Governo clinico del farmaco e dispositivo medico:

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1 Governo clinico del farmaco e dispositivo medico: legislazione del farmaco (I parte) dott. Antonio Zacà Siena, 30 ottobre

2 Il 6 luglio 2006, in attuazione delle direttive 2001/83/CE e 2003/94/CE, entra in vigore il D.Lvo 24 aprile 2006, n.219 (Codice Comunitario dei medicinali per uso umano) 2

3 Con i suoi 160 artt. (suddivisi in 13 Titoli) e due allegati, il D.Lvo 219/2006, abrogando al contempo precedenti decreti, riorganizza in un testo unico la normativa di settore vigente in Italia 3

4 L'art.1 del Codice Com., definisce prodotto medicinale o medicinale : 1.<<ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane>> 4

5 2.<<ogni sostanza o associazione di sostanze che può essere utilizzata sull'uomo o somministrata all'uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un'azione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica>> 5

6 Allo stesso articolo 1, viene definita prescrizione medica : <<...ogni ricetta medica rilasciata da un professionista autorizzato a prescrivere medicinali...>> 6

7 Sempre secondo l'art. 1, i medicinali ad uso umano, sono distinti in: a)medicinali preparati industrialmente, recanti o meno, un nome di fantasia; b)medicinali preparati in farmacia su prescrizione medica destinata ad un singolo paziente (formule magistrali); c)medicinali preparati in farmacia in base alle indicazioni della farmacopea europea o delle farmacopee in vigore negli stati membri dell'u.e. (formule officinali) 7

8 TITOLO II Campo di applicazione art. 2 <<Il presente decreto si applica ai medicinali per uso umano, preparati industrialmente..., destinati ad essere immessi in commercio sul territorio nazionale...>> 8

9 Ai sensi del Codice Comunitario, su tutto il territorio nazionale, la produzione di un medicinale di origine industriale, deve essere autorizzata dall'aifa (a seguito di preventive accurate verifiche di personale qualificato, locali, mezzi tecnici, etc..) 9

10 Un medicinale industriale (salvo casi particolari...) può entrare sul mercato solo dopo avere ottenuto il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio (AIC) da parte dell'organismo competente (AIFA o EMA) in base alla valutazione di un dossier tecnico 10

11 Alcuni medicinali industriali non necessitano di AIC e fino al 2006 per i medicinali prodotti dall'industria si parlava di specialità medicinali e di altri medicinali industriali 11

12 Il D.Lvo 219/2006 ha abolito la precedente definizione, e ora si parla di medicinali con AIC e di medicinali che ne sono privi (questi ultimi sono medicinali destinati alla ricerca oppure prodotti su specifica richiesta di un medico che si impegna ad utilizzarli su paziente specifico, nella struttura dove opera e sotto propria responsabilità) 12

13 Ci sono tre tipologie di procedura per richiedere l'aic: 1.centralizzata 2.di mutuo riconoscimento/decentrata 3.nazionale 13

14 1. procedura centralizzata è gestita dall'ema ed è obbligatoria per alcuni medicinali (es.medicinali biotecnologici, medicinali veterinari stimolanti la crescita o la produttività dell'animale,...); è invece facoltativa per i medicinali innovativi sul piano terapeutico o tecnico scientifico 14

15 2.di mutuo riconoscimento/decentrata Trattate in unico capo nel Codice Com., sono due procedure diverse basate sul riconoscimento dell'aic da parte degli Stati membri che accettano la valutazione effettuata da uno Stato membro che viene detto di riferimento 15

16 la procedura di mutuo riconoscimento presuppone il riconoscimento da parte dell'organo competente (per noi AIFA!!) dell'autorizzazione per medicinali già dotati di AIC nello Stato di riferimento 16

17 se il medicinale non è ancora dotato di AIC, con la procedura decentrata, lo Stato di riferimento invia relazione di valutazione agli Stati membri interessati e, constatatone il consenso generale, chiude il procedimento ed informa dell'esito il richiedente 17

18 3.procedura nazionale disciplinata dagli artt del Codice Comunitario, rappresenta una procedura residuale e viene adottata per medicinali che saranno immessi in commercio soltanto in Italia 18

19 Al momento del rilascio dell'aic, viene notificato al titolare un provvedimento comprendente la scheda tecnica, il riassunto delle caratteristiche del prodotto, il foglietto illustrativo e l'etichettatura (il provvedimento è pubblicato, per estratto, in G.U., mentre è reso pubblico il riassunto delle caratteristiche del prodotto e le sue successive modificazioni...) 19

20 Il provvedimento di autorizzazione in commercio (AIC) di un medicinale, riepiloga le caratteristiche del prodotto ed elenca le indicazioni terapeutiche approvate dall'autorità regolatoria (tali informazioni sono riportate nel foglietto illustrativo...) 20

21 L'AIC ha validità di cinque anni ed è rinnovata, da parte dell'aifa/ema, solo dopo accurate valutazioni del rapporto rischio/beneficio e sulla base di un dossier aggiornato che il titolare presenta sei mesi prima della scadenza 21

22 Nel prescrivere un medicinale,il medico è tenuto ad attenersi alle indicazioni terapeutiche, alle vie e alle modalità di somministrazione previste dall'aic (in quanto tali modalità sono state valutate nella fase di sperimentazione) 22

23 Ma nella pratica clinica, non sempre questo avviene ed è largamente diffusa, tra i medici, la prassi di prescrivere medicinali al di fuori dell'avallo regolatorio soprattutto in aree terapeutiche critiche quali quella oncologica, neurologica e pediatrica 23

24 L'IRCCS Burlo Garofalo, rileva che: fino all'80% delle prescrizioni pediatriche sono off-label; 11-37% in ambulatorio; 18-62% nei reparti di pediatria generale 80% e oltre nelle terapie intensive neonatali 24

25 Si definisce off-label l'impiego in terapia di medicinali già registrati ma usati in maniera non conforme a quanto previsto dal riassunto delle caratteristiche del prodotto approvato dall'autorità regolatoria 25

26 La normativa, tuttavia, permette un uso diverso di un medicinale, qualora il medico, sulla base delle evidenze documentate in letteratura ed in mancanza di alternative terapeutiche, ritenga di utilizzare il medicinale al di fuori delle indicazioni d'uso autorizzate 26

27 Normativa di riferimento per l'uso off-label Legge 8 aprile 1998, n. 94 (legge Di Bella) Legge 23 dicembre 1996, n. 648 D.M. 8 maggio 2003 (uso compassionevole) 27

28 Legge 23 dicembre 1996, n. 648 E' la legge di conversione del decreto 21 ottobre 1996, n. 536 e, qualora non esista valida alternativa terapeutica, consente di erogare con onere a carico del SSN: medicinali innovativi, presenti in altri Stati, ma non in commercio in Italia; medicinali non autorizzati ma in uso in sperimentazioni cliniche; medicinali autorizzati per indicazione diversa 28

29 Legge 23 dicembre 1996, n. 648 Ci sono però delle limitazioni poiché il medico può utilizzare solo medicinali che hanno ottenuto il parere favorevole (all'epoca della CUF...) della Commissione Tecnico Scientifica (CTS) dell'aifa: questi medicinali sono inseriti in un elenco (l'ultimo è aggiornato ad agosto 2010!!) che riepiloga i medicinali, le relative indicazioni terapeutiche ed i riferimenti per trovare in G.U. il provvedimento di inclusione 29

30 Legge 23 dicembre 1996, n. 648 Le linee di indirizzo per il ricorso alla 648/1996 sono descritte nel provvedimento 20 luglio 2000 emanato dalla (CUF), Commissione Unica del Farmaco, che revocando precedenti provvedimenti in materia (provvedimenti CUF e ),ha istituito l'elenco ed i criteri per la sua formazione, oltre a dare le regole alle quali il medico deve attenersi 30

31 Il medico rispettando le indicazioni di cui ai singoli provvedimenti di inclusione: 1. rileva e trasmette, ogni tre mesi,all'aifa e alla Regione di riferimento, i dati di monitoraggio clinico; 2. acquisisce il consenso informato scritto del paziente; 31

32 3. prescrive e redige il piano terapeutico (da parte di strutture specialistiche ospedaliere, universitarie o IRCCS); 4. comunica i dati di spesa al competente assessorato regionale che, ogni tre mesi, li trasmetterà all'aifa. (le trasmissioni all'aifa avvengono su schede predisposte!!) 32

33 Legge 23 dicembre 1996, n. 648 La dispensazione del medicinale deve avvenire, ove possibile, tramite il servizio farmaceutico delle strutture prescrittrici oppure tramite il servizio farmaceutico della ASL di residenza del paziente 33

34 L'art 1, comma 796, lettera z) della legge 27 dicembre 2006 (finanziaria 2007) pone dei limiti all'uso diffuso di terapie, a carico del SSN, con medicinali al di fuori delle condizioni di AIC per la cura di patologie per le quali risultino autorizzati medicinali recanti specifica indicazione al trattamento 34

35 E per effetto di tale disposizione l'aifa, con la determina 29 maggio 2007, integra ed estende l'elenco di cui alla Legge 648/ con l'aggiunta degli Allegati 1(tumori solidi nell'adulto), 2(tumori pediatrici) e 3(neoplasie ematologiche)... 35

36 Uso off-label: aggiornamento elenco medicinali erogabili dal SSN Legge 648/1996 Dal 2007 l'elenco dei medicinali erogabili dal SSN ai sensi della Legge 23 dicembre 1996,n.648 è stato integrato con l'aggiunta di una sezione concernente i medicinali che possono essere utilizzati per una o più indicazioni diverse da quelle autorizzate 36

37 Uso off-label: aggiornamento elenco medicinali erogabili dal SSN Legge 648/1996 Dal 6 giugno 2007, sulla G.U. n.129, si rendono disponibili la suddetta determina AIFA 29 maggio 2007 e le liste di medicinali con uso consolidato supportato da letteratura scientifica, per indicazioni anche diverse da quelle in AIC, nel trattamento dei tumori solidi nell'adulto, nel trattamento dei tumori pediatrici e nel trattamento delle neoplasie ematologiche, con i relativi riferimenti bibliografici 37

38 Uso off-label: aggiornamento elenco medicinali erogabili dal SSN Legge 648/1996 A seguito di ulteriori aggiornamenti, sulla base dei dati di letteratura anche se per indicazioni non registrate, sono stati inseriti altri elenchi di medicinali con uso consolidato nella cura di patologie neurologiche,nel trattamento correlato ai trapianti e, dal gennaio 2010, nelle patologie cardiovascolari pediatriche 38

39 Uso Uso off-label: off-label: aggiornamento aggiornamento elenco elenco medicinali medicinali erogabili erogabili dal SSN dal Legge SSN Legge 648/ /1996 << Riepilogo norme>> Determina AIFA 29 maggio 2007 Determina AIFA 16 ottobre 2007 Determina AIFA 9 dicembre 2008 Lista farmaci Oncologia adulti (agg. al maggio 2009) Lista farmaci Oncologia pediatrica (agg. al maggio 2009) Lista farmaci Ematologia (agg. al maggio 2009) Lista farmaci Neurologia (agg. al dicembre 2008) Lista farmaci Trapiantologia (agg. al dicembre 2008) Determina AIFA 20 gennaio 2010 Lista farmaci pediatrici cardiovascolari (agg. gennaio 2010) 39

40 Legge 8 aprile 1998, n. 94 (legge Di Bella) E' la legge di conversione del D.L. 17 febbraio 1998, n.23 ed è rivoluzionaria, in quel contesto,poiché legittima l'attività curativa del medico solo all'interno delle regole imposte dall'autorità al momento del rilascio dell'aic 40

41 la legge prese il nome del famoso medico che sosteneva, con l'omonimo metodo, di poter curare i tumori. In realtà, prima del 1998, valeva il principio generale della responsabilità professionale: il medico era libero di prescrivere qualsiasi medicinale, per qualsiasi condizione, qualora lo ritenesse utile per la salute del paziente 41

42 Legge 8 aprile 1998, n. 94 (legge Di Bella) Articolo 3 Osservanza delle indicazioni terapeutiche autorizzate 1)...il medico, nel prescrivere una specialità medicinale o altro medicinale prodotto industrialmente, si attiene alle indicazioni terapeutiche, alle vie e modalità di somministrazione previste dall autorizzazione all immissione in commercio (AIC)... 2)...in singoli casi, sulla base di dati documentabili, qualora il medico ritenga che il paziente non possa essere utilmente trattato con medicinali già approvati per quella indicazione, via e modalità di somministrazione..., sotto sua diretta responsabilità e previa informazione ed acquisizione del consenso informato, può impiegare il medicinale... per indicazione, modalità e via di somministrazione diversa da quella autorizzata... 42

43 Codice deontologico art. 12 La prescrizione di farmaci, per indicazioni non previste dalla scheda tecnica o non ancora autorizzate al commercio, è consentita purché la loro efficacia e tollerabilità sia scientificamente documentata In tali casi, acquisito il consenso scritto del paziente, debitamente informato, il medico si assume la responsabilità della cura ed è tenuto a monitorarne gli effetti 43

44 Legge 8 aprile 1998, n. 94 (legge Di Bella) Articolo 3 Osservanza delle indicazioni terapeutiche autorizzate <<...In nessun caso il ricorso, anche improprio, del medico alla facoltà prevista... può costituire riconoscimento del diritto del paziente alla erogazione dei medicinali a carico del Servizio sanitario nazionale, al di fuori dell'ipotesi disciplinata dall'articolo 1, comma 4, del decreto 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n >> 44

45 D.M. 8 maggio 2003 <<uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica>> (uso compassionevole) Il decreto, vista la normativa vigente e preso atto che vengono proposti studi nazionali ed internazionali definiti <<protocoli di studio allargati>> ovvero <<expanded access>>, onde assicurare al paziente... 45

46 ... la fruibilità di terapie farmacologiche sperimentali, qualora non vi sia valida alternativa terapeutica, consente la richiesta al produttore di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica in Italia o in Paese estero a determinate condizioni 46

47 erogazione gratuita del medicinale anche se non ha l autorizzazione all immissione al commercio per una data indicazione se valida alternativa terapeutica al trattamento di patologie gravi, o di malattie rare o di condizioni di malattia che pongano il paziente in pericolo di vita 47

48 il medicinale sia già oggetto, per la medesima specifica indicazione terapeutica, di studi clinici, in corso o conclusi, di fase III o, in casi particolari di condizioni di malattia che pongano il paziente in pericolo di vita, di studi clinici già conclusi di fase II, i dati disponibili sulle sperimentazioni siano sufficienti per formulare un favorevole giudizio sull'efficacia e la tollerabilità del medicinale richiesto 48

49 D.M. 8 maggio 2003 <<uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica>> (uso compassionevole) Art. 5 Qualora l'utilizzazione avvenga al di fuori delle limitazioni stabilite, o qualora comunque, lo ritenga opportuno per la tutela della salute pubblica, Il Ministero della salute può sospendere o vietare l'ulteriore cessione e l'impiego del medicinale 49