Cos,tuzione del sistema immunitario

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2 Le funzioni Il sistema immunitario ha lo scopo di individuare ed eliminare le sostanze estranee (NON SELF), e quindi potenzialmente dannose, con cui il nostro organismo viene a contatto quali: batteri, virus, protisti,funghi e metazoi. 2

3 Cos,tuzione del sistema immunitario La difesa da organismi patogeni avviene mediante due tipi di risposte: Immunità innata Immunità specifica I due tipi di risposte sono interdipendenti e collaborano in modo cooperativo all eliminazione degli agenti patogeni Detta anche immunita attiva, per distinguerla da quella passiva (passaggio transplacentare degli anticorpi dalla madre al feto). 3

4 Attiva: L'organismo produce Ab e cellule T, per esempio ogni volta che guarisce da un infezione o è esposto a un vaccino Passiva: Ab acquisiti da fonte esterna: Passaggio di IgG dalla madre al feto attraverso la placenta Passaggio di IgA e IgM mediante il colostro Iniezione di sieri e globuline 4

5 Immunità innata Chiamata anche immunità naturale È la prima risposta dell organismo Consiste in meccanismi preesistenti all infezione capaci di reagire con rapidità ma in maniera aspecifica e ripetitiva contro i patogeni È la forma più antica di difesa, già presente negli invertebrati 5

6 Componen, dell immunità naturale I componenti principali dell immunità naturale sono: Le barriere fisiche costituite dagli epiteli Le barriere chimiche costituite da sostanze battericide Le cellule a funzioni fagocitiche: Neutrofili e macrofagi Le cellule citotossiche: Natural Killer Proteine del sangue quali il complemento Citochine ed altre sostanze che hanno la funzione di attivare e coordinare le cellule dell immunità naturale ma anche di quella specifica 6

7 A8vazione dell immunità naturale I meccanismi dell attività naturale sono innescati da strutture molecolari complesse normalmente presenti nella maggior parte degli organismi patogeni: per esempio alcuni lipopolisaccaridi presenti sulle pareti batteriche. 7

8 Macrofagi Gli organismi estranei vengono riconosciuti e fagocitati dai macrofagi presenti nei tessuti o dai neutrofili circolanti 8

9 Infiammazione I macrofagi attivati secernono citochine e mediatori chimici che aumentano il flusso sanguigno locale e richiamano altre cellule fagocitiche Espongono sulla membrana frammenti digeriti delle proteine estranee attivando i linfociti T Secernono citochine che attivano la risposta immunitaria specifica 9

10 Immunità naturale e acquisita Immunità naturale: barriera che l'organismo eredita dai genitori e protegge da molti agenti patogeni Fattori coinvolti: razza, sesso, stato di nutrizione, resistenza individuale correlata agli ormoni e età Immunità acquisita: immunità che una persona sviluppa durante la vita fetale e adulta 10

11 Immunità specifica Detta anche adattativa È più tardiva ma altamente specifica È in grado di distinguere le sostanze proprie(self) da quelle estranee (non self), grazie alla tolleranza, altrimenti malattie autoimmunitarie Le sostanze estranee che attivano la risposta specifica sono detti antigeni La sua efficacia aumenta con la successiva esposizione all antigene, effetto memoria Autolimitazione: tutte le risposte normali si esauriscono col tempo (omeostasi) Compare nei vertebrati 11

12 An,geni Tutte le sostanze in grado di attivare il sistema immunitario sono detti antigeni Normalmente gli antigeni sono sostanze estranee ad alto peso molecolare quali proteine e lipopolisaccaridi Non sono antigeni molecole a basso peso molecolare, anche se estranee, come per esempio alcuni farmaci disaccaridi ecc La porzione di un Ag che viene riconosciuta da uno specifico Ab e detta determinante o epitopo 12

13 Classi di antigeni Gli antigeni si possono distinguere in due classi principali a seconda che i linfociti B abbiano bisogno o meno dell'aiuto dei linfociti T per produrre anticorpi: Antigeni TI (timo indipendenti) rappresentati da polisaccaridi e lipopolisaccaridi batterici (LPS); stimolano direttamente la produzione dell'isotipo IgM; non generano memoria immunologica. Antigeni TD (timo dipendenti), che raggruppano proteine solubili, peptidi, cellule intere, virus, parassiti; processati e presentati dalle APC ai linfociti T, inducono la produzione di IgG; generano memoria e danno luogo allo switch isotipico dei linfociti B.

14 Risposta immune specifica La risposta immune specifica viene avviata dal riconoscimento dell'antigene da parte di linfociti specifici, che rispondono proliferando e differenziandosi in cellule effettrici, la cui funzione è quella di eliminare l'antigene. Esistono 2 tipi di risposta Primaria Secondaria 14

15 Risposta primaria Si verifica la prima volta che un antigene entra in contatto con l organismo Occorrono circa 5 6 giorni prima che le cellule effettrici entrino in funzione Circa giorni prima che raggiunga il massimo dell efficienza 15

16 Risposta immunitaria secondaria Quando un soggetto incontra nuovamente lo stesso antigene, la sua risposta immunitaria risulta più efficace e più veloce. I livelli anticorpali nel siero incrementano rapidamente e la quantità di anticorpi totali prodotti è maggiore. Inoltre, gli anticorpi presentano: una maggiore affinità per l antigene; i vari isotipi (IgG, IgA, IgE) in quanto si è verificato lo switch isotipico; un ampia gamma di funzioni effettrici.

17 Risposta secondaria Si verifica ogniqualvolta un antigene entra in contatto successivamente alla prima La risposta è molto più efficace e rapida,sono sufficienti 1 2 giorni per attivare il sistema immunitario a produrre anticorpi specifici, anticorpi Risposta secondaria Risposta primaria giorni

18 Cos,tuen, della risposta specifica La risposta specifica si deve all attivazione dei linfociti Esistono due popolazioni di linfociti che danno origine a due tipi diversi di risposte immunitarie specifiche: Linfociti B: immunità Umorale Linfociti T: immunità Cellulo mediata 18

19 Risposta umorale La risposta umorale è attivata dai linfociti B che riconoscono l antigene e si trasformano in cellule effettrici e cellule della memoria La risposta consiste nella produzione da parte delle cellule effettrici, le plasmacellule, di anticorpi specifici 19

20 An,corpi Sono proteine complesse, prodotte dai linfociti B, formate da 4 diverse catene polipeptiche: 2catene pesanti uguali tra loro e 2 catene leggere uguali tra loro Le 4 catene formano 2 siti di riconoscimento in grado di legare uno specifico antigene Ogni catena presenta una regione costante ed una regione variabile che combinandosi tra loro formano siti di riconoscimento sempre diversi Ogni tipo di anticorpo è in grado di riconoscere un solo antigene Antigene 20

21 Interazione an,gene an,corpo Una volta che l antigene è stato legato dall anticorpo si attivano varie componenti del sistema innato, proteine del complemento e macrofagi, che lo eliminano. Ogni antigene viene riconosciuto da uno specifico anticorpo. Il nostro organismo è in grado di produrre più di un milione di anticorpi diversi Antigene 21

22 Affinita : definisce la concentrazione di Ag necessaria per occupare i siti combinatori di meta delle molecole di Ig presenti in una data soluzione di Ab. Avidita : indica la forza di legame dell Ag all Ab tenendo conto dei legami di tutti i siti combinatori a tutti gli epitopi disponibili 22

23 Maturazione dell affinita Tale processo porta all aumento dell affinita degli Ab rivolti verso un determinato Ag T-dipendenti. E il risultato di mutazioni somatiche a carico dei geni Ig, seguite dalla selettiva sopravvivenza dei linfociti B che producono Ab ad affinita maggiore. La Maturazione dell affinita si ha solo nel corso delle risposte anticorpali ad Ag proteici dipendenti dalla cooperazione dei linfociti T. AVVIENE per : Ipermutazione somatica (i linfociti B presentano un alto tasso di mutazioni a carico dei geni riarrangiati delle catene pesanti e leggere delle IG. Alcune mutazioni saranno utili, altre no!

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25 Esistono cinque tipi di catene pesanti diverse per la regione costante. Gli anticorpi che contengono catene pesanti differenti appartengono ad un diverso isotipo o classe: i cinque isotipi sono denominati IgM, IgD, IgG, IgE e IgA. I vari isotipi si differenziano per le caratteristiche biologiche e le funzioni effettrici. Isotipo di IgG: tipo di catena pesante in essa presente Idiotipo: porzione dei frammenti Fab della immunoglobulina che interessa la reattività con l'epitopo dell'ag.

26 La risposta immunitaria cellulo mediata (linfociti T) umorale (non dell umore) I linfociti B producono le immunoglobuline della risposta umorale, per poter produrre gli anticorpi specifici devono incontrare l antigene e deve avvenire una reazione di riconoscimento. Per poi produrre gli anticorpi specifici i linfociti B vanno incontro ad una serie di processi maturativi iniziati prima con l ematopoiesi e poi con il differenziamento verso cellule pre-b ed infine plasmacellule producenti Ig o cellule memoria (immunita acquisita) specifica. L anticorpo per essere prodotto deriva da una serie di riarrangiamenti somatici dei geni delle immunoglobuline (Ig). Prima si riarrangiano le regioni variabili che corrispondono al 5 del messaggero che trascrive la Ig e poi con lo switch isotipico la parte costante. La catena leggera non specifica la classe delle Ig. Se il riarrangiamento della regione variabile e produttivo ed ha una reading frame traducibile si ha la produzione di IgM che migrano in membrana per riconoscere un antigene. Il processo e stocastico.

27 Linfoci, B Vengono prodotti in continuazione dal midollo osseo Entrano in circolo nel sangue e si localizzano principalmente nei linfonodi e negli organi linfatici Ogni linfocita presenta recettori di membrana specifici, simili agli anticorpi, in grado di legare un solo antigene Se i linfociti non incontrano un antigene complementare al loro recettore muoiono nel giro di poche ore (8 ore circa) 27

28 Come può il sistema immunitario rispondere specificamente a milioni di Ag diversi? Teoria istruttiva Ag induce Ab ad assumere una conformazione tale da fungere da legante per quell Ag ERRATA: viola il principio del flusso di informazione genica: DNA RNA proteine Teoria della selezione clonale Ogni organismo genera un enorme varietà di linfociti diversi in piccole quantità (cloni) Solo quelli che vengono in contatto con Ag specifici possono proliferare 28

29 Teoria della selezione clonale La cellula staminale si diversifica in numerose cellule B vergini, ognuna con un Ig diversa sulla sua superficie Contatto con Ag: solo un clone si replica e produce numerose cellule B contenenti solo quell Ig Cellule B effettrici o plasmacellule producono Ig solubili 29 nel sangue Cellule memoria Replicazione del clone Cellula staminale Prima esposizione a Ag Seconda esposizione a Ag Attacco Cellule B vergini Cellule B attive Rilascio di Ig

30 Teoria della selezione clonale 30 Il sistema immunitario è composto da milioni di cloni provenienti da un progenitore comune Ogni linfocita: E destinato a reagire con un Ag specifico prima dell esposizione a Ag Pronto per l uso, e non fatto su misura Possiede recettori (Ig) sulla superficie che riconoscono un solo Ag Prolifera e matura solo dopo il riconoscimento 3 stadi di sviluppo delle cellule: Cellule vergini (o naïve) Cellule memoria che vivono a lungo (mesi/anni) Cellule attivate che producono Ab e vivono pochi giorni

31 Come dis,nguere il self dal non self? 31 L organismo eredita tutti i geni dei recettori non self, ma non i geni dei recettori del self: NO! Il sistema immunitario risponde alla presenza dei vari Ag, imparando a non rispondere al self: NO! La tolleranza verso il self non è congenita ma acquisita durante la vita fetale Clonal deletion: eliminazione dei linfociti diretti contro il self Clonal anergy: i linfociti diretti contro il self sono inattivati ma vivi (la riattivazione conduce alle malattie autoimmuni, ad es lupus eritematoso)

32 Selezione clonale I linfociti che legano l antigene si attivano e si moltiplicano formando un clone I linfociti che non legano l antigene muoiono nel giro di poche ore 32

33 Cellule effegrici Alcuni linfociti del clone tornano in circolo come linfociti della memoria La maggior parte del clone migra negli organi linfoidi e si trasforma in plasmacellule che producono anticorpi 33

34 Complesso an,gene an,corpo Gli anticorpi vengono liberati nel sangue dove legano l antigene Gli anticorpi legati all antigene attivano il complemento, i macrofagi e più in generale i componenti dell immunità naturale che provvedono ad eliminare i complessi antigene anticorpo 34

35 Ig: proteine del sistema immunitario Sintetizzate nei linfociti B Ogni linea di linfociti B produce un solo tipo di Ig Nei linfociti B non attivi (vergini o memoria) Ig si presenta nella forma insolubile nella membrana Funzione di recettore per Ag Nei linfociti B attivi Ig si presenta nella forma solubile secreta Funzione di attacco a Ag 35

36 Immunoglobuline 4 catene polipeptidiche 2 catene leggere identiche (L, light, 220 aa) 2 catene pesanti identiche (H, heavy, 440 aa) A forma di Y Ponti S S fra le catene 2 siti di legame per Ag 3 zone: Zona cerniera (hinge region) Zona costante o Fc (Fragment Cristallizzabile) con sequenza di aminoacidi relativamente costante Zona di riconoscimento per Ag o Fab (Fragment Antigen Binding) con sequenza di aminoacidi relativamente variabile 36

37 Flessibilità di Ig Tolleranza per la distanza fra due siti antigenici, quando sono presenti sulle cellule Per legare più Ag su cellule diverse formando lattici riconoscibili dai macrofagi (agglutinazione) Per favorire la precipitazione dopo la formazione del complesso Ag Ab 37

38 StruGura primaria Catena pesante H Catene H e L: segmenti ripetuti di 110 aminoacidi con notevole analogia Dominii variabili (V) e costanti (C) -S-S- -S-S- C H 3 C H 2 Parte costante Catena L=VL + CL Catena H=VH + CH1 + CH2 + CH3 Sito di legame con Ag Catena leggera L -S-S- C H 1 -S-S- V H C L V L Parte variabile 38 Gerald M. Edelman Rockefeller University New York, NY, USA Rodney R. Porter University of Oxford Oxford, United Kingdom Premio Nobel 1972

39 Isoforme della parte costante di Ig 5 isoforme H, determinano la classe IgM, isoforma µ IgG, isoforma γ IgA, isoforma α IgD, isoforma δ IgE, isoforma ε 2 isoforme L, presenti in tutte le classi di Ig κ e λ 39

40 Alcune caratteristiche e ruolo delle classi Ig nella difesa dell'ospite IgM : ca 5% caratteristici della risposta primaria; nel siero sono sotto forma pentamerica; fissano efficacemente le proteine del complemento, agglutinazione di batteri, opsonine. IgD : <1% espresse come immunoglobuline di membrana IgG : 85% indicano (anche) riesposizione all antigene; nel siero sono in forma monomerica; antitossine, opsonine, fissano efficacemente il complemento; neutralizzazione dei virus nel sangue; possono attraversare la barriera placentare (protezione del feto e del neonato); sono suddivise in sottotipi. IgE : mediano le risposte allergiche (ipersensibilità di tipo I) e asmatiche, antiparassitarie (induzione della degranulazione dei mastociti e opsonizzante per gli eosinofili). IgA: 10-15% dimeriche; si trovano in elevata concentrazione nelle secrezioni mucose, prevengono l'adesione batterica alle membrane mucose, antivirali, antitossine.

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42 IgM Struttura: pentamero (5 Ig) legate su catena J Localizzazione: Cellule B vergini Plasma (5 10% del totale di Ig del plasma) Funzione: mediano risposta primaria Attivano complemento 42

43 Complemento 20 proteine (zimogeni) attivate a cascata Due vie separate ma sinergiche: Via classica attivata dal complesso Ig + Ab Via alternativa attivata dai polisaccaridi delle membrane Entrambe le vie: Trasformano C3 solubile a C3b insolubile Immobilizzazione del complesso di attacco Lisi 43

44 IgG Localizzazione: Plasma (70 75% del totale di Ig del plasma) Funzione: Mediano risposta secondaria e fagocitosi Attivano complemento Attraversano la placenta (conferiscono resistenza immunitaria al neonato) Responsabile dell incompatibilità Rh alla nascita (IgG materno contro Rh+ del neonato) 44

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46 IgA Formano dimeri con la componente secretoria Localizzazione: Plasma (10 15% del totale) Secrezioni (lacrime, saliva, latte, bronchi) Funzioni: Prima linea di difesa contro i patogeni Attivano complemento 46

47 IgE Localizzazione: Mastociti e basofili Nel plasma solo nella fase allergica Funzioni: Attaccano cellule allergeniche, liberano istamina Vasodilatazione, aumento permeabilità dei capillari, infiammazione 47

48 IgD Localizzazione: Cellule B vergini Responsabile del cambiamento di classe delle Ig senza cambiamento della specificità anti Ag Cellule B vergini: IgM IgD IgG, IgA o IgE 48

49 Regioni variabili, responsabili del legame con Ag Massima variabilità in 3 regioni ipervariabili (5 7 aa per L, 6 17 aa per H) Il sito antigenico è composto dalle regioni ipervariabili della catena L + le regioni ipervariabili della catena H Varietà di siti di legame cambiando la sequenza di aa nelle regioni ipervariabili senza disturbare il resto della molecola 49

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51 Paradosso Esistono 10 8 Ab differenti (un Ab per ogni Ag), ma il genoma umano contiene geni al massimo: Come produrre più Ab di quanti sono i geni nel genoma? Ipotesi degli anni 70 (non si conoscevano i domini delle proteine): Un sito antigenico è determinato da 1 catena H e 1 catena L Se ci fossero 1000 geni per L e 1000 geni per H, ci potrebbero essere 1000x1000=10 6 differenti siti antigenici 51

52 Problema: Il meccanismo dovrebbe essere così sofisticato che una parte dei geni che codificano le catene L e H (sempre quella!) rimane sempre costante, mentre il resto può mutare selvaggiamente: Bello ma FANTASCIENTIFICO!!! Oggi: Ricombinazione degli esoni Generazione di una grande variabilità di proteine differenti congiungendo segmenti separati di geni prima della trascrizione a RNA Avviene nelle cellule B prima dell esposizione a qualunque Ag 52

53 Codificazione di κ L 1 sequenza leader (1 copia per gene) 20 aa per trasportare Ig fuori dalla cellula (non mostrata) 1 segmento V (150 copie) 95 aa (regione variabile) 1 segmento J (5 copie) 13 aa (regione variabile) 1 segmento C (1 copia) 110 aa (regione costante) Calcolo combinatoriale: 150 V x 5 J = 750 diverse catene κ L Giunzione V J non ben definita, n. possibilità x 10 Totale: 7500 combinazioni diverse per le catene κ L 53

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55 Codificazione delle catene H Segmenti V: 80 copie Segmenti D: 50 copie Segmenti J: 6 copie Segmento C: 1 copia Calcolo combinatoriale: 80 V x 50 D x 6 J = diverse catene H Giunzione V J non ben definita, inserzioni random nelle giunzioni V/D e D/J Totale: 2.4 milioni di combinazioni 55

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57 Calcolo combinatoriale per l intero sito an,genico (catena L + catena H) Il sito antigenico è composto da 1 catena H e 1 L Totale delle combinazioni possibili per il sito: 7500 x 2.4 milioni = 18x10 9 Questa enorme variabilità è generata da non più di 300 segmenti di DNA differenti 57 Susumu Tonegawa, Japan Massachusetts Institute of Technology (MIT) Cambridge, MA, USA Premio Nobel 1987

58 Locus Catene leggere V-J processing VJ riarrangiato VJ riarrangiato Locus Catene pesanti D-J processing V-DJ processing VDJ riarrangiato VDJ riarrangiato VDJ riarrangiato. IgM prodotto in membrana VDJ riarrangiato. IgM prodotto in membrana. Lo splicing produce anche IgD CELLULE B ANTIGENE INDIPENDENTE ANTIGENE DIPENDENTE Schema del riarrangiamento delle catene leggere e pesanti dell immunoglobuline in correlazione con la maturazione dei linfociti B. 58

59 Locus Catene leggere VJ riarrangiato VJ riarrangiato Ipermutazioni somatiche VJ riarrangiato Ipermutazioni somatiche VJ riarrangiato Ipermutazioni somatiche VJ riarrangiato Locus Catene pesanti VDJ riarrangiato. Le catene µ prodotte in forma di membrana Switch isotipico a Cγ, Cα o Cε. Ipermutazione somatica Switch isotipico. Ipermutazione somatica. Catene pesanti prodotte in forma di membrana Switch isotipico. Catene pesanti prodotte in forma secreta. VDJ riarrangiato Catene µ prodotte in forma secreta. CELLULE B Cellule B attivate Centrociti Cellule Memoria Plasmacellule Plasmacellule ANTIGENE DIPENDENTE DIFFERENZAZIONE FINALE Schema del riarrangiamento delle catene leggere e pesanti dell immunoglobuline in correlazione con la maturazione dei linfociti B. 59

60 Linfoci, T Sono prodotti dal midollo osseo Passano quindi nel timo dove diventano maturi e acquisiscono la capacità di riconoscere gli antigeni Non producono anticorpi e costituiscono l immunità cellulo mediata Si dividono in due popolazioni distinte Helper, o CD4 Citotossici, o CD8 60

61 A8vazione dei linfoci, T I linfociti T si attivano quando legano antigeni presenti sulla superficie di altre cellule associati a proteine del sistema MHC Parte dei linfociti T attivati vanno a costituire cellule della memoria 61

62 Linfoci, T helper Riconoscono peptidi antigenici legati a proteine (MHC) espresse sulla membrana di altre cellule. Quando legano tali antigeni esposti sulle membrane cellulari si moltiplicano e liberano proteine dette citochine Le citochine aiutano i linfociti B e T ad attivarsi, richiamano i macrofagi e innescano il processo infiammatorio 62

63 Linfoci, T citotossici Riconoscono peptidi antigenici legati a proteine (MHC) espresse sulla membrana di altre cellule. Se attivati si moltiplicano, attaccano e distruggono le cellule che presentano sulla membrana l antigene che li ha attivati Agiscono eliminando le cellule infettate da virus o da parassiti endocellulari, o cellule tumorali che presentano proteine anomale 63

64 Mappa 64

65 Organi linfa,ci

66 Linfoci, Dalle cellule staminali negli organi linfoidi primari: Fegato nel feto, midollo osseo nell adulto Migrano negli organi linfoidi secondari: Cellule B (da bone marrow), risposte umorali Secernono Ab RER sviluppato Cellule T (prodotte nel timo), risposte cellulari Poco RER Secernono interleukine, citochine, linfochine Timo Ghiandola linfoide secondaria Osso T Risposte cellulari Cellula staminale B Risposte umorali 66

67 La migrazione dei linfociti da un tessuto linfoide ad un altro e poi ai focolai periferici d infiammazione prende il nome di ricircolazione linfocitaria. Lo spostamento dei linfociti e regolato finemente da numerosi fattori ed e detto reclutamento. La selettiva localizzazione dei linfociti in particolari siti garantisce che un piccolo numero di linfociti specifici per ogni singolo Ag estraneo possa venire in contatto con quell Ag indipendentemente dal sito in cui l Ag venga a trovarsi. Inoltre, questo processo garantisce che determinate sottopopolazioni di linfociti raggiungano il tessuto dove devono agire e non si disperdano in tessuti in cui non svolgerebbero funzioni utili. 67

68 Per la localizzazione dei linfociti in un particolare sito, e necessaria l espressione di determinate molecole di adesione (recettori: selectine, integrine, molecole della superfamiglia delle IG) sulla loro membrana e di ligandi (addressine) presenti sulle cellule endoteliali. 68

69 I linfociti T vergini circolano e ricircolano negli organi linfoidi secondari, dove possono riconoscere Ag estranei. Avviene un vero e proprio pattugliamento dei tessuti linfoidi. Gli Ag vengono concentrati nei linfonodi e nella milza, dove vengono presentati dalle cellule dendritiche mature. Se avviene il riconoscimento tra il linfocita e l Ag, il linfocita T si trasforma in cellula effettricee della memoria. Esce dal linfonodo e si localizza nei tessuti periferici infiammati, dove la loro presenza e necessaria per eliminare gli Ag mediante la fase effettrice. 69

70 Il sistema linfatico è composto da Vasi e capillari linfatici la linfa che scorre in essi da organi linfatici quali Linfonodi Milza Timo da ammassi di tessuto linfatico diffusi

71 Funzioni del sistema linfatico produce e distribuisce i linfociti, cellule di fondamentale importanza per i meccanismi di difesa dell organismo da agenti estranei (immunità); contribuisce alla regolazione del volume plasmatico e della composizione dei fluidi interstiziali

72 I capillari linfatici confluiscono formando vasi di calibro maggiore fino a svuotarsi in due dotti principali: il dotto toracico, piuttosto lungo, e il dotto linfatico destro, molto breve. Entrambi si connettono con i vasi venosi, scaricandone il contenuto.

73 La parete dei capillari linfatici è formata da cellule endoteliali e mancano di una vera lamina basale, la loro estrema sottigliezza consente il passaggio di varie molecole oltre che di linfociti. I vasi linfatici presentano una parete più spessa, in cui si distinguono: Tonaca intima, formata da endotelio; Tonaca media muscolare Tonaca avventizia, fibro- elastica/fibro-muscolare. I vasi presentano delle valvole che impediscono un reflusso della linfa, e nel loro percorso sono intercalati i linfonodi.

74 Organi linfatici centrali Midollo osseo Timo periferici Linfonodi Milza Il sistema degli organi linfatici è un complesso di strutture anatomiche in cui i linfociti si moltiplicano, si differenziano e da cui migrano per andare ad esplicare le funzioni difensive specifiche.

75 Il timo è un organo lifoepiteliale formato da 2 lobi, posto nella cavità toracica nella parte alta del mediastino, alla base del collo. E un organo transitorio, molto sviluppato nel bambino, ma regredisce dopo la pubertà andando incontro ad atrofia. Pertanto la sua morfologia varia con l età. E però un organo linfatico centrale, nel quale compaiono i primi linfociti che qui proliferano e sono poi distribuiti agli altri organi linfopoietici. Ciascun lobo del timo è avvolto da una capsula fibrosa che si addentra separandone on dei setti connettivali i lobuli in cui si riconoscono una parteesterna, corteccia e una parte interna, midollare; in entrambe le aree, ma soprattutto nella corticale, vengono prodotti i linfociti T. Il timo è un organo riccamente vascolarizzato.

76 La differenza di colorabilità fra corteccia e midollare è dovuta alla maggiore cellularità della corteccia, in entrambe le aree è presente una rete costituita di cellule epiteliali dove vengono prodotti, accolti e protetti da eventuali antigeni i linfociti T, che saranno poi distribuiti agli organi periferici. L involuzione del timo è segnata da una progressiva infiltrazione di grasso dalla corticale alla midollare che tende a sostituire il parenchima ricco prima ricco di linfociti.

77 I linfonodi sono piccoli organi ovalari di dimensioni variabili situati lungo il percorso dei vasi linfatici, per lo più disposti in gruppi. I linfonodi sono rivestiti da una capsula fibrosa che penetra formando le trabecole. Il parenchima del linfonodo presente caratteristiche diverse dalla periferia dove forma la corteccia alla zona centrale dove forma la midollare.

78 Nella corteccia sono presenti i follicoli o noduli linfatici, provvisti di Un centro germinativo, principale sede di formazione dei linfociti B. Le zone paracorticali sono invece sede di produzione di linfociti T. nella zona midollare si organizzano cordoni e seni midollari dove si ha prevalentemente la trasformazione in plasmacellule che sintetizzano le immunoglobuline. Il parenchima è formato anche da una complessa rete di fibre reticolari e fibroblasti.

79 Il linfonodo svolge due importanti funzioni: Produzione di linfociti B e T Filtrazione della linfa I linfonodi non sono solo centri di produzione dei linfociti, ma il luogo dove essi vengono a contatto con eventuali antigeni che ne stimolano la immunocompetenza. Una complessa rete vascolare e linfatica serve l organo.

80 La milza è posta nella cavità addominale, nell ipocondrio sinistro, dietro lo stomaco. E di forma ovale, appiattita, e in corrispondenza della faccia mediale, concava si osserva l ilo, dove passano vasi e nervi. E rivestita da una capsula che si addentra formando delle trabecole.

81 Il parenchima della milza presenta aree distinguibili in: polpa bianca, costituita da aggregati linfoidi distribuiti nella polpa rossa, che rappresenta la maggior parte del parenchima, molto Vascolarizzata. Una fitta rete di fibre reticolari è presente nel parenchima.

82 Le due zone del parenchima splenico, sono in rapporto alle due principali funzioni che svolge la milza quale organo linfopoietico perché nella polpa bianca vengono prodotti linfociti B e T, organo emocateretico perché la polpa rossa grazie alla presenza di macrofagi costituisce un luogo di distruzione di cellule del sangue, principalmente eritrociti vengono distrutti. La milza rappresenta anche un importante serbatorio di sangue per la presenza di una complessa rete di vasi e seni vascolari.