I I SEGNALI COSTIMOLATORI DEI LINFOCITI T FEDERICA COLLINO

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Letizia Marchetti
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1 I I SEGNALI COSTIMOLATORI DEI LINFOCITI T FEDERICA COLLINO

2 ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI T L attivazione dei linfociti T vergini richiede la presenza di una particolare regione di contatto tra le cellule T e le APC, chiamata sinapsi immunologica. Quest area di interazione è generata dall aggregazione di diversi La mancanza dei segnali costimolatori può recettori e molecole di segnale chiamati clusters di attivazione portare : supramolecolare. a una non completa risposta da parte dei linfociti T, Il differenziamento e l espansione dei linfociti T dipendono da due segnali: a una condizione chiamata ANERGIA, cioè l inabilità da parte dei linfociti T di rispondere quando vengono Un interazione antigene-specifica, cioè il legame del complesso riesposti allo stesso antigene. peptide-mhc con il TCR (e con i co-recettori CD4 e CD8), ed un interazione non antigene-specifica tra i recettori costimolatori presenti sulla membrana dei linfociti T ed i rispettivi ligandi espressi sulle APC (segnali costimolatori).

a una non completa risposta da parte dei linfociti T, Il differenziamento e l espansione dei linfociti T dipendono da due segnali: a una condizione chiamata ANERGIA, cioè l inabilità da parte dei

3 I SEGNALI DI COSTIMOLAZIONE I segnali di costimolazione sono necessari perché in grado : di garantire che i linfociti T vengano attivati nel momento e nel luogo giusto, di amplificare l interazione tra linfociti T e linfociti B e tra linfociti T e macrofagi, in cellule quiescenti, di contribuire al mantenimento della tolleranza verso gli antigeni self (grazie all assenza di costimolatori sulla loro membrana). Il sistema immunitario è regolato per mantenere l omeostasi attraverso il continuo bilanciamento tra segnali positivi (costimoli attivanti) e segnali negativi (costimoli inibitori). Questo meccanismo di regolazione permette di prevenire sia l autoimmunità che l immunodeficienza e di proteggere il nostro organismo da antigeni estranei.

4 I LINFOCITI T E LE INTEGRINE INTEGRINE ATTRAVERSAMENTO DELLA BARRIERA ENDOTELIALE MIGRAZIONE NEI TESSUTI FORMAZIONE DELLA SINAPSI IMMUNOLOGICA

5 IL PASSAGGIO ATTRAVERSO LA BARRIERA ENDOTELIALE ENDOTELIO MEMBRANA BASALE

6 LFA-1 E ICAM-1 Il sito di legame è caratterizzato da uno ione Mg legato al dominio I di LFA-1 e a un residuo di acido aspartico nel dominio 1 di ICAM-1. Mg β α

7 LA PRODUZIONE DELLA SINAPSI IMMUNOLOGICA ICAM1 APC APC MHC ATTIVAZIONE LINFOCITI T TCR LFA1 LINFOCITA T LINFOCITA T

8 RECETTORI DI SEGNALE LA REGOLAZIONE DELLE INTEGRINE SUI LINFOCITI T INATTIVA TCR-crosslink INCREMENTO AFFINITA DI LEGAME Calpaina CLUSTERING NUCLEO ADAP SLP76 SKAP55 Vav1 Rac RAPL RAP ProteinaG

10 LA FAMIGLIA CD28/B7 B7-1 (CD80) MYPPY YYYY CD28 B7-2 (CD86) MYPPY YY CTLA-4 MHC TCR ICOSL FDPPPF YY ICOS PDL-1/2 YY PD1 Dominio IgC Dominio IgV Y = Tyr

11 LA VIA DI COSTIMOLAZIONE CD28-B7 MYPPY YYYY CD28 B7-1 (CD80) MYPPY MYPPY YYYY P YYYY PI3K Akt Vav1 Itk Gsk3P MYPPY YYYY MHC TCR Dominio IgC Dominio IgV Y = Tyr

13 EFFETTI DIRETTI Rimodellamento cromatina e demetilazione del DNA. Attivazione di NFAT, Nf- Kb, AP1, MYC,Fos e Jun. EFFETTI INDIRETTI Prevenzione dell anergia. Espansione clonale. Progressione del ciclo cellulare. Attivazione del programma anti-apoptotico ( Bcl-X) Espressione dei geni per le citochine. Espressione di recettori costimolatori CD28 Stimolazione espressione di altri recettori costimolatori. Stimolazione differenziamento in linfociti Th2. Stimolazione polimerizzazione actina e clustering delle integrine in membrana.

Attivazione del programma anti-apoptotico ( Bcl-X) Espressione dei geni per le citochine.

14 ICOS MHC TCR ICOSL FDPPPF FDPPPF YY YY P ICOS PI3K Akt Dominio IgC Dominio IgV Y = Tyr

15 LA FUNZIONE DI ICOS EFFETTI La presenza di ICOS non è necessaria allo sviluppo dei linfociti T (K.O. ICOS sviluppo normale linfocitit nel timo). ICOS L assenza di ICOS determina una riduzione nel rilascio di IL-2, fondamentale nella proliferazione dei linfociti T. ICOS è fondamentale nella differenziazione dei linfociti in Th2 (K.O. ICOS inibizione nella produzione di IL-4) ICOS è in grado di proteggere da una eccessiva risposta infiammatoria tramite rilascio di IL-13( azione +/- A differenza di Cd28).

ICOS è fondamentale nella differenziazione dei linfociti in Th2 (K.O. ICOS inibizione nella produzione di IL-4) ICOS è in

16 ESPRESSIONE DI ICOS DURANTE MATURAZIONE E DIFFERENZIAMENTO LINFOCITA T LINFOCITI T NATIVI ICOS+ LINFOCITI T MEMORIA CD28+ ICOS+ OX40+ CELLULE EFFETRICI LINFOCITI T ATTIVATI LinfocitiTh2 Linfociti Th1 ICOS+

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