Uso del Registro Gemelli nell epidemiologia genetica

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1 Convegno Nazionale di Epidemiologia Congresso del Laboratorio di Epidemiologia e Biostatistica 3-4 ottobre 2002 Uso del Registro Gemelli nell epidemiologia genetica Lorenza Nisticò, Rodolfo Cotichini, Corrado Fagnani, Valeria Patriarca, Cristina D Ippolito, Lia Cirrincione, Antonia Stazi Reparto di Epidemiologia Clinica

2 Caratteri genetici Complessi o multifattoriali Semplici o monogenici Gene di malattia Gene di suscettibilità Gene di suscettibilità Gene di suscettibilità Gene modificante Ambiente, stile di vita, etc Fenotipo Fenotipo

3 Strategie per l identificazione dei geni di malattie complesse Studi di linkage Studi di associazione

4 GEMELLI MONOZIGOTICI (MZ) condividono lo stesso patrimonio genetico GEMELLI DIZIGOTICI (DZ) hanno circa il 50% dei geni in comune MZ e DZ sono appaiati per: Età Ambiente intrauterino Condizioni socio-culturali della famiglia Esposizioni ambientali nell infanzia

5 100% fattori ambientali, modificazioni post-zigotiche concordanza fattori genetici fattori ambientali MZ coppie di gemelli DZ

6 Il contributo dei gemelli allo studio dei caratteri multifattoriali Caratteri e malattie complesse nei gemelli Fattori genetici Confronto dei fenotipi nei gemelli MZ e DZ: Ereditabilità Pleiotropismo e interazioni fenotipiche StudigeneticineigemelliDZ Linkage Associazione (twin-tdt) Espressione genica in coppie MZ discordanti Funzione dei geni correlati alla malattia Fattori ambientali Gemelli MZ e DZ discordanti per esposizione o malattia Associazione tra esposizione e malattia Geni e ambiente Variabilità nei gemelli MZ Sensibilità ambientale Semplificata da MacGregor, TIG 2000

7 V = G+C+E V = varianza fenotipica G = componente genetica C = componente ambientale condivisa dai due gemelli E = componente ambientale non condivisa

8 Pleiotropismo G 1 G 2 G 1 G 2 Fenotipo 1 Fenotipo 2 Fenotipo 1 Fenotipo 2 E 1 E 2 E 1 E 2 Gemello A Gemello B G = fattori genetici E = fattori ambientali

9 Interazioni Fenotipiche G E G E Fenotipo 1 Fenotipo 1 Fenotipo 2 Fenotipo 2 G E G E Gemello A Gemello B G = fattori genetici E = fattori ambientali

10 Il contributo dei gemelli allo studio dei caratteri multifattoriali Caratteri e malattie complesse nei gemelli Fattori genetici Confronto dei fenotipi nei gemelli MZ e DZ: Ereditabilità Pleiotropismo e interazioni fenotipiche StudigeneticineigemelliDZ Linkage Associazione (twin-tdt) Espressione genica in coppie MZ discordanti Funzione dei geni correlati alla malattia Fattori ambientali Gemelli MZ e DZ discordanti per esposizione o malattia Associazione tra esposizione e malattia Geni e ambiente Variabilità nei gemelli MZ Sensibilità ambientale Semplificata da MacGregor, TIG 2000

11 Il contributo dei gemelli allo studio dei caratteri multifattoriali Caratteri e malattie complesse nei gemelli Fattori genetici Confronto dei fenotipi nei gemelli MZ e DZ: Ereditabilità Pleiotropismo e interazioni fenotipiche StudigeneticineigemelliDZ Linkage Associazione (twin-tdt) Espressione genica in coppie MZ discordanti Funzione dei geni correlati alla malattia Fattori ambientali Gemelli MZ e DZ discordanti per esposizione o malattia Associazione tra esposizione e malattia Geni e ambiente Variabilità nei gemelli MZ Sensibilità ambientale Semplificata da MacGregor, TIG 2000

12 cdna array

13 Il contributo dei gemelli allo studio dei caratteri multifattoriali Caratteri e malattie complesse nei gemelli Fattori genetici Confronto dei fenotipi nei gemelli MZ e DZ: Ereditabilità Pleiotropismo e interazioni fenotipiche StudigeneticineigemelliDZ Linkage Associazione (twin-tdt) Espressione genica in coppie MZ discordanti Funzione dei geni correlati alla malattia Fattori ambientali Gemelli MZ e DZ discordanti per esposizione o malattia Associazione tra esposizione e malattia Geni e ambiente Variabilità nei gemelli MZ Sensibilità ambientale Semplificata da MacGregor, TIG 2000

14 Il contributo dei gemelli allo studio dei caratteri multifattoriali Caratteri e malattie complesse nei gemelli Fattori genetici Confronto dei fenotipi nei gemelli MZ e DZ: Ereditabilità Pleiotropismo e interazioni fenotipiche StudigeneticineigemelliDZ Linkage Associazione (twin-tdt) Espressione genica in coppie MZ discordanti Funzione dei geni correlati alla malattia Fattori ambientali Gemelli MZ e DZ discordanti per esposizione o malattia Associazione tra esposizione e malattia Geni e ambiente Variabilità nei gemelli MZ Sensibilità ambientale Semplificata da MacGregor, TIG 2000

15 Effetto dell ambiente sul fenotipo in relazione al genotipo Fenotipo aa AA Tempo o stimolo

16 Gruppi di età selezionati per il Registro Italiano dei Gemelli (667,605 twin pairs) Coorti di gemelli Coppie di gemelli Coppie di gemelli , ,724 74, Gruppi di età

17 Celiachia: procedura di arruolamento Registro Nazionale dei Gemelli 667,506 probabili coppie di gemelli (31.XII.1995) Associazione Italiana Celiachia 7000 nominativi 80 coppie sono state identificate 73 coppie partecipano allo studio 23 coppie di gemelli sono monozigotiche Le 73 coppie di gemelli sono testate per la zigosità Le 73 coppie di gemelli sono testate per la Celiachia 50 coppie di gemelli sono dizigotiche 17 coppie di gemelli MZ sono concordanti per la Celiachia 5 coppie di gemelli DZ sono concordanti per la Celiachia

18 Descrizione delle 73 coppie di gemelli Coppie Monozigotiche Coppie Dizigotiche Totale Status di malattia celiaca Concordanti Disconcordanti Tot Concordanti Disconcordanti Tot Numero di coppie Probandwise Concordance (95% CI) 85.0 ( ) 18.2 ( ) Età media (anni) all'osservazione Età media (anni) alla diagnosi - gemello indice - cogemello

19 Curva di sopravvivenza Proporzione Cogemelli disease free Dizigotici Monozigotici Anni trascorsi dalla diagnosi nel gemello indice

20 Stato di malattia nel cogemello e fenotipo HLA Coppie Monozigotiche Coppie Dizigotiche Identità della regione HLA HLA Identica HLA Diversa HLA di rischio DQ2 e/o DQ8 Altro DQ2 e/o DQ8 Altro DQ2 e/o DQ8 Altro Status di malattia celiaca - Concordante - Discordante Totale Probandwise Concordance (95% CI) 83.3 ( ) 28.6 ( ) 23.1 ( )

21 Modello dei rischi proporzionali di Cox per stimare il rischio di Celiachia nel cogemello Coppie concordanti per malattia celiaca Rischio Relativo Caratteristiche n (%) Grezzo Aggiustato (95%CI) Zigosità e Identità della regione HLA -DZ e HLA Diversa - DZ e HLA Identica -MZ 3/36 2/14 17/23 (8.3) (14.3) (73.9) ( ) ( ) HLA di rischio -Altro -DQ2 e/o DQ8 2/17 20/56 (11.8) (35.7) ( ) Sesso - Maschio - Femmina 8/37 14/36 (21.6) (38.9) ( )

22 Studio GenomEUtwin Finanziato dall Unione Europea come uno dei tre centri di eccellenza in genomica Coorti di gemelli da Danimarca, Finlandia, Italia, Olanda, Norvegia e Svezia Coorti Morgam da nove paesi europei

23 Obiettivi del GenomEUtwin Armonizzare e standardizzare le banche dei dati epidemiologici, fenotipici e genotipici tra i vari centri partecipanti, incluso le banche biologiche Sviluppare gli strumenti matematici e statistici per stimare il ruolo dei fattori genetici e ambientali e per l analisi dei dati longitudinali Sviluppare metodi di genotipizzazione efficienti e a basso costo Identificare i geni di tratti (statura, BMI, longevità) e di malattie complessi (malattie cardiovascolari, emicrania) Approfondire gli aspetti di confidenzialità, etici e legali