Principi di Radioterapia primi risultati di radioterapia su alcuni tumori: la radioterapia diventa una specialità clinica.

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1 Principi di Radioterapia 1922 primi risultati di radioterapia su alcuni tumori: la radioterapia diventa una specialità clinica.

2 Principi di radioterapia Radioterapia Effetti biologici Modalità e tempi di somministrazione Pianificazione e tecniche di irradiazione

3 Principi di Radioterapia Ruolo della RT è il trattamento di T Radicale Esclusivo o in combianzione con trattamenti chemioterapici Palliativo Prevenzione sintomi

4 Principi di Radioterapia Si utilizza Dose di Radiazioni (Gray Gy) su un determinato volume GTV= gross tumor volume su regioni potenzialmente a rischio CTV= clinical target volume su tessuti limitrofi PTV= planing target volume

5 Principi di Radioterapia Prescrizione del trattamento -Stadiazione del T con TC RM Pet -Caratteristiche e storia naturale del tessuto npl (es conoscere tipo di diffusione) - Definire scopo della RT:curativa,esclusiva o combinata, paliativa o preventiva - Definire tecnica - Follow up della npl e del paziente

6 Storia naturale del tumore Carcinogenesi è un processo + o noto, intervengono cambiamenti chimici fisici biologici con superamento delle difese immunitarie. Fattori genetici possono influenzare la comparsa di malattia (Es: retinoblastoma, adeno ca colon legati alla poliposi diffusa, ca mammella). Può avere crescita locale espansiva ed infiltrativa e/o a distanza in funzione del tempo di raddoppiamento cellulare

7 Storia naturale del tumore Cancro seconda causa di morte nel mondo occidentale La riproduzione è proprietà fondamentale della materia vivente e la sua modalità di base è la MITOSI. Alterazione dei meccanismi di controllo della mitosi: neoplasia. Velocità di crescita è inferiore a quella dei tessuti sani ma prosegue incontrollata fino a morte del soggetto. Cellula deficitaria: ha perso capacità di regolazione che governa il normale equilibrio tra tessuti.

8 Storia naturale del tumore Stadio del T è il livello di sviluppo e diffusione da esso raggiunto al momento di osservazione. Sistema di stadiazione TNM con gradazione numerica progressiva per indicare i rispettivi sviluppi dei singoli elementi Tis: carcinoma in situ Tx: non definito T0: non apprezzabile T123:dimensione crescente del T

9 Storia naturale del tumore Sistema di stadiazione TNM con gradazione numerica progressiva per indicare i rispettivi sviluppi dei singoli elementi

10 Storia Naturale del Tumore Sistema di stadiazione Grading: definizione di grado di differenziazione della cellule npl rispetto all archetipo normale (imp per aggressività biologica)

11 Storia naturale del tumore Prevenzione Diagnosi precoce Educazione sanitaria Terapia propriamente detta

12 Principi di Radioterapia La radioterapia utilizza rad.ionizzanti che cedono energia alla materia inducendo direttamente o indirettamente eccitazioni e ionizzazioni modificando le cellule e molecole fino all effetto macroscopico finale.

13 Radiazioni ionizzanti Raggi X e Gamma Radiazioni elettromagnetiche con trasporto di sola energia Livello energetico alto 400Kv 25MV Producono ionizzazioni liberando e- dall atomo (effetto Compton)

14 Radiazioni ionizzanti Raggi X e Gamma Fase chimica con alterazione struttura chimica della molecola Idrolisi dell acqua con produzione di radicali liberi che agiscono con altri elementi a formare molecole con capacità ossidante in grado di alterare le proteine e DNA Effetto Indiretto Il rilascio di energia lungo la traiettoria avviene saltuariamente e distanziata Basso LET:linear energy tranfert

15 Radiazioni ionizzanti Raggi X: acceleratori lineari per radioterapia esterna, alte energie. Raggi Gamma: elementi naturalmente radioattivi (radium) o resi tali artificialmente (isotopi radioattivi) :il nucleo eccitato si libera dell energia in eccesso.usati per brachiterapia

16 Radiazioni ionizzanti Particelle Corpuscolate :protoni neutroni ADRONI cedono poca energia lungo il percorso e cedono energia in un unico picco detto Bragg. Se faccio coincidere il picco con il bersaglio ho una selettività balistica.utilizzo ciclotroni o sincrotroni ad alto costo.

17 Radiazioni ionizzanti Fasci di Elettroni: prodotti da acceleratore lineare,particelle dotate di una massa,basso coefficiente di penetrazione 4mm per 1Mv di energia.usati per bersagli superficiali o terapia intraoperatoria con risparmio organi limitrofi(npl retto pancreas mammella)

18 Effetto biologico Le manifestazioni date dall utilizzo di radiazioni sono legate alla capacità di inibire la duplicazione delle cells tumorali con il blocco o rallentamento della mitosi Induzione di una morte rapida cellulare Creazioni di mutanti incapaci di riprodursi Mutrare l espressione di alcuni geni implicati nella regolazione del ciclo cellulare

19 Effetto biologico La fase chimica dura millisecondi e le manifestazioni date da alterazioni molecolari richiedono più tempo. Intensità della risposta dei diversi tessuti dipende dalla radiosensibilità degli stessi.velocità di replicazione cellulare:elevata velocità di duplicazione, elevata frazione di crescita(n di cellule in fase mitotica)minor percentuale di perdite.presenza di O2

20 Effetto biologico In base alla diversa radiosensibilità si possono schematizzare tre gruppi di cellule - Ad elevata radiosensibilità: linfociti sprmatogoni,oociti,cells proliferative del midollo osseo. - Ad intermedia rs:cells epiteliali perenchimali endoteliali - A bassa rs:osteociti neuroni cells muscolari.

21 Dose Totale e Frazionamento La scelta della dose totale da somministrare per trattamento di un tumore deve tener conto di: -Grado di radiosensibilità delle cells npl. Es:seminomi neuroblastomi T.Wilms linfomi 20/40Gy, npl or epiteliale 50/75Gy,melanoma sarcoma 75/80Gy

22 Dose Totale e Frazionamento -grado di ipossia, sensibilità intrinseca delle cellule, capacità di riparare il danno subletale indotto -Volume del tumore:l interazione tra radiazione e cellule avviene con meccanismo probabilistico -Curve che correlano la Dose/risposta note per tutti i tipi di tumore nate da rilievi sperimentali:oltre una certa dose le curve tendono ad appiattirsi

23 Dose Totale e Frazionamento Radiosensibilità è diversa dalla Radiocurabilità cioè la possibilità di eliminare il tumore in modo completo.non sono correlate: linfomi non H. regrediscono anche dopo poche frazioni di RT ma non guariscono. Adeno ca della prostata o cervice uterina hanno una risposta lenta ma definitiva.

24 Modalità di somministrazione Considerando volumi decrescenti : prima applicazione ampia e dose moderata poi il T si riduce di volume e si usa dose piu alta BOOST sovradosaggio per volumi ridotti(grazie tecniche 3D)

25 Modalità di somministrazione Suddivisione dose totale da somministrare in frazioni giornaliere per creare Scarto Terapeutico: -riparare danno radioindotto: la cellula sana 24h -riossigenazione :manca vascolarizzazione adeguata nelle masse T,riduco la massa aumento l ossigenazione e radiosensibilità entro 24h -ripopolamento:cells sane riducono il danno sostituendo le cells uccise es cells cute e mucose 2/3settimane -ridistribuzione:le cells T sono in fase asincrona al massimo della radiosensibilità e per riparare il danno provocato dalla prima frazione rallentano il ciclo cellulare e si bloccano sempre nella fase premitotica radiosensibile.

26 Modalità di Somministrazione Cicli standard 1,8/2Gy 5volte alla settimana per piu settimane -convenzionale non supera 34Gy con riduzione effetti acuti e adeguata ri ossigenazione tessuti -accelerata:aumenta entità della frazione giornaliera riducendo tempo totale della terapia con riduzione dose tot -Iper frazionata dosi multiple giornaliere di minor entità in 4/6h con dose tot aumentata

27 Danno Radioindotto Radioprotezione cerca di minimizzare i rischi Le complicanze rientrano negli effetti deterministici che si verificano solo se si supera il Valore soglia la cui gravità è tanto maggiore quanto è più alta la dose. Dose minima di tolleranza TD (tollerance dose)5/5 probabilità di avere il 5%di complicanze gravi in 5anni Dose massima di tolleranza TD il 50%di complicanze gravi in 5anni

28 Danno radioindotto Effetti acuti:a livello di cute e mucosa temporanei e reversibili, dopo 10 Gy si ha desquamazione ed essudazione Effetto Tardivo: sostituzione di cells distrutte con cells di tipo stromale, Sclerosi La gravità dei primi non pregiudica la gravità dei secondi Complicanza più temuta mielite 35Gy

29 Associazione RT e Chirurgia RT preoperatoria: riduce i margini di resezione, potenziale metastatico e il volume tot del T, 3/6Gy con dose poi di45 50Gy,con complicazioni per chiusura ferita e mobilità. Es ca laringe, retto,esofago,vescica

30 Associazione RT e Chirurgia RT intraoperatoria IORT frazione singola di elevata intensità un sovradosaggio anticipato per T avanzati. Es :ca mammella. RT Postoperatoria a distanza di 4/8 settimane si selezionano meglio i pz in base all istotipo.dosi piu elevate.problemi sulla cicatrizzazione e radiosensibilità( aumento tex fibrosi ed ipossico)

31 Integrazione Farmaci e RT Combinazione indipendente:ciascun agente agisce secondo meccanismi propri con danni caratteristici C. Additiva azione nello stesso punto C. Sinergica aumento l effetto tossico C. antagonista: quando l efficacia complessiva è ridotta nei confronti di quella procurata da uno solo dei composti.

32 Ruolo delle tecniche d imaging TC :per vol T,piani di trattamento,calcolo distribuzione della dose, ampia diffusione,costi accettabili, 3D, no distorsione dell immagine densità calcolabile anche su vol ridotti. RM per snc, multiplanare, distorsione geometrica PET tomografia ad emissione di positronie singoli fotoni SPET e spettroscopia RM supera concetto morfologico e da indicazioni funzionali.utile per follow up.

33 Ottimizzazione del tratatmento RT La distribuzione della dose al bersaglio puo essere ottenuta con modalità tecniche diverse: Combinazione di radiazioni di diversa natura Campi singoli o multipli con complessità crescente da parte dei fasci contrapposti Tecniche isocentriche statiche/dinamiche medianti archi di rotazione RT alta precisione grazie alla 3D

34 Ottimizzazione del tratatmento RT Per pianificare il trattamento bisogna localizzare il volume da trattare con SIMULAZIONE e verificare tutti gli aspetti geometrici del trattamento (orientamento dei campi dimensioni e forma) posizionamento dei punti di repere sul paziente per poter riprodurre lo stesso schema ad ogni trattamento. SIMULATORE è analogo dell acceleratore lineare come testata e lettino e sistema collimazione ma è una TC. Calcola la dose in base ai diversi valori di assorbimento delle radiazioni

35 Tecniche speciali RT 3D conformazionale:tecnica alta precisione grazie all utilizzo di TC 3D calcolo della dose eseguito sul volume T con miglior controllo locale della malattia e riduzione esposizione tessuti sani.posso aumentere le dosi. RT ad Intensità modulata: inserimento temporale di appositi filtri che modulano l intensità del fascio di radiazioni. RT chirurgia stereotassica SRT:eroga elevata dose superiore ai 20Gy ad un bersaglio di limitate dimensioni e riduce esposizione ai tessuti limitrofi GammaKnife piu sedute di minor intenità.

36 Tecniche speciali Brachiterapia: utilizza radiazioni a breve distanza o all interno del T stesso, Iridio 192 emette raggi gamma ad alta energia emivita 73gg con fili o aghi, Iodio 125 e Palladio 103 energia bassa RTcon ADRONI radiazioni corpuscolate subatomiche interagiscono poco lungo il percorso e rilasciano la loro energia in un tratto limitato Picco Bragg, per melanoma uvea con 95% del controllo locale della malattia 90%preservazione dell occhio,condromi condrosarcomi meningiomi della base cranio. Elevati costi, si utilizzano Sincrotroni e ciclotroni ( Catania)

37 Tecniche speciali Irradiazione totale:dose sovramassimale di RT con alta tossicità ematologica:distrugge cellule npl e prepara pz al trapianto midollo osseo. Eseguita in 3/5gg con dose totale in più frazioni di 15Gy.

38 Effetti Biologici Dose Assorbita A è una grandezza fisica, è la quantità di radiazione assorbita da un corpo e si misura in Gray = quantità di energia per unità di massa=1 J di radiazione assorbita da 1Kg di massa Non è direttamente legata al danno biologico causato all organismo. Una stessa quantità di energia assorbita da un organismo produce danni biologici differenti a secondo del tipo di radiazione.

39 Effetti Biologici Per misurare il danno biologico e gli effetti sull organismo si usa Dose Equivalente H=AxWr dose assorbita per fattore di ponderazione Wr che tiene conto delle diverse pericolosità dei vari tipi di radiazioni.si misura in SIEVERT Sv DOSE Efficace somma ponderata delle dosi equivalenti ai vari organi. I pesi Wt che si usano in questo contesto tengono conto della diversa radiosensibilità degli organi.sievert

40 Effetti Biologici I danni che una radiazione ionizzante può provocare ai tessuti biologici sono di tre tipi Danni somatici deterministici Danni somatici stocastici Danni genetici stocastici.

41 Effetti Biologici Danni somatici deterministici:degenerazione dei tessuti a causa di una sovraesposizione (radiazione forte, in poco tempo ). Esiste effetto soglia cioè si manifestano se superano un certo valore di soglia.la soglia di dose è caratteristica per ogni tipo di effetto ed è diversa da soggetto a sog. Effetti Precoci:entro poche ore giorni o settimane Effetti Graduali: dose dipendenti e la gravità e precocità sono direttamente proporzionali alla dose.

42 Effetti Biologici Danni somatici stocastici:effetto probabilistico,sono possibili effetti sulla salute in seguito ad esposizione ad agente inquinante.senza effetto soglia,frequanza di comparsa bassa e dipendente dalla quantità della dose. Effetti differiti, non graduali o tutto o nulla

43 Effetti Biologici Danno genetico stocastico danno di natura genetica di tipo casuale. Il materiale genetico delle cellule riproduttive può subire modificazioni. Mutazione genetica e aberrazioni cromosomiche avvengono naturalmente spontaneamente ad ogni passaggio di generazione, le radiazioni agiscono sulla frequenza di comparsa della mutazioni.