Immunità, neurogenesi e memoria

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1 Luca Bonfan* University of Turin NICO Neuroscience Ins,tute Cavalieri O3olenghi Immunità, neurogenesi e memoria

2 Plas%cità sinap%ca molecolare Modificato da: Le cellule invisibili - Luca Bonfanti, Bollati Boringhieri, 2009

3 Plas%cità sinap%ca stru4urale Tempo 0 5 ore dopo Tempo 0 1 ora dopo (De Roo et al., PLoS Biol, 2008) (Toni et al., Nature, 1999)

4 X X (- Y) Numero di neuroni

5 Fino agli anni 60 erano tuh d accordo! Giulio Bizzozero Ramon Y Cajal, Camillo Golgi E ancora fino al 1993 lo erano quasi tuh

6 Neurogenesi adulta Anni 90 Evolu%on of knowledge Sta*c, perennial Cell renewal

7 PSA- NCAM Ippocampo Ventricolo Bonfan* et al., Neuroscience, 1992

8 Aree neurogeniche adulte: Zona sottoventricolare (SVZ) - Prosencefalo Zona sottogranulare (SGZ) - Ippocampo

9 Subgranular zone (SGZ) Subventricular zone (SVZ)

10 La nicchia staminale Niche cell Stem cell Membr. basale Molecola di adesione Diff. ECM Fattori solubili Progenitori ECM

11 Nicchia staminale neurale B Stem cell C Transit amplifying A Precursore

12 SVZ da: Le cellule invisibili - Luca Bonfanti, Bollati Boringhieri, 2009

13 Nicchia staminale

14 COMPARATIVE ANATOMY Neural stem cell niche in mammals b a b AGE c b Mouse Rabbit Human Doetsch et al., 1997 Ponti et al., 2006 Quinones-Hinojosa et al., 2006 Luo et al., 2006

15 Medicina rigenera%va

16 Tessuto neurogenico Tessuto non-neurogenico Ng2+ progenitor (Nishiyama, 2007) Actual neurogenesis Stem Stem cells In vitro Astro Oligo Poten%al neurogenesis

17 Differenze tra i mammiferi Stem cells Ponti et al., 2006, Dev Biol Ponti et al., 2008, PLoS ONE Striato Progenitori Luzzati et al., 2006, J Neurosci

18 Il mistero (o il qui- pro- quo?) della RIGENERAZIONE

19 La rigenerazione: un mito sempre a4uale Hydra

20 Planarie Rigenerazione in invertebra%

21 Salamandre Rigenerazione in vertebra%

22 Funzione? Pesci Varie (?) Rigenerazione Uccelli Canto, memoria Roditori Olfa4o, memoria Modificato da: Le cellule invisibili - Luca Bonfanti, Bollati Boringhieri, 2009

23 La rigenerazione nel sistema nervoso sarebbe stata abbandonata nel corso dell evoluzione 25 anni 60 anni 90 anni? Evoluzione biologica Evoluzione culturale Alcune patologie neurodegenera*ve sono malate da modernità, la cui incidenza è dovuta all estensione delle aspe4a%ve di vita come prodoxo del miglioramento delle condizioni di vita (Weil et al., 2008 Prog Neurobiol)

24 Funzione? Pesci Varie (?) Rigenerazione Uccelli Canto, memoria Roditori Olfa4o, memoria Modificato da: Le cellule invisibili - Luca Bonfanti, Bollati Boringhieri, 2009

25 Induced (reac%ve) neurogenesis Non coordinata Abor%va parenchima

26 Come capire le staminali usando il cervello

27 Neurogenesi e memoria

28 A che scopo? Canto Comunicazione Riconoscimento partner Segnalazione pericolo Olfa4o Comunicazione Riconoscimento partner Segnalazione pericolo Ricerca cibo

29 Memoria e apprendimento

30 AHvità fisica Ambiente arricchito

31 Neurogenesi e apprendimento Apprendimento

32 AHvità fisica, neurogenesi, età

33 AHvità motoria Stress

34 Neural ac*vity and learning are thought to regulate: - the prolifera%on of neuronal precursors - the survival and apoptosis of new neurons - the development of the dendri%c arbor and dendri%c spines of new neurons (thereby modula*ng their integra*on into the func*onal neural circuit)

35 The level of neurogenesis modulates numerous hippocampus- dependent learning and memory processes. Conversely, neural ac*vity associated with learning, memory, and synap*c plas*city regulates adult neurogenesis

36 Problemi: 1) Ancora si discute sulle funzioni dell ippocampo e sul suo ruolo nei vari %pi di memoria 2) Troppi risulta% incongruen% e contrastan% Sebas%an Jessberger e la slide illeggibile

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38 Neurogenesi e sistema immunitario

39 Immunità e cervello Vecchia visione: - Immunologicamente privilegiato (isolato) - L infiammazione va mi%gata/soppressa Evolu%on of knowledge Nuova visione: - Ruolo dell immunità nella fisiologia cerebrale - Ruolo dell immunità nella plas%cità - Ruoli controversi

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41 Regenera%on and immune system The different capacity for organ regenera%on through phylogeny is correlated with the evolu%on of the immune system Nega%ve effect of immune cells on wound healing Harty et al., Dev Dyn 2003 Mescher and Neff, The Scien,fic World Journal 2006 Turning point: loss of regenera*ve capacity between urodele and anuran amphibians urodeles are immunodeficient with respect to anurans Tournefier et al., Immunol Rev 1998

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43 Zupanc and Zupanc, Regen Med, 2006 Sirbulescu et al., J Comp Physiol A, 2009 Structural/func*onal CNS regenera*on in non- mammalian vertebrates a^er injury is allowed by a sequence of well orchestrated events, involving: elimina%on of damaged cells by apoptosis removal of cellular debris by microglia/macrophages preceding the prolifera*on/migra*on/differen*a*on of endogenous neural precursors Sofroniew, TINS, 2009 In the CNS of mammals the response to *ssue damage engages in reac*ve/repara*ve events that prevent regenera=on

44 Tissue reac%ons that prevent repara%ve/regenera%ve processes (reac%ve astrogliosis) Moderate gliosis (swelling) Extreme gliosis (prolifera*on)

45 Ziv et al., 2006 Nat Neurosci Cellule del sistema immunitario regolando i livelli di neurogenesi ippocampale influenzano funzioni cogni*ve (learning and memory)

46 Adult neurogenesis is influenced by the interac*on between - cells of the adap*ve immune system - and CNS- resident immune cells (hippocampal neurogenesis) - too lixle immune ac*vity (immune deficiency syndromes) - or too much immune ac*vity (severe inflammatory diseases) impaired hippocampal neurogenesis impaired hippocampal dependent cogni*ve abili*es

47 Teoria di Michal Schwartz Cellule immunitarie circolan% (CD4+ T cells) che riconoscono an%geni cerebrali sono u%li nella plas%cità (fisiol. e patol.) PROTECTIVE AUTOIMMUNITY (plessi corioidei e liquido cerebrospinale) Equilibrio tra: troppo e troppo poco (con microglia e macrofagi)

48 Sebas%an Jessberger e la slide illeggibile

49 Ziv et al., 2006 Nat Neurosci T lymphocytes and microglia are important to the maintenance of hippocampal neurogenesis and spa*al learning abili*es in adulthood. Hippocampal neurogenesis induced by an enriched environment was associated with the recruitment of T cells and the ac*va*on of microglia. In immune- deficient mice, hippocampal neurogenesis was markedly impaired and could not be enhanced by environmental enrichment, but was restored and boosted by T cells recognizing a specific CNS an*gen. CNS- specific T cells were also found to be required for spa*al learning and memory and for the expression of brain- derived neurotrophic factor in the dentate gyrus, implying that a common immune- associated mechanism underlies different aspects of hippocampal plas*city and cell renewal in the adult brain.

50 Tissue reac%ons that prevent repara%ve/regenera%ve processes (reac%ve microgliosis) Microglia - the main inflammatory cells of the CNS - response to CNS damage - increase in the number of microglia (a hallmark of essen*ally all CNS pathologies) Microglia reac%on Remain elusive: - the regula*on of microglia homeostasis - whether microglia are renewed in situ or originate outside of the CNS

51 Microglia della zona neurogenica (SVZ) Goings et al., 2006 Glia

52 Ziv & Schwartz, 2008

53 From these converging discoveries arise a mechanism that can explain one route by which our body affects our mind Ziv & Schwartz, 2008