Sistemi particellari polimerici PROF. PUGLISI GIOVANNI

Transcript

1 Sistemi particellari polimerici 1 PROF. PUGLISI GIOVANNI ORDINARIO DI TECNOLOGIA, SOCIOECONOMIA E LEGISLAZIONE FARMACEUTICHE FACOLTÀ DI FARMACIA UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI CATANIA VIALE A. DORIA N CATANIA puglisig@unict.it

2 Selezione del p.a. da veicolare in un DDS Il farmaco destinato ad essere incluso nei microsistemi deve essere molto attivo e pertanto somministrabile a dosi basse. Il farmaco deve rispondere a particolari esigenze di tipo clinico-farmaceutico: Basso indice terapeutico Breve emivita biologica; Ridotta biodisponibilità; Assorbimento aspecifico; Target intracellulare

3 Proprietà chimico-fisiche del p.a. e scelta del metodo di preparazione Peso molecolare Ingombro sterico e struttura Solubilità in acqua Coefficiente di ripartizione Grado di ionizzazione

4 Microparticelle e Microincaspulazione La microincapsulazione, intesa come preparazione sia di sfere che di capsule, può consentire il cambiamento di colore, forma, peso volume, solubilità, reattività, resistenza, sensibilità termica e alla pressione, e fotosensibilità della sostanza intrappolata. Vantaggi: 1. Trasformazione di una sostanza liquida in solida. Quando si incapsula una sostanza liquida, si ottiene una polvere finemente suddivisa che prende il nome di Pseudo-Solido. 2. Cambiamento del peso e del volume di una sostanza. Sia il peso che il volume possono essere aumentati mediante il processo di microincapsulazione, in modo da formare delle capsule vuote o con un elevato contenuto di aria. In questo modo, sostanze che presentano una elevata densità possono essere facilmente convertite in un prodotto che è capace di fluttuare quando è sospeso in acqua.

5 Microparticelle e Microincaspulazione 3. Riduzione della volatilità. Una sostanza altamente volatile incapsulata all interno di un sistema colloidale può essere facilmente conservata per lunghi periodo di tempo. 4. Rilascio controllato. Una sostanza circondata completamente o dispersa nel materiale polimerico può essere rilasciata gradualmente durante un periodo di tempo più o meno lungo in funzione delle caratteristiche della matrice. Il rilascio della sostanza può essere determinato da varie forze come: disgregazione meccanica, deformazione, frizione, fusione della matrice particellare, degradazione enzimatica, dissoluzione, diffusione, estrazione con alcuni solventi, ecc... La possibilità di ottenere un rilascio graduale di una sostanza è di notevole interesse in campo farmaceutico, alimentare ed industriale. Si può ottenere (se necessario) anche un rilascio istantaneo mediante incorporazione nella matrice polimerica di sostanze capaci di rigonfiare appena in contatto con l acqua, oppure mediante l applicazione di stimoli di tipo elettromagnetico.

6 Microparticelle e Microincapsulazione 5. Separazione di componenti reattivi. Un sistema particellare ha la capacità di proteggere una sostanza da particolari agenti ambientali quali: umidità, ossigeno e raggi ultravioletti. 6. Caratteristiche colloidali. Le caratteristiche colloidali di molti preparati possono essere di notevole interesse sia dal punto di vista tecnologico-formulativo che biofarmaceutico. Tecnologico- formulativo: i sistemi particellari sono molto più stabili dei sistemi emulsivi e conferiscono al formulato una viscosità molto bassa. Biofarmaceutico: il processo di microincapsulazione porta spesso ad un miglioramento delle caratteristiche farmacologiche del principio attivo: aumento della biodisponibilità, riduzione degli effetti collaterali, aumento dell indice terapeutico, influenza dei parametri farmacodinamici.

7 Sistemi microparticellari: Metodi di preparazione 7 La classificazione dei processi di preparazione e la scelta del metodo può essere fatta considerando diversi fattori: 1. stato fisico del materiale da incapsulare: solido o liquido; 2. caratteristiche chimico-fisiche della molecola da incapsulare: (idrofilo o lipofilo), stabilità termica e a condizioni estreme di ph; 3. natura del mezzo in cui viene condotto il processo di preparazione delle microparticelle: un gas, un solvente organico, l acqua; 4. numero di step che portano alla formazione delle microcapsule; 5. morfologia delle microparticlle (microsfere o delle microcapsule) che si desidera ottenere. 6. tipo di principio di microincapsulazione: chimico o chimico-fisico.

8 Formazione di microcapsule/sfere 1. Il materiale che costituisce il core viene disperso nel medium di incapsulazione. Nel medium di preparazione si aggiunge il materiale che costituirà la matrice polimerica (shell polimerico o matrice polimerica) Il materiale polimerico si condensa attorno al core Il materiale polimerico costituisce una matrice in cui è uniformemente disperso il principio attivo Microcapsule Microsfere Processo di stabilizzazio ne chimicofisica della matrice polimerica.

9 Classificazione dei metodi Durante la preparazione si possono utilizzare Polimeri preformati Monomeri di partenza

10 Classificazione dei metodi Processi fisici Processi chimici Rivestimento mediante sospensione in aria (metodo Wurster) e a letto fluido; Rivestimento sotto vuoto; Aerosol elettrostatico; Centrifugal multiorifice. Solidificazione della matrice Spray-drying; s. cooling; s. embadding; s. polycondensation. Polimerizzazione interfacciale; Polimerizzazione in situ; Rapida insolubilizzazione del polimero (metodo dell orifizio). Coacervazione semplice e complessa in veicolo acquoso; in veicolo non acquoso. Processi fisico-chimici Separazione di fase da una soluzione acquosa; Separazione di fase da una soluzione organica; Dissoluzione in veicolo liquido (emulsione complessa); Meltable dispersion e solidificazione; Powder bed (letto di polvere).

11 Rivestimento di un core solido mediante sospensione in aria Comunemente conosciuto come Wurster process, dal nome del suo inventore (inventato nel 1949 da Dale E. Wurster). Questo processo consiste nel sospendere la polvere che costituisce il core in aria utilizzando un letto fluido e successivamente spruzzando una soluzione di rivestimento in modo da formare un film attorno al core. In funzione del mezzo di rivestimento distinguiamo tre varianti del processo: Wurster Process. Processo di rivestimento chimico. Coacervazione Processo di rivestimento liquid core.

12 Apparato Wurster flusso atomizzato di soluzione di rivestimento Avviene in uno letto fluido diviso in due zone. A) Zona interna: è una zona ad alta velocità che separa le particelle e le trasporta a pressione oltre lo spruzzatore. B) Zona sospesa della camera: dopo aver passato lo spruzzatore, le particelle entrano in questa zona, rallentano e quindi, attraverso una griglia forata, sedimentano nell'altra sezione del letto fluido. Il rivestimento asciuga mentre le particelle sono sospese ciò previene la loro agglomerazione nella parte in quiete del letto fluido. Le particelle rivestite, transitano nella zona di deposito per un tempo sufficiente a permettere loro di muoversi verso il fondo del recipiente dove sono nuovamente trascinate nel flusso di aria ad alta velocità ed il ciclo ricomincia. Il processo continua fino a che si è ottenuto lo strato di rivestimento desiderato. Questo materiale ricoprente investe le particelle mentre sono trascinate oltre l'ugello. T (aria fluidificante) = T solidificazione istantanea dello strato ricoprente dopo urto con particelle.

13 Processo di rivestimento chimico. Coacervazione In questo processo il materiale di partenza per la formazione delle capsule è un polimero solubile in acqua. poichè l incapsulazione è condotta in una soluzione acquosa, il materiale che costituisce il core deve essere un solido o un liquido insolubile in acqua. Un materiale solubile in acqua non può essere usato come core material. Esistono quattro tipi di incapsulazione che utilizzano il sistema di separazione di fase da una soluzione acquosa: Coacervazione complessa: consiste nella separazione di fase dovuta alla neutralizzazione vicendevole di due colloidi con carica opposta. Coacervazione semplice: un non elettrolita, come ad es. un alcool, causa la separazione di fase del polimero. Coacervazione salt : il polimero si separa conseguentemente ad un processo di salting out. Coacervazione per precipitazione: Precipitazione e insolubilizzazione del polimero mediante variazione di ph o di soluzione acquosa.

14 Schema processo di incaspulazione per coacervazione Formazione di una dispersione di particelle di principio attivo in una soluzione omogenea di polimero; Precipitazione del coacervato ottenuta o mediante variazione di ph o di temperatura; Deposito di coacervato sulle particelle di principio attivo in sospensione nel mezzo di reazione iniziale; Isolamento per filtrazione delle microcapsule, dopo la solidificazione della parete coacervata.

15 Processo di rivestimento liquid core : metodo dell orifizio Nel processo di rivestimento in fase liquida come materiale di partenza viene normalmente usato un polimero completo. La matrice polimerica viene inizialmente solubilizzata in un determinato solvente e successivamente, quando viene a contatto con il core, mediante un processo di insolubilizzazione si deposita intorno ad esso formando un film. Possono essere usati sia polimeri idrosolubili che polimeri liposolubili. Durante questo processo si aggiunge nell ambiente di reazione un agente conservante: ioni inorganici, aldeidi, acido nitrico, isocianati. In questo tipo di preparazione è essenziale che la forma della soluzione del polimero contenente il materiale che costituisce il core sia perfettamente consolidata prima dell aggiunta dell agente insolubilizzante. Per far ciò si utilizzano degli orifizi con diametri variabili a seconda delle esigenze preparative. Core material Wall material solution Hardening bath

16 Medium di incapsulazione: 1. Acqua Essiccamento in fase liquida: complex emulsion method 2. Solvente organico volatile In funzione del medium di preparazione: Metodo di essiccamento in acqua. Inizialmente sia il materiale che deve formare il film polimerico sia il core material vengono dispersi nel medium di preparazione sotto forma di gocce; Metodo di essiccamento in olio. Successivamente, il medium volatile viene allontanato dalle goccioline di liquido in modo da formare le pareti delle microcapsule; La rimozione del solvente può essere compiuta mediante diversi processi: il riscaldamento, la riduzione della pressione, l agitazione, l estrazione del solvente, il rafrfeddamento o il congelamento.

17 Microcapsule/microsfere a. Dispersione della fase interna nel medium di preparazione; b. Aggiunta del materiale polimerico di rivestimento; c. Deposizione del rivestimento in fase liquida; d. Solidificazione delle pareti delle microcapsule; N.B. Se la fase interna è costituita da un solvente organico, facilmente allontanabile per evaporazione, alla fine dei vari processi di preparazione si otterranno delle microsfere piuttosto che delle microcapsule.

18 Letto in polvere Recycling unit for clav powder In questo processo le gocce di liquido vengono rivestite da una polvere in modo tale che si abbia una netta separazione di fase. Le capsule preparate con questo metodo hanno delle grosse dimensioni (~ 1 mm) a differenza delle piccole capsule che si ottengono mediante gli altri processi. Questo metodo di preparazione ha trovato impiego per la preparazione di capsule contenenti complessi vitaminici: Capsule di aceto ftalato di cellulosa contenenti vitamina B12; Capsule di gelatina e zucchero contenenti vitamina A e D; Capsule di caseina contenenti vitamina A.

19 Spry-dryer In questo processo si ottiene una polvere fina o un prodotto granulare direttamente da una soluzione o da una dispersione con un processo ad un solo step. Nella metodica di spray-driyng la soluzione acquosa è nebulizzata in aria calda, l evaporazione istantanea produce il solido asciutto che si separa.

20 Dispersione «meltable e raffreddamento» In questo processo la microincapsulazione avviene utilizzando il singolare comportamento alla fusione di alcune sostanze cerose, quali ad es. la paraffina. In generale le sostanze cerose sono idrofobiche, bianche, stabili al riscaldamento e hanno un basso punto di fusione. Gli stadi della preparazio ne sono: A: La sostanza cerosa è riscaldata fino a fusione. B: Il materiale che deve costituire il core viene disperso nella cera liquefatta. C: Il sistema viene raffreddato in modo che la sostanza cerosa formi un film solido attorno al core. D: Formazione delle microcapsule. Formazione di capsule utilizzando un orifizio. Incapsulazione condotta in un medium liquido. Formazione di capsule in un gas.

21 Evaporazione del solvente sottovuoto Per scambio di fase interna In questo processo il core è costituito da particelle solide costituite da metalli come l alluminio o argento ed in qualche caso da sostanze di natura cerosa. Per ottenere un deposito uniforme del film attorno al core, il processo di evaporazione deve esser condotto in condizioni controllate. In questo processo un solvente non polare viene microincapsulato mediante un processo di coacervazione utilizzando gelatina e/o gomma arabica. Successivamente, il solvente non polare presente nel core viene gradualmente rimpiazzato da una soluzione polare utilizzando un solvente di media polarità. Le particelle che costituiscono il core devono avere una stabilità termica e non devono sublimare nel vuoto; Esistono diverse difficoltà associate al processo di preparazione, infatti è molto difficile mantenere un vuoto spinto e le capsule che si ottengono hanno un film con struttura porosa; Le capsule preparate con questo metodo sono indipendenti le une con le altre e non si osservano processi di coesione.

22 Polimerizzazione in situ: formazione di microcapsule In tale processo le condizioni di reazione sono tali che il monomero è solubile, mentre il polimero no. In tal modo, il processo di polimerizzazione avviene sulla superficie del core e il risultante film polimerico ricopre l intera superficie del core. Core solido: il monomero, che formerà il film polimerico, e il catalizzatore vengono posti nel medium di incapsulazione. Core liquido: il monomero e il catalizzatore sono presenti sia nel medium di incapsulazione che nelle gocce del core.

23 Rappresentazione schematica del processo di incapsulazione per polimerizzazione in situ Medium usati nella polimerizzazione in situ Acqua Solvente organico Gas. Se il processo di incapsulazione è condotto in un medium liquido per ottenere una dispersione stabile del core si aggiunge un tensiattivo o un thickner. Nel caso in cui l ambiente di reazione del processo di incapsulazione è un gas, si suole utilizzare o un gas inerte o creare il vuoto.

24 Polimerizzazione interfacciale/policondensazione Due specie polimeriche A e B, solubili in solventi immiscibili, reagiscono fra di loro quando vengono miscelate insieme. La reazione che avviene all interfaccia fra i due liquidi è detta polimerizzazione interfacciale e le specie reattive si trovano una nella fase dispersa e l altra nella fase continua. Si pone a contatto la soluzione che deve polimerizzare con una fase organica; Si aggiunge un agente reticolante (acido bifunzionale) e si agita; Si aggiunge il principio attivo (adsorbimento). A e B sono i polimeri(o le unità monomeriche), mentre -(A-B)- è il polimero condensato.

25 Metodo alternativo per la polimerizzazione interfacciale Preparazione della soluzione del principio attivo e di microcapsule secche; Aggiunta della soluzione del principio attivo nel recipiente contenente le microcapsule.

26 Metodo alternativo per la polimerizzazione interfacciale Evita l attacco dell ambiente acido nei confronti del principio attivo che lo potrebbe degradare; Per accelerare la reazione di polimerizzazione si possono utilizzare dei catalizzatori. Vantaggi Evita la degradazione termica del principio attivo; Nella preparazione di capsule contenenti olio, la fase acquosa nella maggior parte dei casi contiene alcali, gomma arabica o metilcellulosa per mantenere la viscosità;

27 In generale: Quando il materiale da incapsulare è sensibile all ambiente acido, non si possono utilizzare i comuni processi in cui si formano film di poliamidi o poliesteri con liberazione di acido cloridrico, ma delle procedure alternative. In questo caso si utilizzerà una metodica che non rilascia un acido forte nell ambiente di reazione come ad es. la reazione di poliaddizione che porta alla formazione di poliuretano. Nei processi di incapsulazione in cui il monomero non partecipa esclusivamente alla formazione del film, ma una parte rimane all interno della capsula si è soliti aggiungere glicole etilenico o glicerina. Queste sostanze, che sono innocue, fungono sia da monomeri costituenti il film che da agenti che trattengono l acqua. Le caratteristiche del film sono influenzate soprattutto dalla velocità di reazione del processo di polimerizzazione. In generale se il processo di polimerizzazione procede molto rapidamente si ottiene un film molto sottile con caratteristiche fisiche simili ad una membrana semipermeabile. In generale il range dimensionale delle capsule va da 1µm a parecchi millimetri. La dimensione delle capsule dipende dalla velocità di agitazione. Infatti è stato osservato che aumentando la velocità di agitazione si ottengono delle capsule che hanno piccole dimensioni ed un intervallo dimensionale molto ristretto.

28 Preparazione di microsfere Le tecniche precedentemente adottate per la formazione di microcapsule possono essere utilizzate per la realizzazione di microsfere, apportando di volta in volta opportune modifiche. Esistono due tecniche che in specifico formano microsfere: Tecnica della fusione a caldo del materiale di supporto. Tecnica evaporazione solvente. della del

29 Tecnica della fusione a caldo del materiale di supporto 1. Fusione del materiale di supporto ad una temperatura adeguata e successiva aggiunta del principio attivo; 2. Preparazione di una emulsione del materiale fuso in una fase disperdente come l olio di silicone o l acqua; 3. Solidificazione dei globuli ottenuti mediante aggiunta di una fase disperdente fredda. Filtrazione, lavaggio ed essiccamento delle microsfere ottenute.

30 Tecnica di evaporazione del solvente Preparazione di una soluzione contenente il principio attivo, il solvente e il polimero. Polimerizzazione. Evaporazione del solvente.