La ricerca che allunga la vita: come nasce un vaccino Guido Grandi Vice Presidente Ricerca Chiron Vaccines Siena, Italy

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1 REPUBBLICA DI SAN MARINO - FARMINDUSTRIA 24 MARZO, 2006 CONVEGNO SISTEMI SANITARI E INNOVAZIONE: PRIORITA E SFIDE La ricerca che allunga la vita: come nasce un vaccino Guido Grandi Vice Presidente Ricerca Chiron Vaccines Siena, Italy

2 CAUSE GLOBALI DI MORTE NEL 2002 (Fonte: OMS, 2003) Patologie dell apparato digerente 3,4% Altro e cause sconosciute 6,8% Infortuni 9,1% Malattie del sistema respiratorio 6,5% Patologie infettive e parassitarie 26,2% Patologie cardiovascolari 29,2% Cancro 12,8% Patologie materno/ infantili, malnutrizione 6,0%

3 TABELLA 13-1 Cause principali di morte su scala mondiale per patologie infettive e parassitarie, 2002* Patologie N. di decessi Percentuale sui decessi totali Infezioni acute delle basse vie respiratorie ,6 HIV/AIDS ,9 Malattia diarroica ,1 Tubercolosi ,8 Malaria ,1 Morbillo ,3 Pertosse ,5 Tetano ,5 Infezioni sessualmente trasmesse, eccetto HIV ,3 Meningite ,3 *Sulla base di 57 milioni di morti stimate. AIDS, sindrome di immunodeficienza acquisita; HIV, virus dell immunodeficienza umana Dati dell OMS. Relazione Sanitaria Mondiale Ginevra: Organizzazione Mondiale della Sanità, 2003

4 I tre killer Malattia HIV/AIDS Malaria Tubercolosi N. dei decessi stimati su scala mondiale 2,7 milioni 1,1 milioni 1,7 milioni

5 I VACCINI POSSONO ESSERE MOLTO EFFICACI La vaccinazione di massa ha ridotto di oltre il 97% l incidenza di 9 malattie devastanti, eliminandone 2 Malattia N. massimo di casi N. di casi nel 2001 Riduzione (anno) Smallpox 48,164 ( ) 0 Vaiolo 100% Poliomyelitis Poliomielite 21,269 (1952) 0 100% Diphtheria (1921) 2 Difterite 99.99% Measles (1941) 96 Morbillo 99.99% Rubella Rosolia (1969) % Mumps (1968) % Parotite Pertussis Pertosse (1934) % 20000(1992) 242 H. influenzae 98.79% Tetanus Tetano 1560 (1923) %

6 I VACCINI SONO EFFICACI IN TERMINI DI COSTI 1. ANALISI ECONOMICA DEI PROGRAMMI DI VACCINAZIONE: IL CASO DEL VACCINO CONTRO LA VARICELLA IN USA Costi (Mil $US) 12 9 COSTI DIRETTI COSTI INDIRETTI 6 3 Nessun programma di vaccinazione Programma di vaccinazione 2. Vaccino MMR Per 1 US$ speso per il vaccino MMR, si risparmiano più di 23 US$ altrimenti spesi in cure mediche 3. Vaccino DTaP Per 1 US$ speso per il vaccino DTaP, si risparmiano 24 US$

7 PURTROPPO PER MOLTE MALATTIE INFETTIVE NON ESISTONO VACCINI MALATTIE INFETTIVE (O PATOGENI) CONTRO CUI NON ESISTE IL VACCINO VIRALI BATTERICHE PARASSITARIE HIV Citomegalovirus Herpes simplex Herpes genitale HCV Parainfluenza Virus respiratorio sinciziale Rotavirus Ebola Papillomavirus Coronavirus (SARS) Lebbra Gonorrea Infezioni urinarie E. coli enterotossico Streptococcus pyogenes Streptococcus mutans Streptococcus agalactiae Pseudomonas Shigella Campylobacter Malattia di Lyme H. pylori S. aureus Chlamydia MenB Klebsiella Ascaris Malaria Schistosoma Anchilostoma Trichuris Filaria Giardia Leishmania

8 Tumori e Malattie Infettive Epatite B e/o Epatite C 81% dei casi di carcinoma epatico HIV/HHV-8 Elminti EBV HTLV-1 Helicobacter pylori 56% dei casi di cancro allo stomaco 15,6% di tutti i tipi di cancro Papillomavirus umano 89% dei casi di cancro cervicale

9 COME FARE UN VACCINO: STRATEGIA 1 USO DI PATOGENI UCCISI / ATTENUATI Edward Jenner ( ) Louis Pasteur ( )

10 STRATEGIA 1 USO DI PATOGENI UCCISI / ATTENUATI QUESTIONI IRRISOLTE 1. Problemi tecnici e di sicurezza associati alla produzione di patogeni su larga scala 2. Le Autorità Regolatorie oggi richiedono una caratterizzazione qualitativa molto severa, difficilmente ottenibile con vaccini basati su patogeni uccisi o attenuati

11 COME P r o t e FARE c t i n g UN l i f VACCINO: e r i g h t f r o STRATEGIA m t h e s t a 2 USO DI SUBUNITA PURIFICATE SI UTILIZZANO SIERI DI PAZIENTI CONVALESCENTI PER RICERCARE LE SUBUNITA IMMUNOGENICHE SI IDENTIFICANO LE SUBUNITA IMMUNOGENICHE LE SUBUNITA IMMUNOGENICHE POSSONO ESSERE PURIFICATE DIRETTAMENTE DAI PATOGENI oppure DA SISTEMI ETEROLOGHI IN CUI SIANO STATE PRECEDENTEMENTE CLONATE ED ESPRESSE anni SI ESEGUONO SAGGI IN VITRO/IN VIVO PER TESTARE LE SUBUNITA PURIFICATE PRODUZIONE SU LARGA SCALA DELLE SUBUNITA CHE CONFERISCONO PROTEZIONE

12 VACCINI DI CUI E APPROVATO L USO ANNO DI APPROVAZIONE HAV VARICELLA ENCEFAL. GIAP. TIFO POLIO HBV RABBIA ROSOLIA PAROTITE MORBILLO POLIO FEBBRE GIALLA BCG PERTUSSE INFLUENZA TIFO COLERA PESTE VAIOLO PNEUMO (27) EMOFILO MenA, C, W, Y MenC MenA HBV ANTRACE DIFTERITE (AD) TETANO (AD) TETANO DIFTERITE PNEUMO (7 VAL) MenC EMOFILO COLERA HBV Non si includono le combinazioni di vaccini esistenti I vaccini ricombinanti contro la pertosse e la malattia di Lyme sono stati ritirati PATOGENO INTERO SUBUNITA NATURALI GLICO- CONIUGATO SUBUNITA RICOMBINANTI

13 COME FARE UN VACCINO: STRATEGIA 3 P r o t e c t i n g l i f e r i g h t f r o m t h e s t a REVERSE VACCINOLOGY : UN NUOVO PARADIGMA PER LO SVILUPPO DI VACCINI SEQUENZA GENOMICA TECNOLOGIE PROTEOMICHE ANALISI IN SILICO DNA MICROARRAYS CLONAZIONE ED ESPRESSIONE HIGH THROUGHPUT SAGGI IN VITRO E IN VIVO PER L IDENTIFICAZIONE DI NUOVI VACCINI G. Grandi (2001) Trends Biotechnol. 19, 181

14 COME FARE UN VACCINO: STRATEGIA 3 P r o t e c t i n g l i f e r i g h t f r o m t h e s t a REVERSE VACCINOLOGY : UN NUOVO PARADIGMA PER LO SVILUPPO DI VACCINI REVERSE VACCINOLOGY: RAZIONALE SE L AGENTE INFETTIVO POSSIEDE ANTIGENI PROTEICI IN GRADO DI INDURRE L IMMUNITA PROTETTIVA, QUESTI DEVONO ESSERE CODIFICATI DA GENI CHE SI TROVANO DA QUALCHE PARTE ALL INTERNO DEL SUO GENOMA SEQUENZA GENOMICA SELEZIONE DEI GENI CLONAZIONE ED ESPRESSIONE HIGH THROUGHPUT SAGGI IN VITRO E IN VIVO PER L IDENTIFICAZIONE DI NUOVI VACCINI

15 LE MENINGITI BATTERICHE P r o t e c t i n g l i f e r i g h t f r o m t h e s t a

16 MENINGITE MENINGOCOCCICA casi / anno decessi MORTALITA 10 15% (entro ore) SEQUELE 7-25% CASI ENDEMICI ~ 1 / USA casi 1997 UE casi Sierogruppi A, B, C, Y, W135 EPIDEMIE Nuova Zelanda 17 / (gruppo B) Africa Sub-Sahariana > 100 / (gruppo A)

17 Meningococco B 600 proteine predette come associate alla superficie batterica proteine espresse in E.coli 344 proteine purificate e utilizzate per immunizzare i topi 29 nuove proteine sviluppano attività battericida COMBINAZIONE DI 5 ANTIGENI (FASE II) Pizza et al., Science, 2000

18 STREPTOCOCCHI DI GRUPPO B - Diplococchi immobili, anaerobi facoltativi, Gram-positivi che colonizzano il tratto ano-genitale umano - Fino al 30% delle donne sono portatrici sane - I neonati sono infettati durante il parto dalle madri colonizzate - Elevati titoli anticorpali contro il GBS nelle madri proteggono i piccoli dall infezione - Un vaccino per le donne in età riproduttiva sarebbe in grado di prevenire le infezioni da GBS nei neonati (0,5 3/1.000 bambini nati vivi)

19 Meningococco B Streptococco di Gruppo B 600 proteine predette come associate alla superficie batterica >1,000 proteine predette come associate alla superficie batterica proteine espresse in E.coli 344 proteine purificate e utilizzate per immunizzare i topi 29 nuove proteine sviluppano attività battericida >600 proteine espresse in E.coli >350 proteine purificate ed utilizzate per immunizzare i topi 10 nuovi antigeni protettivi COMBINAZIONE DI 5 ANTIGENI COMBINAZIONE DI 3 ANTIGENI (FASE II) (In sviluppo) Pizza et al., Science, 2000 Maione et al., Science, 2005

20 Microscopia elettronica dei pili di GAS e GBS GAS M1 GBS GAS M6 GAS M6 Lauer et al., Science, 2005