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1 GENERALITA L Ipofisi, o ghiandola pituitaria, è una delle ghiandole endocrine più importanti del nostro organismo perché produce numerosi ormoni mediante i quali controlla l attività di altre ghiandole endocrine; inoltre essa immagazzina e immette in circolo neurormoni di provenienza ipotalamica. IPOFISI L' ipofisi è la ghiandola più importante di tutto il sistema endocrino, ed è stata definita "ghiandola guida" per le sue azioni: essa infatti "impartisce ordini" alle altre ghiandole endocrine. A forma di pisello è attaccata all'ipotalamo, che regola la secrezione ipofisaria tramite l'impiego di neurormoni. Grazie a questa retroazione (o feedback) il sistema nervoso e quello endocrino sono strettamente collegati tra loro. Quando parte un ordine dall' ipotalamo, l' ipofisi secerne ormoni (tropine ipofisarie) che a loro volta vanno a stimolare le altre ghiandole endocrine con liberazione dei loro ormoni nel circolo sanguigno. Quando tali ormoni hanno raggiunto una certa quota, l'ipotalamo stimola l ipofisi a secernere altri ormoni che portano alla ghiandola attivata il messaggio di sospendere la produzione. LOCALIZZAZIONE ANATOMIA STRUTTURA Si trova posizionata nel fondo della sella turcica dello sfenoide, avvolta dalla dura madre Superiormente presenta il punto di attacco con l encefalo, il peduncolo ipofisario, davanti al quale si trova il chiasma ottico Questo rapporto è molto importante, poiché in caso di ingrossamento dell ipofisi (tumore) il chiasma viene compresso e si hanno difetti alla vista (dalle parti laterali del campo visivo). Sella turcica Tuber cinereum Peduncolo ipofisario ADENOIPOFISI Pars tuberalis Pars distalis Peduncolo infundibulare Pars nervosa Pars intermedia Eminenza mediana NEUROIPOFISI

2 ADENOIPOFISI Pars tuberalis Peduncolo ipofisario Pars tuberalis In essa si osservano essenzialmente due tipi cellulari: secretorie ( glicogeno e ciglia apicali); E un prolungamento prossimale dell adenoipofisi, che riveste in parte o in tutto il peduncolo ipofisario ed è la regione più vascolarizzata dell ipofidi, in virtù della presenza del sistema portale ipofisario. ADENOIPOFISI Pars intermedia È formata da cordoni di cellule secretrici dotate di granuli, destinate prevalentemente alla secrezione di MSH, che agisce sulla produzione di melanina. Pars intermedia follicolari (non mostrano attività secretoria e si pensa che giuochino un ruolo catabolico che consenta l eliminazione di cellule esaurite). ADENOIPOFISI PARS DISTALIS FEGATO GH ACTH GH-RF TSH CRF FSH TRF GnRH TIROIDE TESTICOLO/ CORTICOSURRENE OVAIO OVAIO SPERMATOGENESI GHIANDOLA OSSO MAMMARIA GLUCOCORTICOIDI ESTROGENO ALDOSTERONE ANDROGENI PROGESTERONE TIROXINA LH PRH LH /FSH PRL NEUROIPOFISI E il luogo di immagazzinamento degli ormoni ipotalamici oxitocina e vasopressina (ADH), che sintetizzate dai nuclei ipotalamici sopraottico e paraventricolare vengono trasportate sotto forma di granuli lungo gli assoni del tratto sopraottico-ipofisario alla neuroipofisi. Nucleo sopraottico IGF-1 Costituisce la componente più importante della ghiandola ipofisaria. I principali ormoni sono i seguenti: somatotropina, ormone dell accrescimento o GH che possiede anche diverse azioni metaboliche; adrenocorticotropina o ACTH, sviluppa, mantiene in attività e stimola la corteccia surrenale; tirotropina o TSH, assicura lo sviluppo della tiroide, la mantiene in funzione e ne stimola l attività; gonadotropine, ormoni sessuali, distinte in follicolotropina o follicolo stimolante (FSH);luteotropina o ormone luteinizzante o LH; prolattina (PRL), promuove la lattazione nei mammiferi. Vengono liberati in risposta a diversi stimoli, come la suzione del capezzolo e la distensione del collo dell utero (oxitocina), aumento dell osmolarità sanguigna e diminuizione del volume sanguigno circolante (vasopressina). OXITOCINA ADH

3 FISIOLOGIA IPOTALAMO L ipofisi controlla : Accrescimento corporeo Metabolismo dell acqua e dei principi nutritivi Resistenza allo stress Pressione arteriosa Funzioni riproduttive Produzione e emissione del latte Pigmentazione cutanea Parto Alcune funzioni del sistema nervoso FEEDBACK CORTO - Gli stessi ormoni adenoipofisari si autoregolano agendo sull ipotalamo e influenzando così la sintesi e/o la secrezione dei fattori ipotalamici. Questo meccanismo di retroazione viene denominato feedback corto che si realizza per mezzo dell esistenza di vasi portali corti che uniscono l ipofisi con l ipotalamo. FATTORI DI RILASCIO + ADENOIPOFISI FATTORI DI RILASCIO + FATTORI INIBENTI - ORGANO BERSAGLIO FEEDBACK + - Per alcuni ormoni è operante un meccanismo di feedback negativo, e talora positivo, da parte degli ormoni secreti dalle ghiandole endocrine controllate dall ipofisi. AUMENTO O RIDUZIONE DELLA SECREZIONE DI ORMONI IPOFISARI L aumento delle dimensioni e del numero di un gruppo di cellule prende il nome di adenoma ipofisario; gli adenomi sono quasi costantemente neoformazioni: tumori benigni Si distinguono in: microadenomi le dimensioni non superano 1 cm di diametro macroadenomi le dimensioni sono superiori a 1 cm di diametro Questa distinzione è importante perché i microadenomi hanno la tendenza a restare tali per sempre mentre i macroadenomi hanno la caratteristica di aumentare progressivamente di dimensioni. In quest ultimo caso possono determinare fenomeni di compressione sulle cellule vicine con conseguente deficit di secrezione di una o più tropine ipofisarie. ADENOMI IPOFISARI Tali adenomi sono nella maggior parte funzionanti: 40-45% rappresentato da prolattinomi 20-30% da adenomi GH-secernenti 8-10% da adenomi ACTH-secernenti 1-2% da gonadotropinomi e tireotropinomi 25% è costituito dai cosiddetti adenomi non secernenti

4 E importante ricordare che in parecchi casi gli adenomi non modificano soltanto la formazione di un ormone; in queste malattie si ha una situazione di multiple alterazioni ormonali cosiddetti adenomi misti Uno studio completo della funzione ipofisaria, eseguita con prelievi basali e durante test dinamici, potrà definire in maniera completa le caratteristiche dell adenoma. Alcuni adenomi ipofisari, infine, si presentano in associazione con tumori che insorgono a carico di organi che hanno in comune con l ipofisi l origine embrionale; sono gli adenomi che fanno parte delle sindromi MEN (Multiple Endocrine Neoplasia). E inoltre frequente che l adenoma non mostri alcun eccesso di secrezione; in questo caso si parla di adenoma ipofisario non funzionante I disturbi che esso determina sono legati alle sue dimensioni e alla compressione che esso esercita sulle struttura vicine. Inoltre l adenoma può causare una riduzione della formazione di ormoni ipofisari, per il danneggiamento delle cellule dell ipofisi; in questo caso si ha il quadro dell ipopituitarismo (parziale o totale). MALATTIE ADENOIPOFISARIE I quadri clinici di alterazione dell adenoipofisi possono raccogliersi in due grandi gruppi: quelli dovuti ad una primitiva compromissione anatomica o funzionale dell ipotalamo; quelli riconducibili al primitivo e diretto interessamento dell ipofisi. Possiamo anche fare una distinzione tra ipofunzioni ed iperfunzioni oppure tra affezioni neoplastiche e non neoplastiche.

5 QUALI ORMONI PRODUCE L ADENOIPOFISI - PRL (Prolactin) - GH (Growth Hormone), - ACTH (Adreno Corticotrophic Hormone), - LH ed FSH (Luteinizing Hormone e Follicle- Stimulating Hormone) - TSH (Thyroid Stimulating Hormone). MALATTIE ADENOIPOFISARIE IPOPITUITARISMO L insufficienza ipofisaria è caratterizzata da una ridotta o assente secrezione di ormoni dell adenoipofisi. Si parla di : Panipopituitarismo se è compromessa la secrezione di tutte le tropine. Ipopituitarismo parziale se è compromessa la secrezione solo di alcune. Unitropico se il deficit interessa una sola tropina. IPOPITUITARISMI Si distinguono in: ipopituitarismi totali dell età prepubere, ipopituitarismi totali dell età adulta, ipopituitarismi parziali. L ipopituitarismo totale dell età prepubere è contrassegnato da 2 caratteristiche essenziali: il nanismo e l ipogonadismo L ipopituitarismo totale dell età adulta è raro e può essere dovuto a compromissione dei centri ipotalamici, a necrosi dell adenoipofisi, a tumori ipofisari e si associa a oligomenorrea nella donna e diminuzione della libido e della potenza nell uomo. Nell ipopituitarismo parziale, non tutte le funzioni ipofisarie sono compromesse. La deficienza isolata di GH nell adulto ha scarsa espressione clinica ( può anche rappresentare la prima fase dell evoluzione di una neoplasia ipofisaria). Rari sono i casi di deficit di TSH e di ACTH. Più frequente è l iposecrezione gonadotropinica dovuta o per primitiva alterazione ipofisaria o, come spesso accade, per primitiva compromissione ipotalamica con deficit di Gn-RH

6 MALATTIE ADENOIPOFISARIE IPERPITUITARISMO L iperfunzione adenoipofisaria è generalmente sostenuta da adenomi ipofisari iperfunzionanti. Essi di regola ipersecernono una sola tropina. Più raramente, l iperfunzione è sostenuta dall eccesso di produzione di neurormoni di liberazione da parte di tumori ipotalamici o ectopici. PROLATTINA (PRL) La secrezione e sintesi di PRL sono regolate dal S.N.C. e dagli ormoni sessuali. Nella donna in età fertile la prolattinemia è più elevata (5-20 ng/ml) che nel maschio (3-15 ng/ml) o nella donna in postmenopausa. L ipotalamo esercita un azione inibente continua (prolattostatina o PIF) e stimolatoria (prolattoliberina o PRF). Gli ormoni sessuali, principalmente gli estrogeni (ma anche gli androgeni), regolano la sintesi e la secrezione di prolattina, mediante un azione che si attua sia a livello ipotalamico, con una diminuizione del PIF, sia anche direttamente a livello ipofisario con una stimolazione della secrezione dell ormone. Il progesterone, invece, ne provoca la diminuizione, ma solo quando la concentrazione di prolattina in circolo risulti aumentata. La secrezione di prolattina aumenta anche durante gli stress e inoltre possiede un azione luteotrofica e luteolitica. IPOFISI E PROLATTINA IPOFISI E PROLATTINA Fattori che stimolano il rilascio di prolattina: Serotonina β endorfine Stress Esercizio fisico Estrogeni TRH Fattori che inibiscono il rilascio di prolattina Dopamina Oppioidi Glucocorticoidi Ormoni tiroidei

7 PROLATTINA In condizioni fisiologiche Stimola lo sviluppo del seno nella donna Induce la secrezione di latte dopo il parto grazie allo stimolo provocato dalla suzione del lattante CONDIZIONI PATOLOGICHE IPERPROLATTINEMIA E dovuta in genere ad adenoma ipofisario secernente prolattina. E uno degli adenomi ipofisari di più frequente riscontro. Le cellule che secernono PRL aumentano la loro funzione e il risultato è un aumento dei livelli di PRL nel sangue. headache Visual field abnormalities

8 SOMATOTROPINA (GH) IPOFISI E GH È l ormone più importante per l accrescimento dei mammiferi. Le cellule della pars distalis dapprima sintetizzano un precursore o proormone, che è poi convertito in somatotropina, la quale viene immagazzinata in forma di granuli secretori. I livelli basali del GH circolante sono in genere al di sotto dei 2ng/ml, mentre i picchi secretori raggiungono valori tra i 5 e i 40 ng/ml. La secrezione di GH è regolata dall ipotalamo mediante due fattori, uno stimolante chiamato GH-RF (somatoliberina), e l altro inibente denominato somatostatina o GH-RIF. I fattori che promuovono la secrezione dell ormone somatotropo sono l esercizio fisico, l ipoglicemia da insulina o da digiuno, la carenza di proteine, lo stress. GH-RIF e GH-RF sono a loro volta controllati da diversi neurotrasmettitori e neuropeptidi ipotalamici e, particolarmente a livello epatico, dai livelli circolanti di somatomedina-c (fattore di crescita insulino-simile, IGF-1): attraverso l azione di questo mediatore il GH stimola la sintesi proteica. A livello degli zuccheri, il GH agisce frenando la loro utilizzazione da parte delle cellule e permettendo la loro trasformazione in aminoacidi. Il GH, attraverso la produzione di un altro ormone, il fattore di crescita 1 simile all'insulina (IGF-1), favorisce l'assorbimento degli aminoacidi, il che permette lo sviluppo muscolare; migliora la sintesi del DNA e RNA, rende più facile l'assorbimento dei carboidrati e aumenta la ritenzione dell'azoto. La possibilità che l'ormone interagisca con determinate cellule bersaglio è garantita, in condizioni normali, dalla presenza di recettori specifici per l'ormone: l'interazione ormone-recettore determina una variazione della funzione dell'organo bersaglio. Fattori che stimolano il rilascio di GH Sonno GHRH Stress Ipoglicemia Digiuno prolungato Alcuni farmaci Fattori che inibiscono il rilascio di GH Iperglicemia Obesità Somatostatina Corticosteroidi ORMONE SOMATOTROPO (GH) E l'ormone che controlla la crescita: stimola infatti la divisione cellulare e la sintesi delle proteine in tessuti come l' osso e la cartilagine. Una sua carenza in età infantile provoca un ridotto accrescimento scheletrico ed un ritardato sviluppo sessuale, mentre al contrario un'eccessiva produzione porta a fenomeni di gigantismo.

9 BASSA STATURA DA DEFICIT DI GH Il deficit unitropico di GH è generalmente congenito e si manifesta con il quadro tipico del nanismo armonico ipofisario. Esso può essere l espressione di un alterazione primaria delle cellule somatotropiniche, ivi incluse anche le alterazioni del gene che codifica il GH, o di alterazioni della secrezione di GHRH. Sindrome clinica caratterizzata dall arresto della crescita dovuto a ridotta secrezione di GH. Caratteristiche: -riduzione della velocità di crescita al di sotto dei 5 cm per anno. -ritardo di comparsa dei caratteri sessuali secondari (non dovuto a deficit gonadotropico) alla pubertà. -alti meno di un 150 cm e proporzionati di peso -estremità molto piccole, pelle fine e delicata, che diviene presto rugosa e conferisce al soggetto un aspetto senescente. -intelligenza normale CAUSA DI DEFICIT DI ORMONE DELLA CRESCITA? I meccanismi che possono determinare una condizione di deficit di ormone della crescita o della sua attività, sono differenti: Insufficiente secrezione, da parte dell'ipotalamo, di GHRH (growth hormone releasing hormone), l'ormone che stimola la produzione ipofisaria di ormone della crescita Scarsa produzione di ormone della crescita da parte dell'ipofisi Ridotta o assente produzione di IGF-I Alterazioni o assenza dei recettori per l'ormone della crescita. BASSA STATURA Vi è tendenza all ipoglicemia da digiuno, dovuta al deficit di GH. Lo studio della secrezione spontanea dell ormone con le appropriate prove di stimolo e con il dosaggio dell IGF-I, ci permetterà di poterlo differenziare da altre condizioni che comportino ritardo di crescita. I ritardi costituzionali di crescita, le basse stature genetiche presentano risposte normali alle prove stimolatorie. Il nanismo di Laron, dovuto a una sindrome genetica di resistenza all ormone, presenta livelli elevati di GH e livelli ridotti di IGF-I che non rispondono alla somministrazione esogena dell ormone. Il nanismo ipotirodeo è facilmente distinguibile sul piano clinico e biochimico (T3 e T4 bassi; TSH elevato).

10 TEST DI STIMOLO TEST CON GHRH Per tutte le prove di stimolo al tempo 0 minuti (t=0) deve essere eseguito un prelievo di sangue per la determinazione basale dell ormone. Per ridurre l effetto dello stress deve essere raccolto un campione prima del t=0 (t=-30 min). Subito dopo si inietta lo stimolo ed i tempi successivi in cui occorre eseguire il prelievo di sangue venoso sono tutti calcolati dal momento in cui è terminata la somministrazione dello stimolo stesso. Il GHRH induce la secrezione del GH da parte dell ipofisi. Il test diagnostico è indicato in tutti i casi in cui si voglia valutare la reale capacità ipofisaria di secernere il GH e, quindi, lo stato dell asse ipotalamo-ipofisario, permettendoci di discriminare la natura del GHD (ipofisario e/o ipotalamico). PROCEDURA DEL TEST Si somministrano1μg/kg in bolo ev di GHRH. VALUTAZIONE DEL TEST Deficit a patogenesi ipofisaria: picco di GH ripetutamente inferiore a 10μg/l TEST CON GHRH+PIRIDOSTIGMINA La secrezione di GH alla singola iniezione in bolo ev del GHRH presenta una grande variabilità di risposta inter-ed intraindividuale, probabilmente dovuta alla variazione episodica della secrezione endocrina di somatostatina. Il pre-trattamento con una sostanza in grado di ridurre il tono somatostatinico endogeno, quale la piridostigmina, induce un incremento nella secrezione del GH riducendo la variabilità delle risposte stesse del GH. PROCEDURA DEL TEST Si somministrano 60 mg per os di piridostigmina, 60 minuti prima della somministrazione di GHRH (1mg/kg in bolo ev) VALUTAZIONE DEL TEST Deficit a patogenesi ipofisaria: picco di GH ripetutamente inferiore a 20 μg/l TEST DI TOLLERANZA INSULINICA (ITT) La risposta ipofisaria all ipoglicemia indotta dalla somministrazione di insulina è stato uno dei primi test utilizzato per valutare la secrezione di GH ( l ipoglicemia sopprime il tono somatostatinico). Il test è potenzialmente pericoloso : sono stati descritti decessi durante la sua esecuzione, per cui i bambini devono essere attentamente monitorati.

11 TEST DI TOLLERANZA INSULINICA (ITT) TEST CON L-ARGININA PROCEDURA DEL TEST La dose d insulina varia a seconda delle condizioni cliniche del bambino e del valore basale di glicemia. -glicemia<50 mg/dl, non somministrare insulina -glicemia mg/dl, insulina 0.1 Ul/kg in bolo ev -glicemia>65mg/dl, insulina Ul/kg in bolo ev La dose deve essere dimezzata in caso di un ipopituitarismo, aumentata ( U/kg) in situazioni di resistenza all insulina ( acromegalia, Cushing, obesità). Se dopo la somministrazione, a distanza di 30 minuti, non si riscontra un valore glicemico<50mg/dl, attendere almeno per altri 30 minuti prima di somministrare la colazione. VALUTAZIONE DEL TEST Perché il test possa essere considerato valido è indispensabile, oltre alla riduzione della glicemia al di sotto di 40 mg/ml, la comparsa di tachicardia, sudorazione, confusione mentale, sonnolenza. In genere il picco di GH si osserva tra i 45 e i 90 min con un incremento, nel soggetto normale, di almeno 10 ng/ml. L ipoglicemia è un potente stimolo anche per la secrezione di ACTH e di PRL. Il test è impiegato per la valutazione della riserva ipofisaria di GH in quanto l arginina rappresenta un importante stimolo metabolico per la secrezione di GH. PROCEDURA DEL TEST Si somministrano 0.5g/kg ev da effettuare in 30 (dose max 30g). VALUTAZIONE DEL TEST In genere il picco di GH si osserva tra i 45 e i 90 min con un incremento, nel soggetto normale, di almeno 10ng/ml. TEST CON GHRH + L-ARGININA TEST CON CLONIDINA La secrezione di GH alla singola iniezione in bolo ev del GHRH presenta una grande variabilità di risposta inter-ed intraindividuale, probabilmente dovuta alla variazione episodica della secrezione endogena di somatostatina. Il pre-trattamento con una sostanza in grado di ridurre il tono somatostatinico endogeno, quale l arginina, induce un incremento nella secrezione del GH riducendo la variabilità delle risposte stesse del GH. PROCEDURA DEL TEST Si somministrano in circa g/kg ev di arginina. Al termine dell infusione si somministrano in bolo 1μg/kg di GHRH La clonidina agisce attraverso la stimolazione dei recettori α2-adrenergici con conseguente secrezione di GHRH nel circolo portale ipofisario. PROCEDURA DEL TEST Viene somministrata per os μg/m2 di superficie corporea. VALUTAZIONE DEL TEST Il picco secretorio di GH si osserva dopo min e supera, in genere, gli 8-10 ng/ml nel soggetto normale.

12 TEST CON LEVODOPA La L-DOPA supera la barriera ematoencefalica e nel cervello è convertita rapidamente in dopamina determinandola liberazione di GH. Il test è indicato per valutare le riserve di GH. PROCEDURA DEL TEST Si somministrano 290mg/m2 o 10 mg/kg per os. VALUTAZIONE DEL TEST In genere l incremento massimo di GH si osserva tra i 60 e i 90 min ed è considerato normale quando supera i 10ng/ml. TEST CON GLUCAGONE Il glucagone sembra stimolare la secrezione di GH direttamente o indirettamente tramite l ipoglicemia secondaria successiva all ipoglicemia indotta dal glucagone stesso. Il picco di risposta dipende dal modo in cui è stato somministrato l ormone. Il test è utile per valutare le riserve di GH (ed eventualmente di cortisolo) in bambini di età inferiore ai 2 anni. PROCEDURA DEL TEST Si somministrano 50 μg/kg im o ev 100 μg/kg im. Nei bambini più piccoli se la glicemia è < 50mg/dL occorre non somministrare glucagone per prevenire la comparsa di gravi ipoglicemie tardive. VALUTAZIONE DEL TEST Nel soggetto normale l incremento medio è, in genere, superiore agli 8-10 ng/ml. TEST DI GENERAZIONE IGF-I Il test dovrebbe essere eseguito in pazienti che siano già stati sottoposti ad un test di stimolo per il GH il cui risultato abbia evidenziato normalialti valori di picco di GH, pur in presenza di basse concentrazioni di IGF-1 per età e stadio puberale. PROCEDURA DEL TEST Il GH (0.033 mg/kg sc) deve essere somministrato la sera per 4 giorni consecutivi. TERAPIA CON GH BIOSINTETICO Attualmente il GH è sintetizzabile con tecniche di DNA ricombinante Il GH di provenienza animale è stato ritirato dal commercio alla fine degli anni 70 per il rischio di contrarre il morbo di Creutzfeld-Jacob.

13 GIGANTISMO IPERPITUITARISMI SOMATOTROPINICI Sono rappresentati da : gigantismo, quando l ipersecrezione del GH avvenga in età nella quale l accrescimento osseo-cartilagineo in lunghezza sia ancora attivo acromegalia, quando tale iperproduzione si avveri dopo l arresto dell accrescimento cartilagineo. Il gigantismo ipofisario è un affezione rarissima. La frequenza è maggiore nei maschi rispetto alle femmina. Un eccessiva secrezione di GH porterà ad un eccessivo accrescimento, soprattutto delle ossa lunghe. Tali individui possono raggiungere un altezza di circa 2.45m IPERSECREZIONE DI GH ACROMEGALIA L eccessiva secrezione di GH nell adulto determina il quadro clinico dell acromegalia. L ormone stimola la crescita degli organi bersaglio; come conseguenza dei suoi eccessivi livelli nel sangue aumentano i fenomeni di apposizione ossea (crescita delle ossa).

14 Le ossa lunghe si accrescono solo in larghezza e si ispessiscono, perciò la statura dell individuo rimane invariata. Si realizza, invece, uno sviluppo eccessivo soprattutto al viso (specie là dove esistono ancora le cartilagini): le arcate orbitarie, mandibola e zigomi sporgenti; naso ingrossato. Il viso assume così un aspetto sgradevole, completamente diverso da quello originario. ACROMEGALIA SEGNI SINTOMI Aumento delle estremità Aumento del numero delle scarpe Diastasi dentaria Restringimento degli anelli Ipertensione arteriosa Artralgie Cute ispessita Modificazioni della facies Visceromegalia Cefalea Gozzo multinodulare Malocclusioni Aumento ponderale Sindrome del tunnel carpale Alterata tolleranza ai carboidrati Astenia Diabete Disturbi del visus Restringimento del campo visivo Iperidrosi, seborrea Diminuzione e perdita del desiderio sessuale (libido) ADENOMA GH SECERNENTE

15 ACROMEGALIA IPOFISI E SURRENE ADRENOCORTICOTROPINA (ACTH) ACTH Assicura il mantenimento della struttura e della funzione della corteccia surrenalica. La secrezione è regolata dal fattore liberante CRF o corticoliberina sintetizzata dall ipotalamo. I suoi livelli basali variano fra 15 e 80 pg/ml. recettore adenilciclasi Colesterolo estereficato Colesterolo libero La diminuizione dei corticoidi secreti dal surrene provoca ipersecrezione di ACTH, un loro eccesso inibisce la secrezione di questo ormone. ATP Proteinchinasi inattiva AMPc Proteinchinsi attiva Complesso colesteroloproteina trasportatrice ribosomi Sintesi di proteina trasportatrice di colesterolo steroidi mitocondrio

16 ADENOMI ACTH-SECERNENTI Sono la causa principale della malattia di Cushing. La surrenectomia bilaterale può determinare, nei soggetti portatori di malattia di Cushing, una rapida espansione dell adenoma ipofisario ACTH-secernente: questa condizione è nota come sindrome di Nelson. ADENOMI ACTH-SECERNENTI MALATTIA DI CUSHING Il quadro clinico, indotto da un eccessiva esposizione ad alti livelli di glicocorticoidi, costituisce la sindrome di Cushing (di origine surrenalica o ectopica). Con il termine di malattia di Cushing (forma più frequente) s intende unicamente la forma di ipercortisolismo endogeno dovuta a ipersecrezione di ACTH da parte dell ipofisi. MALATTIA DI CUSHING Rappresenta una malattia grave che espone il paziente a varie complicanze cardiovascolari, metaboliche, psichiche, reumatologiche ed infettive che ne riducono significativamente la qualità e l aspettativa di vita Il quadro clinico è caratterizzato da : obesità centripeta Facies lunare Ridotta crescita nel bambino Irsutismo Ipertensione Oligo-amenorrea Ridotta tolleranza glucidica Osteopenia con fratture Debolezza muscolare Strie rubre Edemi periferici Disturbi psichici Insufficienza cardiaco-congestizia

17 MALATTIA DI CUSHING La diagnosi si fonda principalmente sulle indagini di esplorazione funzionale del sistema ipotalamo-ipofisosurrenalico e sui reperti ottenibili con tecniche per immagine. Particolarmente utile è la prova di inibizionedi Liddle con bassa dose (0.5mg per os di desametasone, ogni 6 ore per 2 giorni); poiché una mancata risposta è presente anche in pazienti con sindrome di Cushing, è necessario il suo completamento con la prova di Liddle con alta dose (2mg per os di desametasone,ogni 6 ore per 2 giorni). Se al secondo giorno la escrezione urinaria del CLU si riduce al di sotto del 50% del valore basale, ci si può orientare verso la presenza di una malattia di Cushing; in caso contrario l origine della sindrome è corticosurrenalica o ectopica. La prova di stimolo con CRH è responsiva nella malattia, mentre nella sindrome ACTH o CRH ectopico o surrenalico, non risentono dello stimolo. IPOSURRENALISMO SECONDARIO DEFICIT DI SECREZIONE DI ACTH ADULTI Astenia, adinamia, depressione, nausea, ipotensione arteriosa, disidratazione, affaticabilità, sonnolenza, pallore, anoressia, perdita di peso, ipoglicemia, cute secca e sottile ETA PREPUBERE Oltre ai sintomi descritti per l adulto abbiamo anche un difetto della crescita Manca l iperpigmentazione che è invece caratteristica dell iposurrenalismo primitivi o Addison IPOFISI E SURRENE La secrezione di ACTH è pulsatile ed ha una ritmicità circadiana caratterizzata da un picco mattutino e da un progressivo declino durante la giornata Fattori che stimolano l ACTH Corticotropina Pasto Stress (fisici, psichici) Ipoglicemia Vasopressina Fattori che inibiscono l ACTH Cortisolo Gluococorticoidi di sintesi Dopamina GABA DIFETTO UNITROPICO IDIOPATICO DI CORTICOTROPINA Rara condizione che si manifesta con insufficienza corticosurrenalica. L assenza di iperpigmentazione cutanea, i livelli basali di ACTH, consentono di discriminare l insufficienza corticosurrenalica secondaria dall insufficienza primitiva. In quest ultimo caso la somministrazione di ACTH esogeno provoca un incremento del cortisolo plasmatico e degli steroidi urinari. Le prove di stimolo del sistema ACTH-secernente non promuovono secrezione di ACTH, eccezione con CRH (o CRF) che si rivela in grado di produrre una efficiente risposta incretoria nei pazienti con difetto ipotalamico.

18 TIROTROPINA (TSH) ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE La tirotropina viene sintetizzata dalle cellule tirotropiche dell ipofisi, la cui funzione viene stimolata dall ipotalamo mediante la tiroliberina o TRH. I livelli sierici oscillano tra 0,1 e 5μU/ml. La secrezione di tirotropina viene a sua volta inibita dagli ormoni tiroidei mediante un meccanismo di feedback negativo. IPOFISI E TIROIDE Il TSH prodotto dall ipofisi si lega a recettori presenti nella tiroide dove stimola la captazione di iodio, l ormonogenesi e la liberazione di T3 e T4. Fattori che stimolano il TSH Fattori che inibiscino il TSH TRH somatostatina dopamina DIFETTO UNITROPICO IDIOPATICO DI TSH Deficit piuttosto raro, che si manifesta con ipotiroidismo centrale. I livelli sierici di ormoni tiroidei liberi, soprattutto della tiroxina, sono diminuiti, la funzione tiroidea appare stimolabile dalla somministrazione di TSH esogeno, la ricerca di Ab antitiroidei è negativa. I livelli basali di TSH sono bassi e non stimolabili dal TRH nelle forme di origine ipofisaria. Essi incrementano dopo somministrazione di TRH esogeno nelle forme di origine ipotalamica.

19 IPOTIROIDISMO ADULTO Letargia, costipazione, intolleranza al freddo, fragilità di capelli, bradicardia, astenia, aumento di peso, voce roca, cute secca, edema NEONATO ipoattività, ipotermia, stipsi, ittero, disturbi della suzione ETA PREPUBERE nanismo disarmonico, cretinismo ADENOMA TSH SECERNENTE Gli adenomi TSH secernenti sono molto rari. Si manifesta con eccesso di TSH in circolo con conseguente iperstimolazione tiroidea e ipertiroidismo. Il quadro clinico è caratterizzato da ipertiroidismo moderato associato a gozzo resistente alla terapia tireostatica e mancanza di esoftalmo DIFETTO UNITROPICO IDIOPATICO DI GONADOTROPINE È quasi sempre secondario a un alterata produzione ipotalamica di GnRH. I soggetti affetti presentano uno scarso sviluppo dei caratteri sessuali primari e secondari, amenorrea nella donna. Diagnosi. La prova di stimolazione con GnRH permette di distinguere i casi di origine ipofisaria da quelli di origine ipotalamica. In quest ultimo caso la somministrazione di gonadotropine esogene provoca una risposta gonadica adeguata. GONADOTROPINE (FSH LH) Assicurano lo sviluppo e il mantenimento dell ovaio e del testicolo. Sintesi e secrezione delle g. sono sotto controllo ipotalamico e si attuano mediante la produzione di Gn-RH. La secrezione delle g. è ciclica nella donna, continua nel maschio. Nella donna l FSH provoca la maturazione dei follicoli ovarici e stimola la secrezione degli estrogeni da parte delle cellule follicolari Gli estrogeni agiscono sull ipotalamo e ipofisi provocando la liberazione di LH, il quale stimola le cellule interstiziali dell ovaio, che secernono progesterone. Estrogeni e progesterone agiscono,poi, a livello dell ipotalamo e dell ipofisi liberando LH, per provocare l ovulazione. Nel maschio l FSH è fondamentalmente un ormone gametogeno. LH stimola il testicolo, sia dal punto di vista endocrino (con produzione di testosterone) che gametogenico.

20 IPOFISI E GONADI La secrezione dell LH e dell FSH varia con l età, il sesso e, nelle donne in rapporto alle varie fasi del ciclo mestruale. UOMO DONNA LH stimola la sintesi di testosterone LH stimola la secrezione di dalle cellule del Leydig estrogeni e progesterone e la produzione di androgeni ovarici FSH stimola la componente tubulare testicolare, la produzione della proteina legante gli androgeni da parte delle cellule del Sertoli, modula la concentrazione dei recettori dell LH sulle cellule del Leydig contribuendo indirettamente alla steroidogenesi FSH controlla la maturazione dei follicoli ovarici e stimola insieme all LH la stimolazione estrogenica follicolare IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO Nelle donne il deficit di gonadotropine è facilmente diagnosticabile perché causa disturbi del ciclo fino all amenorrea Nei maschi si manifesta con riduzione dei caratteri sessuali secondari (barba, peli acsellari e pubici), riduzione della forza muscolare, infertilità SINDROMI ASSOCIATE A DISODINI DEL SNC E A MALFORMAZIONI SOMATICHE. SINDROME DI KALLMAN-DE MORSIER Ipogenitalismo associato ad anosmia (perdita dell olfatto), può accompagnarsi ad anomalie somatiche (labbro leporino, sordità ). Trasmessa per via autosomica dominante. Il difetto gonadotropinico è dovuto al deficit di GnRH ipotalamico. I neuroni GnRH originano infatti dal placode olfattorio. Più frequente nei maschi e si manifesta con pubertà ritarda e si associa a statura maggiore della norma. Per la diagnosi si esegue un esame olfattometrico. SINDROME DI ALSTROM Si trasmette in modo autosomico recessivo caratterizzato da degenerazione retinica che conduce a cecità. Coesistono obesità, sordità, nefropatia cronica e un ipogonadismo a genesi ipotalamica. SINDROME DI PRADER-WILLI-LABHART Dovuta a disomia uniparenterale (materna) del cromosoma 15. Caratterizzato da ritardo mentale, bassa statura, ipogonadismo, legato ad un difetto di GnRH ipotalamico. Adenomi ipofisari gonadotropino secernenti Sono un gruppo di tumori rari Si manifestano in età medio-avanzata La frequenza di tali tumori nella donna è sottostimata per la difficoltà diagnostica in età menopausale Si tratta quasi sempre di macroadenomi con tendenza all invasività Clinicamente i pazienti giungono all osservazione per cefalea e disturbi visivi

21 PUBERTA PRECOCE IDIOPATICA Tale malattia è provocata dall attivarsi anticipato della produzione di GnRH. I giovani pazienti presentano una maturazione sessuale anticipata, accompagnata da una più veloce maturazione ossea che, è poi causa di ridotta statura finale per saldatura precoce delle cartilagini di crescita. Diagnosi. I livelli gonadotropici sono aumentati in relazione all età e si accompagnano ad aumento degli steroidi sessuali. Ciò permette di distinguere il quadro dalla pubertà precoce di origine gonadica, che presenta livelli gonadotropici soppressi. Il rilevo di livelli ACTH e di steroidi corticosurrenalici normali, deporrà a favore di una pubertà precoce centrale. SINDROMI NEUROIPOFISARIE DIABETE INSIPIDO È una condizione morbosa caratterizzata da poliuria e polidipsia. Essa deriva da una inadeguata o assente produzione di vasopressina (ADH) oppure da una inefficacia dell ormone a livello del tubulo renale. Può quindi essere di origine centrale (neurogeno) o periferica (nefrogeno). DIABETE INSIPIDO CENTRALE La carenza di ADH è di solito dovuta alla perdita di cellule secretrici neuroipofisarie, che può derivare da: situazioni acquisite (traumi accidentali o interventi chirurgici, neoplasie o lesioni vascolari) o congenite (piuttosto rare trasmesse come carattere autosomico dominante e legate a mutazioni del gene che regolano la produzione di ADH; oppure associate a diabete mellito, atrofia ottica e sordità). DIABETE INSIPIDO: DIAGNOSI Con le tecniche di immunofluorescenza indiretta (IFL) si possono ricercare gli autoanticorpi nel plasma, che suggeriscono la presenza di una forma di diabete insipido dovuta ad autoanticorpi. Con il dosaggio radioimmunologico dell ADH possiamo distinguere le forme neurogene, dove si trovano bassi livelli di ormoni, da quello nefrogeno con livelli normali/alti di ADH (la concetrazione varia da 1 a 10 pg /ml). Utile è il dosaggio dell AMPc nefrogeno: nel diabete neurogeno la sommnistrazione di ADH esogena produce antidiuresi e un aumento dell AMPc nelle urine dovuto all attivazione di uno specifico recettore; tale effetto non si verifica nella forma periferica dove il sistema recettoriale è alterato. Di grande ausilio sono la TAC e la RMN.

22 IPERSECREZIONE DI ADH Questa patologia rappresenta un esempio classico di iperidratazione dovuta alla diminuita escrezione di acqua libera. Sia l acqua totale che il volume intravascolare sono aumentati. Le cause più comuni possono essere riunite in 2 gruppi: 1. secrezione ectopica di ADH, che deriva da tessuti neoplastici (carcinoma broncogeno, duodenale.) 2. inappropriata secrezione ipotalamo-ipofisaria dell ADH. Anche cause non neoplastiche, quali quelle infettive acute e croniche dei polmoni, uso di farmaci, possono produrre una inappropriata secrezione di ADH ipotalamico. IPERSECREZIONE DI ADH DIAGNOSI L ipersecrezione di ADH comporta: -iposodemia -ipoosmolarità plasmatica -iperosmolarità urinaria -livelli di ADH circolanti molto elevati. MALFORMAZIONI AGENESIA E IPOPLASIA IPOFISARIA Caratterizzata dall assenza o dall estrema ipoplasia dell adenoipofisi. È di regola incompatibile con la vita. Il quadro clinico è quello di un panipopituitarismo, se il nenonato sopravvive alla nascita. SINDROME DELLA SELLA VUOTA Affezione comune, dovuta all assenza o alterato sviluppo del diaframma sellare. In circa il 50% dei casi è presente cefalea e obesità. Le manifestazioni endocrine sono rare. La diagnosi viene in genere confermata con TC e RMN. MALATTIE METABOLICHE EMOCROMATOSI Nell emocromatosi è frequente la deposizione di emosiderina in tutti i citotipi della adenoipofisi e particolarmente nelle cellule gonadotropiche. AMILOIDOSI L ipofisi è frequentemente interessata in corso di amiloidosi sistemica. Non è pertanto eccezionale una ipofunzione della ghiandola. MUCOPOLISACCARIDOSI Un accumulo di mucopolisaccaridi è frequente in corso di sindromi di Hurler o di gargoilismo. Non è eccezionale il quadro clinico o biochimico di ipopituitarismo.

23 PROCESSI INFIAMMATORI E GRANULOMATOSI IPOFISITI BATTERICHE Infiammazioni purulente del seno sfenoidale possono interessare la sella turcica, la capsula e il parenchima ipofisario. L affezione si manifesta con meningismo e segni acuti di insufficienza corticosurrenalica. Numerose altre malattie infettive (tubercolosi, micosi..) possono determinare una ipofisite alla quale può conseguire un ipopituitarismo. IPOFISITE LINFOCITARIA Affezione autoimmune che colpisce prevalentemente il sesso femminile, insorgendo solitamente durante la gravidanza o il puerperio. Il parenchima, infiltrato da linfociti e plasmacellule, va incontro a progressiva distruzione. Ricerca di anticorpi anti cellule ipofisarie TRAUMI L ipopituitarismo può conseguire anche a traumi cranici. Il deficit è generalmente di tipo ipotalamico (lesioni del peduncolo o della vascolarizzazione ipofisaria). AFFEZIONI IATROGENE IPOPITUITARISMO DA IRRADAZIONE Ipopituitarismo da terapia radiante diretta all ipofisi o in sede cranica appare dovuta principalmente a danno ipotalamico. Le manifestazioni cliniche più comuni sono rappresentate da deficit di GH e dall insufficienza gonadotropica. Non è raro un ipopituitarismo totale associato a iperprolattinemia modesta. ORMONI E FARMACI Il trattamento con corticosteroidi può provocare una inibizione del sistema ipotalamo-ipofiso-surrenalico, causando un iposurrenalismo secondario. Nel soggetto in crescita può determinare un deficit secretivo di GH. Deficit secretori, a carico delle rispettive tropine sono descritti anche dopo trattamenti a lungo termine con ormone tiroideo e steroidi gonadici. Terapie con estrogeni a dosi elevate o con neurofarmaci (ad azione antidopaminergica, serotoninergica) possono indurre iperprolattinemia. FORME PSICOGENE AMENORREA IPOTALAMICA Nelle donne con alterazioni del tono affettivo e del comportamento alimentare (anoressia nervosa e obesità), si riscontrano frequentemente disordini del ciclo mestruale determinati da un alterazione della secrezione di GnRH e di conseguenza delle gonadotropine. NANISMO PISCOSOCIALE In condizioni di disagio affettivo, può manifestarsi un rallentamento della crescita staturale dovuto a difetto secretivo di GH. Questi soggetti, difficilmente distinguibili da quelli con nanismo ipotalamo-ipofisario vero, riprendono una crescita normale se l ambiente di vita viene modificato favorevolmente.