th1 and Th2: POLARIZATION, DIFFERENTATION AND FUNCTIONS

12 Il pathway Th1 è la risposta ai microbi che infettano o attivano i macrofagi, o quelli che attivano le cellule NK T H 0 Il pathway Th2 è la risposta agli elminti (vermi) e allergeni. [E associata con una scarsa attivazione dei macrofagi]

14 Th1 and Th2 POLARIZATION is induced by APC-produced cytokines under transcription factor activity!

16 Th1 and Th2 POLARIZATION is induced by APC-produced cytokines under transcription factor activity!

17 Dendritic Cells Th-0

18 Dendritic Cells Th-0

23 Effector T cells * * * *cell bound (contact dependent)

24 Evidenze per i fenotipi Th1 e Th2 Cloni cellulari T CD4 possono essere coltivati ( in tissue culture ) mediante stimolazione periodica con APCs + antigene, seguita da espansione con IL-2. I cloni risultanti tendono a differenziarsi verso due categorie fenotipiche, come indicato dal tipo di citochine prodotte. Le cellule Th1 producono Interferone gamma (IFN-g). Le cellule Th2 producono interleuchina-4 (IL-4). In certi tipi di infezioni una risposta di tipo Th1 è protettiva, mentre una risposta Th2 non lo è (e vice versa). Spesso, le risposte di tipo Th1 proteggono contro le infezioni intracellulari da parassiti protozoi come per es. Trypanosomes e Leishmania. Le risposte di tipo Th2 sono importanti nella protezione contro elminti o vermi Nematodi.

25 Figure 6-34 Activated Th2 cell CD40L-B cell activation IL-5 activation of eosinophils IL-10 suppr. of TH1 IL-4 induces T cell growth and production of IgE IL-3 GM-CSF IL-5 induces development of eosinophils Eotaxin- causes eosinophils to accumulate

26 Tipi di risposta intracellulari extracellulari (stime parziali ) Malattia Mycobacteria Tuberculosis Leprosy Protozoa Malaria Chagas disease Leishmaniasis Sleeping sickness Helminths Ascariasis Schistosomiasis Filariasis Trichuriasis HIV/AIDS Frequenza >35 million 0,7 million 44 million 1 million 2 million 1.5 million 1.8 million 1.7 million 5.7 million 1 million 86 million

27 L esempio dei Th1 Figure 6-33

28 La risposta Th1 ma non la Th2, è protettiva per Mycobacterium leprae.

29 Il tipo di risposta Th può essere determinante Leishmania BALB/c BALB/c Risposta Th2: morte per infezione Risposta Th1: resistenza! Leishmania Anti-IL-4 B6 Risposta Th1: resistenza all infezione Leishmania

30 La risposta Th2 (ma non quella Th1) protegge contro l infestazione Schistosomiasis (a helminth worm). Attivazione degli eosinofili mediata dalle IgE.

31 IL-4 è una citochina importante per le risposte mediate dalle IgE

32 Figure 7-26

34 Citochine e cooperazione T-B Figure 9-5

35 Citochine e cooperazione T-B Figure 9-6 part 1 of 3

36 Citochine e cooperazione T-B Figure 9-6 part 2 of 3

37 Citochine e cooperazione T-B Figure 9-6 part 3 of 3

40 Citochine TH1 Figure 8-32 part 1 of 3

41 Citochine TH2 Figure 8-32 part 2 of 3

42 Altre Citochine Figure 8-32 part 3 of 3

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