C.I. di Metodologia clinica

Transcript

1 C.I. di Metodologia clinica I metodi per la sintesi e la comunicazione delle informazioni sulla salute Di chi stiamo parlando? I metodi per la produzione delle informazioni sulla salute Alla fine di questa lezione dovreste essere in grado di: definire i concetti di popolazione e campione definire i criteri di selezione e interpretarne il potenziale impatto sull interpretazione dei risultati definire i concetti di parametro e stima spiegare il significato di distribuzione di campionamento spiegare il significato di errore standard interpretare la distribuzione di campionamento binomiale eseguire le operazioni sulla probabilità 1

2 La struttura della ricerca clinica da studiare La verità misurabile Chi si vuole studiare? La popolazione in studio è coerente con la domanda di studio? Antiipertensivi, per chi? Obiettivo dello studio è confrontare l efficacia e la sicurezza dell antagonista dell angiotensina II olmesartan medoxomil (O) e dell ACE-inibitore ramipril (R) in pazienti anziani con ipertensione arteriosa essenziale (J Hypertens 2010; 28: 2342) Obiettivo dello studio è determinare l efficacia e la sicurezza della terapia combinata con olmesartan medoxomil/amlodipina in pazienti con ipertensione moderata o severa che non avevano risposto ad un trattamento di 8 settimane con amlodipina (Clin Drug Invest 2008; 29: 1) Obiettivo dello studio è dimostrare l incremento dell efficacia antiipertensiva ottenuto aggiungendo amlodipina ad olmesartan nei pazienti con ipertensione moderata o severa non rispondenti alla terapia con olmesartan (Clin Drug Invest 2009; 29: 427) 2

3 L insieme di tutte le persone (o altre unità statistiche) cui vogliamo che si riferiscano le nostre conclusioni Sulla base di criteri predefiniti, ogni individuo è classificato in maniera non ambigua come appartenente o meno alla popolazione in studio Criteri di in/esclusione 3

4 Criteri di selezione Molto selettivi Pazienti omogenei Minore numerosità Maggiore efficienza Minore generalizzabilità Poco selettivi Pazienti eterogenei Maggiore numerosità Minore efficienza Maggiore generalizzabilità La struttura della ricerca clinica Realizzazione Lo studio effettuato studiato di interesse La verità misurabile Le misure osservate I risultati osservati I soggetti effettivamente partecipanti ridefiniscono la popolazione oggetto 4

5 e L insieme di tutte le persone (o altre unità statistiche) cui vogliamo che si riferiscano le nostre conclusioni Sulla base di criteri predefiniti, ogni individuo è classificato in maniera non ambigua come appartenente o meno alla popolazione in studio Un sottoinsieme della popolazione su cui effettivamente vengono raccolte le informazioni Come sono state scelte le persone da studiare? o campione probabilistico ( rappresentativo ) o campione non casuale ( conveniente ) Dov è l errore? In un articolo sugli infortuni domestici sono riportati i risultati di un indagine condotta tra i visitatori del sito di una rivista di consumatori. Qual è il principale problema di interpretazione di questi dati? a) La variabilità delle opinioni tra i visitatori del sito b) La variabilità delle opinioni tra il momento dell indagine e la pubblicazione dei risultati c) La tipologia dei visitatori del sito d) L eccessivo numero di visitatori del sito 5

6 Criteri di in/esclusione in studio Selezione casuale o non casuale dei soggetti studiato La struttura della ricerca clinica Realizzazione Lo studio effettuato studiato di interesse La verità Le conclusioni dello studio Inferenza Le misure osservate I risultati osservati Non ci limitiamo a descrivere i dati, ma vogliamo trarre conclusioni generali (relative alla popolazione) 6

7 La struttura della ricerca clinica Realizzazione Lo studio effettuato studiato di interesse Inferenza Le misure osservate Parametro La verità θ La caratteristica della popolazione che vogliamo conoscere La struttura della ricerca clinica Realizzazione Lo studio effettuato studiato di interesse Parametro La verità Inferenza La quantità calcolata nel campione, che ci permette di fare affermazioni sul corrispondente valore del parametro (stima) Le misure osservate I risultati Stima osservati θˆ 7

8 La struttura della ricerca clinica (esempio) Realizzazione Lo studio effettuato studiato di interesse Parametro La verità δ Inferenza = µ u µ Qual è, in media, la differenza di d altezza fra uomini e donne? Le misure osservate I risultati Stima osservati ˆ δ = ˆ µ u ˆ µ d La struttura della ricerca clinica (esempio) Realizzazione Lo studio effettuato studiato di interesse Parametro La verità π π nf f Inferenza Come cambia il rischio di Ca polmonare nei fumatori rispetto ai non fumatori? Le misure osservate I risultati Stima osservati ˆ π ˆ π f nf 8

9 La struttura della ricerca clinica Realizzazione Lo studio effettuato studiato Errori Errori di interesse Parametro La verità θ Le conclusioni dello studio E( θˆi ) Inferenza Le misure osservate I risultati Stima osservati θˆ La struttura della ricerca clinica Realizzazione Lo studio effettuato studiato Errori Errori di interesse Parametro La verità Le conclusioni dello studio Inferenza Come possiamo trarre conclusioni attendibili sui parametri a partire dalle stime campionarie? Le misure osservate I risultati Stima osservati 9

10 C.I. di Metodologia clinica I metodi per la sintesi e la comunicazione delle informazioni sulla salute Come possiamo trarre conclusioni attendibili sui parametri a partire dalle stime campionarie? La struttura della ricerca clinica Realizzazione Lo studio effettuato studiato Errori Errori di interesse Parametro La verità θ (2) Le conclusioni dello studio E( θˆi ) Inferenza (1) Le misure osservate I risultati Stima osservati θˆ 10

11 La variabilità della stima ad ogni campione (studio) è associata una stima il campione studiato è solo uno dei tanti campioni possibili la stima osservata è solo una delle tante stime possibili θˆi C è differenza di altezza fra uomini e donne? DONNE µ d = cm UOMINI µ u = cm Frequenza Frequenza Altezza (cm) Altezza (cm) La differenza (δ ) di altezza tra Uomini e Donne in tutti gli studenti µ ) è uguale a 12.7 cm ( u µ d degli studenti iscritti al primo anno

12 C è differenza di altezza fra uomini e donne? DONNE d = cm µˆ µˆ u UOMINI = cm Frequenza Frequenza Altezza (cm) Altezza (cm) La differenza (δˆ) di altezza tra Uomini e Donne in un particolare campione di 20 studenti ˆ µ ˆ ) è uguale a 11.8 cm ( u µ d C è differenza di altezza fra uomini e donne? Stem and Leaf ˆ µ ˆ ( u µ d ) Grafico stelo-e-foglie della distribuzione della differenza delle altezze fra uomini e donne ( ˆ µ u ˆ µ d ) di 46 campioni di 20 studenti Le foglie rappresentano la prima cifra decimale Tutti i campioni sono casuali e quindi rappresentativi 12

13 La variabilità della stima ad ogni campione (studio) è associata una stima il campione studiato è solo uno dei tanti campioni possibili la stima osservata è solo una delle tante stime possibili E( ) θˆi la distribuzione di campionamento è la distribuzione di probabilità associata a tutte le (teoricamente possibili) stime campionarie per effetto dell errore casuale (o campionario) la distribuzione campionaria non è sperimentalmente osservabile, ma è definita sulla base di postulati teorici θˆi La distribuzione di campionamento La forma della distribuzione di campionamento esprime la relazione probabilistica che esiste fra campione e popolazione: E( ) θˆi Quali stime sono possibili a partire da un dato parametro della popolazione, e con quale probabilità? θˆi La stima osservata è interpretabile alla luce della distribuzione di campionamento, di cui costituisce solo una delle possibili realizzazioni E( θˆ i ) θˆ i 13

14 La struttura della ricerca clinica Realizzazione Lo studio effettuato studiato di interesse Parametro La verità θ Errori Le conclusioni dello studio E( θˆi ) Errori casuali Inferenza Distribuzione campionaria Le misure osservate I risultati Stima osservati θˆ La distribuzione di campionamento La stima osservata è confrontata con la distribuzione di probabilità di tutte le stime campionarie che si potrebbero teoricamente osservare con campioni di uguale numerosità. ( ) ES E( θˆ i ) E è il valore medio (atteso) della distribuzione di θˆi campionamento, il parametro intorno al quale variano le stime θˆ i La variabilità delle stime campionarie è misurata dall errore standard (ES), che è analogo alla deviazione standard delle singole misure E( ) θˆi e ES descrivono la distribuzione di campionamento 14

15 Deviazione standard (DS) ed Errore standard (ES) Non confondete la Deviazione standard (DS) con l errore standard (ES) θˆi DS x j ES E( θˆ i ) θˆ i 15

16 NO! Alcuni esempi ( θˆì ) E( θ ˆ i ) ES ( θˆì ) µˆ µ ˆ µ ˆ µ = ˆ δ A B µ µ = δ A B σˆ 2 n 1 1 σˆ 2 p + na nb Campioni indipendenti ˆ µ ˆ µ = ˆ δ A B µ µ = δ A B 2 ˆ σ diff n Campioni appaiati πˆ ˆ π ˆ A π B π ˆ π (1 ˆ) π n 1 1 π A π B πˆ (1 ˆ) π + n A n B 16

17 Effetto della numerosità campionaria sulla variabilità delle stime Distribuzione delle medie campionarie n = 40 n = 20 n = µ µˆ La distribuzione campionaria binomiale Secondo la ditta produttrice, un nuovo farmaco antidolorifico ha una probabilità di 0,70 di far passare il mal di testa [ p=0.70] Abbiamo trattati 7 malati con il nuovo farmaco, ma abbiamo osservato un miglioramento in 3 casi (43%). [ θˆi ] Come interpretiamo questo risultato? Qual è la probabilità di osservare 3 guariti su 7 trattati? (Più in generale, qual è la probabilità di osservare x eventi su n tentativi?) Metodologia clinica 5.7 Errore casuale e inferenza 17

18 La distribuzione campionaria binomiale probabilità di x successi in 7 prove probabilità 0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 Probabilità di avere 3 guariti su 7 trattati = 0,0972 0, successi Probabilità di osservare x volte un dato risultato in n tentativi n! x!( n x)! x n x P (X = x) = p ( 1 p) Come ci arriviamo (1)? La probabilità di una particolare sequenza è p x ( ) n 1 p x P(G-NG-NG-G-G-NG-NG) = 0.7*0.3*0.3*0.7*0.7*0.3*0.3 = = *0.3 4 = E1 E 1 E 2 E2 prodotto P(E 1 E 2 ) = P(E 1 ) * P(E 2 ) [Prove indipendenti] 18

19 Come ci arriviamo (2)? n! Ci sono = 35 combinazioni possibili con 3 guariti su 7 x!( n x)! E1 somma E2 P(E 1 E 2 ) = P(E 1 ) + P(E 2 ) Se gli eventi si escludono a vicenda Quindi la probabilità totale di 3 guariti su 7 è 35 * p 3 * (1-p) 4 n! p x!( n x)! x n x ( 1 p) Qual è la probabilità di osservare 3 guariti su 7 trattati? probabilità di x 3 guariti in 7 pazienti trattati 0,35 0,3 probabilità 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0 P = successi La probabilità totale è 1 19

20 La distribuzione binomiale probabilità di x successi in 7 prove 0,35 0,3 0,25 probabilità 0,2 0,15 0,1 0, successi ( ˆ θ ) = nπ = 4, 9 E i ES = nπ ( 1 π ) = 1,