PROF. GALANDRINI MECCANISMI DI TOLLERANZA IMMUNITARIA

Dimensione: px

Iniziare la visualizzazioe della pagina:

Download "PROF. GALANDRINI MECCANISMI DI TOLLERANZA IMMUNITARIA"

Alessia Salvatori
7 anni fa
Visualizzazioni

1 PROF. GALANDRINI MECCANISMI DI TOLLERANZA IMMUNITARIA

2 Meccanismi di tolleranza immunitaria La rottura della tolleranza immunitaria Meccanismi fisiopatologici nelle malattie autoimmuni

3 La tolleranza immunitaria comprende l insieme dei meccanismi fisiologici deputati al mantenimento del sistema immunitario adattativo indifferente agli antigeni autologhi

4 IL SISTEMA IMMUNITARIO ADATTATIVO DISCRIMINA IL SELF DAL NON SELF Figure 1-14 part 1 of 2 Ciascun linfocita T o B esprime un recettore per l antigene con un unica specificità antigenica Quanti antigeni diversi possono essere riconosciuti? Self non self self

5 Meccanismi di tolleranza CENTRALE PERIFERICA!!

6 NEGLI ORGANI LINFOIDI CENTRALI AVVIENE LA SELEZIONE NEGATIVA i timociti DP esprimenti un TCR che lega ad alta affinità antigeni self/mhcself vengono eliminati (selezione negativa)

7 Rappresentazione di proteine sistemiche nelle TEC

8 Quali antigeni self vengono presentati dalle cellule stromali timiche?

9 LA TOLLERANZA CENTRALE NON E UN MECCANISMO PERFETTO. CENTRALE PERIFERICA

10 IGNORANCE -Barriere anatomiche -Assenza drenaggio linfatico - Produzione TGFbeta - Espressione Fas ligand (cell S - Bassi livelli MHC I -Recettori inibitori KIR

11 ANERGIA: ASSENZA DI COSTIMOLAZIONE assenza del secondo segnale

12 IN ASSENZA DI COSTIMOLATORI IL RICONOSCIMENTO DELL AUTOANTIGENE INDUCE ANERGIA anergia T-cell anergy

13 FAS induce la morte apoptotica di linfociti T attivati (AICD): regolazione omeostatica della risposta immunitaria

14 Linfociti T REG

15 Targets of regulatory T cells and mechanisms of suppression

16 CTLA-4 on Treg cells trigger signaling through CD80 and/or CD86 on APCs

17 Tryptophan Catabolites, Agonism of AhR, or Stimulation of Metabolite-Sensing GPCRs aryl hydrocarbon receptor indoleamine 2,3-dioxygenase GPR1 family: anti-inflammatory role (< AMPc)

18 dietary-derived AhR agonist RA Vit. D Il MALT e il sito di preferenziale differenziamento di linfociti Treg: la tolleranza orale

19 MALT

20 Functions of Treg cells

21 Meccanismi di tolleranza immunitaria La rottura della tolleranza immunitaria è il presupposto per lo sviluppo di malattie autoimmuni Il sistema immunitario nella patogenesi del danno alla base nelle malattie autoimmuni

22 Le malattie autoimmuni derivano dalla perdita della tolleranza verso il self Incidenza pari al 5% con picco nei paesi elevato standard sociosanitario Malattie croniche, elevati costi sociali. Negli USA la sola artrite reumatoide provoca un danno economico >1000 miliardi di $

23 Incidenza più elevata nei paesi ad elevato standard socio-sanitario

24 LE MALATTIE AUTOIMMUNI HANNO UNA PATOGENESI MULTIFATTORIALE: integrazione di fattori genetici ed ambientali

25 FATTORI GENETICI Mutazioni AIRE: poliendocrinopatia autoimmune (APS-I) Mutazioni FOXP3: Immuno-disregolazione, Poliendocrinopatia, Enteropatia, legata alla X (IPEX)

26 Survival Advantage and Effects of Lymphocytes with Fas or FasL Mutations ALPS: autoimmune lymphoproliferative syndrome

27 Malattie autoimmuni trasmesse con eredità mendeliana semplice

28 FATTORI GENETICI PREDISPONENTI ALL AUTOIMMUNITA 1. Aplotipo HLA

29 L aplotipo HLA predispone alle malattie autoimmuni DQβ (nonasp57omo) 107 Gemelli monozigoti: concordanza 25-50% in IDDM

30 1. Aplotipo HLA. può predisporre (o proteggere) alle malattie autoimmuni a) efficienza nella presentazione di Ag autologhi o Ag esogeni crossreattivi con Ag autologhi b) efficienza nella presentazione di epitopi non favorenti la generazione di T regolatorie

31 FATTORI GENETICI PREDISPONENTI (II) 2. polimorfismi dei recettori Fcgamma 3. mutazioni componenti del complemento (C2, C4, C5, C8) 4. mutazioni recettori del complemento (CR1, CR2) Predispongono al danno da immunocomplessi contenenti autoantigeni : riduzione clearance immunocomplessi, autoimmunita sistemica

32 Il complemento ha un ruolo centrale nella rimozione degli immunocomplessi circolanti Fattori predisponenti alle malattie da IC 1. difetti ereditari delle prime componenti del complemento e del CR1 (cromosoma1) 2. polimorfismi recettori Fcgamma 3. saturazione dei sistemi di trasporto e rimozione deposito degli IC circolanti nelle pareti vascolari

34 Fattori ambientali RUOLO DELLE INFEZIONI NEL DETERMINISMO DELL AUTOIMMUNITA (1) anergia perdita di anergia dovuta all espressione di costimolatori cross-reattivita antigenica

35 !! Ruolo dei patogeni nell induzione di costimolatori

36 Mimetismo molecolare - Crossreattività antigenica (2)

37 MIMETISMO MOLECOLARE

38 Mechanisms for an Individual TCR to Cross-react with Different Peptide-MHC Ligands

39 La febbre reumatica acuta -Proteina M sarcolemma, miosina, parete muscolare dei vasi -Carboidrati di gruppo A glicoproteine valvolari -Membrane di gruppo A nucleo caudato e regioni subtalamiche -Glicoproteine della membrane basali glomerulari parete (ceppi nefritogenici) -Ialuronidasi sinovia articolare

40 IL MIMETISMO MOLECOLARE E ALLA BASE DI ALCUNE MALATTIE AUTOIMMUNI * * EBV, CMV, micoplasma, e. coli, proteus m, parvovirus

42 Fattori ambientali: Incidenza più elevata nei paesi ad elevato standard socio-sanitario ed in ambienti urbani. Lo stile di vita occidentale, l eccesso di igiene induce un difetto di cellule T regolatorie

43 Treg DEFECT The balance between regulatory and pathogenic effector T cell subsets in health and autoimmune disease

44 Vitamin A Metabolism and Major Cellular Sources of Retinoic Acid retinal dehydrogenases

45 Mechanisms of vitamin A immunomodulation

46 Mechanisms of vitamin D immunomodulation

Documenti analoghi

Attivazione Linfociti T

Attivazione Linfociti T Diversi recettori contribuiscono all attivazione dei linfociti T L attivazione dei linfociti T avviene attraverso la stimolazione di TCR che assicura la specificità antigenica della