Ministero della Salute

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1 Ministero della Salute DIREZIONE GENERALE DELLA VALUTAZIONE DEI MEDICINALI E DELLA FARMACOVIGILANZA Sperimentazione Clinica Programma del Workshop rivolto agli esperti in medicina legale/assicurativa operanti presso i Comitati etici Aspetti assicurativi e contrattuali nell ambito delle Sperimentazioni Cliniche Roma, 8 aprile 2003 Hotel Universo, Via Principe Amedeo 5/b 9.00 Registrazione dei partecipanti 9.30 Introduzione: La sperimentazione clinica in Italia, analisi e prospettive 9.50 La responsabilità nella sperimentazione clinica con l uomo Le ragioni di coperture assicurative dei rischi da sperimentazione clinica dr. Tomino prof. Buccelli dr. Ascone Coffee break Il ruolo di garanzia dei Comitati Etici nei confronti di adeguate coperture assicurative dei rischi da sperimentazione clinica Le polizze assicurative per la sperimentazione clinica: aspetti generali prof. Spagnolo dr.ssa Minacori prof. Gallenga avv. De Rosa La copertura assicurativa dei Comitati Etici avv. Mantovani Le polizze assicurative per la sperimentazione clinica: aspetti critici e propositivi Pausa pranzo Esercitazioni di gruppo Discussione generale Conclusione dei lavori dr. Tacconi

2 Sommario Introduzione: La sperimentazione clinica in Italia, analisi e prospettive La responsabilità nella sperimentazione clinica con l uomo Le ragioni di coperture assicurative dei rischi da sperimentazione clinica Il ruolo di garanzia dei Comitati Etici nei confronti di adeguate coperture assicurative dei rischi da sperimentazione clinica Le polizze assicurative per la sperimentazione clinica: aspetti generali La copertura assicurativa dei Comitati Etici Le polizze assicurative per la sperimentazione clinica: aspetti critici e propositivi dr. Tomino prof. Buccelli dr. Ascone prof. Spagnolo dr.ssa Minacori prof. Gallenga avv. De Rosa avv. Mantovani dr. Tacconi a cura di Simona de Gregori e Roberta Coppari

3 La sperimentazione clinica in Italia: analisi e prospettive dr. Tomino

4 Roma, 18 Marzo 2003 Le competenze biostatistiche nell ambito dei CE locali Sperimentazioni Cliniche dei Medicinali: Attualità e prospettive Carlo Tomino Direzione Generale Valutazione Medicinali e Farmacovigilanza Ministero della Salute Ministero della Salute Direzione Generale Valutazione Medicinali e Farmacovigilanza Roma 2003 Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica Informazione Rapporto Annuale delle Sperimentazioni Cliniche dei Medicinali (dicembre) Bollettino Sperimentazione clinica dei medicinali (aggiornamenti semestrali) Ministero della Salute disponibili (italiano / inglese) sul sito: Direzione Generale Valutazione Medicinali e Farmacovigilanza Roma 2003

5 Ministero della Salute Direzione Generale Valutazione Medicinali e Farmacovigilanza Roma 2003 Sperimentazione Clinica Ministero della Salute Direzione Generale Valutazione Medicinali e Farmacovigilanza Roma 2003

6 SC presentate nel 2 Rapporto Annuale Anno N. SC I sem Ministero della Salute Totale 1420 Direzione Generale Valutazione Medicinali e Farmacovigilanza Roma 2003 Tipologia delle SC Multicentriche in Italia Studi Multicentrici Nazionali 42.1% Studi Multicentrici Internazionali 57.9% Ministero della Salute Direzione Generale Valutazione Medicinali e Farmacovigilanza Roma 2003

7 Distribuzione SC in Italia per fase Fase III 55.8% Fase II 31.7% Fase IV 8.2% Bioeq/Biod 3.0% Fase I 1.3% Ministero della Salute Direzione Generale Valutazione Medicinali e Farmacovigilanza Roma 2003 Distribuzione SC in Italia per Fase e per Anno I Sem 2002 Fase III 61.6% 52.2% 52.5% Fase II 27.8% 33.1% 36.1% Fase IV 7.9% 10.5% 4.6% Bioeq/Biod 1.8% 3.3% 4.3% Ministero della Salute Fase I 0.9% 0.9% 2.6% Direzione Generale Valutazione Medicinali e Farmacovigilanza Roma 2003

8 SC per tipo di sponsor Azienda farmaceutica 76.7% IRCCS (pubblico-privato) 7.8% ASL 7.0% Associazione scientifica 4.1% Università 2.5% Altro 2.0% Ministero della Salute Direzione Generale Valutazione Medicinali e Farmacovigilanza Roma 2003 SC in Italia per Gruppo Anatomico Principale Azienda farmaceutica / Sponsor no profit % % Az. farm. No profit Antineoplastici ed immunomodulatori Sistema Nervoso Antimicrobici per uso sistemico App. gastroint. e metabolismo Sistema cardiovascolare Sangue ed organi ematopoietici Sist. muscolo-scheletrico Sist. genito-urinario ed ormoni sessuali Sistema respiratorio Vari Organi di senso Prep. ormonali sistemici (escl. orm. sessuali) Dermatologici Farmaci antiparassitari, insetticidi, repellenti Ministero della Salute Direzione Generale Valutazione Medicinali e Farmacovigilanza Roma 2003

9 Comitati Etici Ministero della Salute Direzione Generale Valutazione Medicinali e Farmacovigilanza Roma 2003 Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica Comitati Etici presenti accreditati = 289 Regione n. CE % sul totale Lombardia % Lazio % Sicilia % Veneto % Campania % Puglia % Emilia Romagna % Ministero della Salute Altre regioni % Direzione Generale Valutazione Medicinali e Farmacovigilanza Roma 2003

10 Decentramento autorizzativo Oggi oltre il 95% delle sperimentazioni cliniche sui medicinali vengono approvate direttamente dai Comitati Etici Locali Ministero della Salute Direzione Generale Valutazione Medicinali e Farmacovigilanza Roma 2003 Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica Analisi della situazione I primi 30 Comitati Etici sono coordinatori del 74.8% del totale delle sperimentazioni Ministero della Salute Direzione Generale Valutazione Medicinali e Farmacovigilanza Roma 2003

11 Sperimentazione Clinica Team Work Sperimentatori CE Ministero della Salute Sponsor Regioni Ministero della Salute Direzione Generale Valutazione Medicinali e Farmacovigilanza Roma 2003 Direttiva 2001/20/CE (4/4/2001) Art Banca Dati Centrale Europea Banca Dati Centrale Europea tutti i paesi membri inviano i dati delle SC svolte nel proprio paese alla BDCE (l Italia tramite l OsSC) Ministero della Salute Direzione Generale Valutazione Medicinali e Farmacovigilanza Roma 2003

12 Nuova versione dell OsSC Ministero della Salute Direzione Generale Valutazione Medicinali e Farmacovigilanza Roma 2003 Ministero della Salute Direzione Generale Valutazione Medicinali e Farmacovigilanza Roma 2003

13 Nuovo OsSC Principali novità Profilo ISS (per SC di fase I) Profilo ASL (per SC in MMG e PLS) Profilo CRO (supporto alle aziende) Utilities per i CE Registrazione reazioni avverse Reportistica on-line (per Regione, singola struttura, azienda, CE, etc.) Ministero della Salute Direzione Generale Valutazione Medicinali e Farmacovigilanza Roma 2003

14 La responsabilità nella sperimentazione clinica con l uomo prof. Buccelli

15 IMPLICAZIONI MEDICO-LEGALI DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA NELL'UOMO C. Buccelli * Dipartimento di Medicina Pubblica e della Sicurezza Sociale. Cattedra di Medicina Legale. Università degli Studi di Napoli Federico II. La legittimità etico-deontologica e giuridica della sperimentazione sull uomo è oggi ampiamente acquisita e definita sulla scorta di una notevole e qualificata letteratura scientifica sull argomento, di autorevoli raccomandazioni, dichiarazioni, direttive etiche internazionali (tra cui di particolare spessore la Convenzione sui diritti dell Uomo e la Biomedicina, del novembre 96, per ampiezza di riferimenti applicativi e di adesioni di stati firmatari), di una sostanziale uniformità di principi espressi nei codici deontologici di diversi paesi, specialmente dell U.E. (2), di una specifica produzione legislativa fortemente delineata in taluni paesi quali gli U.S.A. e la Germania (1). Tale attività di ricerca sia in ambito diagnostico-terapeutico sia in ambito biomedico, rappresenta un elemento fondamentale ed irrinunciabile per il progresso scientifico. Essa poggia su ineludibili principi progressivamente focalizzati nel vivace dibattito di dottrina sviluppatosi nell ultimo cinquantennio, il cui solo rispetto le conferisce pieno carattere di liceità, ad ogni livello teorico ed applicativo. Per tale motivo la sperimentazione può essere ammessa se non contraddice: a) il rispetto della persona e della sua dignità, in termini di effettiva, ponderata autonomia decisionale; b) l interesse del singolo soggetto, con preventiva stimata positiva proporzionalità tra rischi da affrontare ed utilità degli obiettivi perseguiti, da valutare, in ogni caso, in rapporto al prioritario potenziale vantaggio di chi si sottopone alla sperimentazione; c) l obbligo del neminem laedere, secondo criteri di ragionevole prevedibilità degli eventi e mediante rigorosa verifica della scientificità della ricerca, della adeguatezza delle strutture a condurla, della competenza dello sperimentatore, della sua capacità ad intervenire tempestivamente nell ipotesi di significativi eventi avversi; d) un generale criterio di giustizia, nell ottica di un consistente valore sociale della ricerca valutato in riferimento non solo ai costi economici ma anche alla qualità dei benefici attesi. Ogni sperimentazione è permeata da un margine di alea. Qualunque pur consolidato trattamento assume significato di atto sperimentale in relazione alla non esattamente prevedibile reattività individuale, portando a dover considerare in ogni prescrizione farmaceutica la sussistenza di un rischio calcolato (1 bis). E evidente, pertanto, che non può richiedersi per poter ritenere lecita una sperimentazione scientifica l assenza incondizionata di qualsiasi dose di pericolo ma deve pretendersi che essa sia connotata da rischi di lieve entità, tanto più necessariamente contenuti se si versa nell ipotesi di esperienza di studio su volontari sani, comunque adeguatamente commisurati al contesto clinico di base, alle capacità di trattamento terapeutico convenzionale, alla rilevanza degli obiettivi da conseguire, alle possibilità di intervento correttivo di eventi avversi. L accertabilità della (ineliminabile) ricorrenza di un rischio nel saggio sperimentale e quindi la legittimità etico-deontologica e soprattutto giuridica alla sua realizzazione in tale condizione può farsi * Lettura tenuta al Convegno internazionale su Le problematiche etiche della sperimentazione clinica. Chieti, 5-8 settembre 2000.

16 d altra parte derivare dallo spostamento cui da qualche tempo si è pervenuti in dottrina medico-legale e giuridica- dalla tutela della semplice integrità fisica individuale (ex art. 5 c.c.) a quella della più complessa concezione della salute (ex art. 32 Cost.), ormai complessivamente intesa, secondo le ben note direttive O.M.S., come stato di completo benessere fisico, psichico e socio-relazionale. In tal senso si condivide la posizione di chi ritiene che il divieto dell art. 5 c.c. volto a tutelare la vita e l integrità fisica contro gli atti dispositivi del soggetto stesso, non può riferirsi per sua intrinseca ratio- agli atti di disposizione diretti a realizzare un vantaggio per la salute del soggetto, perché altrimenti esso disconoscerebbe, in nome della salvaguardia dell integrità fisica, il diritto a curarsi e, quindi, il diritto alla salute, finendo per imporre assurdamente un divieto di curarsi ( ). Il che porta a cogliere una evoluzione normativa e giurisprudenziale secondo cui a condizione che non venga leso il diritto primario alla salute, l integrità fisica non risulta sempre e comunque inviolabile, potendo subire rilevanti attenuazioni anche ove non ricorra un bene diretto ed immediato per la salute del soggetto ma un bene traslato (psichico, affettivo, morale ecc.) per di più inquadrabile nel principio di solidarietà sociale. Ne consegue l illegittimità di qualsiasi sperimentazione che comporti la possibilità di un danno alla salute per sua conseguenza ma l ammissibilità di quegli studi sperimentali che, pur gravati dal rischio di portare a serious adverse drug reactions produttive di diminuzione permanente dell integrità psicofisica, trovano, invece, valida scriminante proprio nel proporzionale perseguimento, come fine ultimo, della salute del singolo. Se così non fosse, d altra parte, non potrebbero mai praticarsi prima ancora che gli studi di fase III, oggi normativamente disciplinati, quelli di fase I e II che, per saggiare, rispettivamente, per la prima volta, le caratteristiche di farmacotolleranza, farmacocinetica e farmacodinamica di un nuovo principio attivo su volontari sani e quelle di un corretto intervallo di dosi e/o di schemi terapeutici su un ristretto numero di pazienti, con una oggettivamente meno prevedibile rischiosità della sostanza testata nei confronti dei soggetti su cui avviene la sperimentazione, hanno maggiori e imponderabili possibilità di condurre a diminuzione permanente dell integrità fisica di questi. Di guisa che la sperimentazione farmacologica in fase III (fase della valutazione dell efficacia a breve e a lungo termine del farmaco su un campione ampio, rappresentativo di pazienti) va ritenuta legittima se intrinsecamente orientata verso il miglioramento della stato di salute dei soggetti sottoposti allo studio in una indubitabile prospettiva di favorevolezza del preventivo bilancio rischio/benefici e cioè di preponderanza di potenziali vantaggi primariamente individuali e secondariamente collettivi su possibili danni alla persona. Il crescente rilievo assunto dal consenso informato nell ambito di qualsiasi pratica medica rende peraltro necessaria qualche critica ancorché sintetica ulteriore considerazione e riconsiderazione di tale aspetto, che rappresenta il principale limite soggettivo della sperimentazione medesima (6). Non ostante il diluvio di considerazioni e di dibattiti che si sono avuti in proposito, può essere condivisa l osservazione (7,8) che esso Il consenso informato non è ancora facilmente definibile nei suoi esatti contorni e difficile da attuare nella effettiva pratica della ricerca per irrisolti (e forse irrisolvibili) aspetti di complessità ed ambiguità E evidente, tuttavia, che se ne è determinato un percettibile spostamento da strumento di corresponsabilità tra medico (o team medico) e paziente in espediente di cautela legalista punta avanzata di una inquietante medicina difensiva. La storia del consenso informato realizza in buona parte il suo passaggio, quale principio etico e standard giuridico, dal campo della ricerca sull uomo a quello della pratica medica ordinaria, per troppo tempo ancorata a fonti di legittimazione diverse dalla volontà del soggetto (privilegio terapeutico, stato di necessità, leggi dell arte).

17 A tale percorso ne è corrisposto nel tempo uno inverso nell ambito della sperimentazione, nel senso che dalla centralità della persona del paziente da tutelare nella sua dignità e nei suoi diritti fondamentali attraverso il consenso quale criterio ispiratore del Codice di Norimberga si è passati, nelle dichiarazioni successive, a partire da quella di Helsinki del 64, alla focalizzazione diretta del consenso quale fonte di legittimazione della ricerca. E di tutta evidenza, peraltro, che l intensità per così dire- del consenso, anche in termini di soggiacente informazione, non può essere soddisfacentemente la stessa sia per il volontario malato (fase II-III) che per il volontario sano (fase I), delineandosi in relazione a ciò possibilità di eccezioni e forse doverosità di esclusioni. Nel primo caso la finalità di ricerca coincide con quella terapeutica del miglioramento dello stato di salute del singolo paziente; nel secondo la sperimentazione prescinde da immediati obiettivi curativi e da vantaggi diretti per chi vi si sottopone per realizzarsi nell esclusivo interesse del progresso della scienza medica (6). Pertanto, nella prima ipotesi il problema del consenso sussiste alla stregua di quanto ricorre e deve ricorrere in ogni attività diagnostico-terapeutica, presupponendo una corretta informazione sulla novità e finalità della procedura, sulle sue caratteristiche fondamentali, sui suoi previsti vantaggi, sui possibili trattamenti alternativi, sui possibili rischi, con minori necessità di dettagliamenti nella misura in cui la sperimentazione non superi normali livelli di pericolosità e sia sostanzialmente prevedibile la positività del trattamento (1), pur nei limiti ed in conformità di quanto oggi previsto sul tema dalle regole di buona pratica clinica dell U.E. (cf. infra). In tali condizioni la ricerca può essere estesa anche a soggetti incapaci che consentano attraverso legali rappresentanti purché comunque personalmente informati in misura compatibile con la loro possibilità di comprensione e con particolari cautele per i minori, le quali devono poter giungere, in considerazione dell età, sino al rispetto del loro eventuale rifiuto partecipativo. Nella seconda ipotesi risalta l esigenza di imporre garanzie di sicurezza di ancor più forte cogenza per la tutela del diritto-dovere alla salute del soggetto nei termini anzidetti, compendiabili in particolari misure sia di carattere generale sia di ordine specifico, peraltro efficacemente considerate dal C.N.B. ( ), tra cui il consenso (rectius l assenso quale espressione di libera volontà di una persona sana o comunque paziente per altra malattia di sottoporsi ad una attività non esente da pericolo (8)) acquista particolare pregnanza deontologica in quanto assume, in correlazione con una ragionevolmente scarsa entità del rischio da affrontare e per il suo elevato valore solidaristico, determinante valore scriminante nei confronti di eventuali addebiti di natura penalistica in tema di lesioni personali o di omicidio colposi. L estrema delicatezza della questione impone pertanto una inderogabile chiara puntigliosità dell informazione e suscita legittime perplessità, quanto meno di indole deontologica, circa l estensione della sperimentazione ai soggetti cosiddetti vulnerabili, anche in assenza di espressi divieti legali. Di qui il valore etico e deontologico centrale del consenso in ciascuna vicenda sperimentale, in relazione al quale si struttura ampiamente, pur se non in via esclusiva, ogni considerazione in ordine alla adeguatezza di comportamento dei protagonisti, con immediate ricadute valutative medico-legali circa eventuali aspetti di responsabilità professionale nell ipotesi di danni causalmente ricollegabili alla sperimentazione medesima od anche soltanto nell analisi della correttezza delle procedure autorizzative ed esecutive della sperimentazione clinica. In Italia la disciplina della sperimentazione clinica sull uomo fa essenzialmente riferimento alle norme di comportamento del Codice deontologico rielaborato nell ultima stesura del 1998, (artt. 46, 47), alle raccomandazioni del Comitato Nazionale per la Bioetica espresse nel documento del 17 novembre 1992 e, con valore vincolante di significato giuridico, ad una disomogenea, limitata, quanto incostante produzione legislativa (3,4) scanditasi attraverso alcune circolari del Ministero della Sanità, talune normative regionali, la L. 519/73 (e relativo decreto attuativo del 77) imperniata sull accertamento preliminare centralizzato presso l Istituto Superiore di Sanità della composizione e dell innocuità dei

18 prodotti farmaceutici di nuova istituzione, la L. 833/78, istitutiva del S.S.N., che, attraverso i disposti degli artt. 4, 5 e 6 lettera c) e 29 lettera d), rinviava ad apposita legge statale la regolamentazione della sperimentazione sull uomo (5). Tale specifica legge non vi è stata, ma la stagnante inoperosità dei predetti disposti è stata di colpo superata a partire dal 1992, in maniera dirompente, dal singolare dinamismo produttivo di 13 (ad oggi) D.M. in tema di ricerca farmacologica, taluni dei quali pongono delicati problemi di raccordo tra norme etiche e loro vidimazione legale. In effetti, il D.M. 27 aprile 1992 prima e i D.M. 15 luglio 1997 e 18 marzo 1998 poi recepiscono integralmente le norme europee di buona pratica clinica nella versione più recente che costituiscono le norme tecniche e procedurali di riferimento per l effettuazione delle sperimentazioni cliniche e dei medicinali in Italia. Per effetto di ciò, di fatto e di diritto, tali norme vengono dunque oggi a far parte del sistema giuridico del nostro paese, per qualunque sperimentazione clinica dei medicinali, nessuna esclusa. Tale circostanza da un lato offre più ampie garanzie (e maggiori elementi di valutazione) per una adeguata pratica sperimentale ma dall altro genera innegabili ed ormai verificati disagi operativi connessi sia con evidenti incertezze di traduzione dell originario testo relativo alle linee guida sia con l impropria acritica trasformazione in norme giuridiche di prescrizioni elaborate nella forma di indicazioni eticodeontologiche (3). Il tutto, peraltro, in assenza di indicazioni sanzionatorie penali per l esercizio abusivo in sé dell attività sperimentale e l inosservanza delle norme di buona pratica clinica e comunque ancora al di fuori di una legislazione penale specificamente inerente alla sperimentazione biomedica (3). Conseguenza di ciò è che Il principio di responsabilità primaria diretta dello sperimentatore resta comunque ineludibile ed a questa si affianca oggi in modulabile embricazione anche quella eventuale per inosservanza delle norme previste nei D.M. disciplinanti l attività di ricerca clinica sperimentale sull uomo, sempre che da tale inosservanza sia effettivamente derivato danno ai soggetti sottoposti a sperimentazione. Sicché in ambito penalistico si definiscono ampi estremi di eventuale colpa specifica ed in sede civilistica si delineano nitidi contorni di multiple possibili ipotesi di inadempimenti contrattuali. In più incombe sui protagonisti medici ed odontoiatri della ricerca sperimentale il minaccioso impegno ministeriale (dichiarato nella circolare del 12 ottobre 1999 n. 16) di segnalare agli ordini provinciali dei medici chirurghi e degli odontoiatri le inadempienze amministrative di costoro emerse ad appositi controlli, per l adozione di specifici provvedimenti disciplinari. Possibili protagonisti di responsabilità penale e civile nell ambito della sperimentazione clinica: - ricercatore o al team di ricercatori: - all industria farmaceutica che produce la sostanza in sperimentazione; - allo sponsor, che promuove e gestisce la ricerca; - monitor, che verifica l andamento dello studio clinico; - struttura in cui questo avviene; - organismi amministrativi deputati al riconoscimento e alla verifica periodica della idoneità dei centri per la sperimentazione clinica; - Comitati Etici Locali (IRB/IEC); - Ente sanitario o di ricerca che nomina i componenti del Comitato Etico; - Comitato Etico Nazionale per i compiti a lui devoluti; - Ministero della Sanità per quanto attiene agli aspetti di sua competenza circa i riconoscimenti della idoneità delle strutture per l effettuazione delle sperimentazioni cliniche e i giudizi di notorietà dei medicinali nonché ai compiti ispettivi sull osservanza delle norme di buona pratica clinica;

19 - C.U.F. e I.S.S. per quanto di loro competenza circa l immissione in commercio e la sperimentazione clinica di medicinali contenenti materiali di origine bovina. Si tratta di tasselli di un complesso mosaico che possono comporsi anche in multiple correlazioni e sovrapporsi a seconda delle diverse numerose ipotesi prospettabili. E evidente che nella misura in cui sono state emanate norme legali puntigliosamente regolatrici di molteplici aspetti della sperimentazione, ve ne è stata rapida e larga proliferazione e se ne è avuta complessa embricazione dei contenuti, sono venuti a delinearsi compiti, funzioni, competenze a più livelli produttivi di responsabilità differenziate nuove, rinnovate o ridefinite, che aprono scenari prima d ora ignoti o solo vagamente abbozzati. La previsione di una responsabilità non significa necessariamente la sua chiamata in causa, specie se inusuale, indiretta, correlata ad altre o apparentemente lontana dall evento causativo del danno. L esperienza medico-legale insegna, però, che terreni operativi una volta ritenuti fuori della portata della lamentata responsabilità professionale quali quelli degli errori di comportamento in tema di neoplasie maligne altamente aggressive o di governo amministrativo delle strutture di cura (responsabilità assistenziale) sono poi stati ampiamente percorsi nelle aule giudiziarie o nelle composizioni stragiudiziali, sicché ciò che può apparire oggi solo genericamente possibile è destinato con ragionevoli probabilità a divenire argomento di operatività medico-forense. Una analisi esaustiva dei possibili determinanti di responsabilità relativa a ciascuna delle figure, strutture o istituzioni richiamate richiederebbe per ampia parte l evidenziazione dei complessi ruoli e dei diversi livelli di coinvolgimento nell autorizzazione, controllo ed esecuzione delle molteplici procedure previste nei D.M. che si sono succeduti sugli aspetti regolatori, etici e scientifici della sperimentazione clinica dei medicinali a partire dal 1992, con particolare riferimento a quelli del 27 aprile 92, 15 luglio 97, 18 marzo 98, 3 gennaio 2000, la cui inosservanza possa essere produttiva di danni giuridicamente rilevanti di interesse medico-legale a carico dei soggetti che partecipano alla sperimentazione medesima o delle stesse strutture sanitarie in cui questa si realizza. Può essere qui sufficiente, per motivi di tempo e per immediato interesse operativo, evidenziare che possibili responsabilità nella ricerca clinica sperimentale possono essere legate (6) a: a) intrinseca lesività del farmaco; b) inadeguata comunicazione o valutazione dei dati relativi alla fase preclinica della sperimentazione; c) assenza delle necessarie autorizzazioni, della sottoscrizione di un (valido) protocollo di studio o di adeguata copertura assicurativa; d) mancato rispetto di vincoli ed indicazioni protocollari; e) utilizzazione di strumenti o servizi dell ente in cui avviene la sperimentazione in assenza di specifica previsione contrattuale o di effettiva giustificazione assistenziale; f) errori di comportamento tecnico-professionale nel corso della sperimentazione in riferimento diretto o indiretto all impiego del farmaco; g) mancata protezione farmacologica conseguente alla somministrazione di placebo e/o nella realizzazione di una fase di wash-out o di run-in; h) difetto di consenso informato alla sperimentazione; i) mancato rispetto dei doveri di riservatezza. La prima ipotesi esprime direttamente l imponderabilità e i rischi non conosciuti propri di una nuova terapia farmacologica anche dopo la verifica di innocuità avutane agli studi di laboratorio e sull animale. La sua eventuale concretizzazione non può essere addebitabile a titolo di colpa per imperizia, imprudenza, negligenza (responsabilità soggettiva) a chi, a vari livelli, conduce la ricerca; ciò nondimeno

20 essa realizza (ex art c.c.) una responsabilità oggettiva, tipica dello svolgimento di una attività pericolosa, per sua natura o per la natura dei mezzi adoperati, la quale postula, comunque, a livello civilistico una forma di ristoro dei danni patiti se non viene provato da parte dello sperimentatore di aver adottato tutte le misure idonee ad evitare il danno. La suddetta prova è, invero, assai difficile da dare perché strutturata non sulla dimostrazione negativa di non aver commesso alcuna violazione delle norme di legge o di comune prudenza ma su quella positiva di aver impiegato ogni cura o misura atta ad impedire l evento dannoso (Cass. 21 novembre 1984, n. 5960). Tale danno potrebbe essere anche di ampie non immediate proporzioni, come avvenne tragicamente nel caso della talidomide (pur sperimentata con grande iniziale soddisfazione), per ipotetici effetti teratogeni o cancerogeni oppure per gravi reazioni avverse. Per tale motivo lo sperimentatore non è esente da giusti oneri indennitari anche indipendentemente da sua colpa, dai quali può essere sollevato da una adeguata (anche in termini di massimali) copertura assicurativa sempre che questa preveda, però, espressamente l ipotesi del danno da responsabilità oggettiva. Sfortunatamente per generale esperienza, ad oggi, le polizze assicurative che le Compagnie di assicurazioni sono disponibili a stipulare coprono il solo ancorché più frequente rischio da responsabilità soggettiva. Ne consegue che il ristoro (indennitario) di un danno per responsabilità oggettiva rimane direttamente a carico dello sperimentatore, al più ed eventualmente in solido con lo sponsor/produttore ma con maggiori probabilità con il Comitato Etico della struttura in cui avviene la sperimentazione, resosi a sua volta responsabile di non aver adeguatamente vigilato sulla realizzazione di una idonea copertura assicurativa, posto che il D.M. 18 marzo 1998 relativo alle linee guida di riferimento per l istituzione e il funzionamento dei comitati etici dispone al punto 5.2 che il Comitato verifica che lo sponsor, o i fondi di ricerca ad hoc, garantiscono una idonea copertura assicurativa dei soggetti in sperimentazione che li tuteli da qualunque danno direttamente o indirettamente derivante dalla sperimentazione, nonché la copertura assicurativa degli sperimentatori e che nella sua interpretazione letterale il punto delle Linee guida per la buona pratica clinica (CPM/ICH/135/95) integralmente recepito dal D.M. 15 luglio 1997 ed a questo allegate, prevede esplicitamente che lo sponsor deve, se stabilito dalle disposizioni normative applicabili, provvedere ad assicurare o a garantire (mediante copertura legale e finanziaria) lo sperimentatore/istituzione contro richieste di indennizzo derivanti dalla conduzione della sperimentazione, con l esclusione di quei reclami imputabili a imperizia, imprudenza e/o negligenza. E evidente, pertanto, il riferimento normativo alla responsabilità oggettiva, consapevolmente voluto o forse solo imputabile ad un difetto di traduzione di un testo regolatorio di un paese con tradizioni ed ordinamento giuridici diversi dal nostro, che addirittura nella sua letterale interpretazione sembrerebbe superare la stessa responsabilità soggettiva (da imperizia, imprudenza, negligenza). L argomento degli oneri di vigilanza dei comitati etici sui requisiti di adeguatezza ed idoneità delle polizze assicurative a coprire tutti i possibili danni da sperimentazione, comunque cagionati, appare di intuibile delicatezza ed in quanto allo stato non ancora in qualche modo efficacemente riconsiderato in ordine a responsabilità per situazioni (polizze assicurative estese alla copertura di responsabilità oggettiva dello sponsor/produttore e dello sperimentatore) che non si riescono concretamente a realizzare, contribuisce in misura rilevante ad alimentare uno stato di profondo disagio operativo in cui versano i Comitati Etici. Tale disagio nasce dalla ormai generale presa di coscienza delle molteplici, gravose responsabilità che si pongono per i Comitati nel loro ruolo di pubblica garanzia relativa ai diritti, alla sicurezza e al benessere dei soggetti che partecipano ad una sperimentazione clinica di medicinali.