STUDI DI POPOLAZIONE SULL ESPOSIZIONE A INTERFERENTI TIROIDEI

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Daniele Perini
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1 STUDI DI POPOLAZIONE SULL ESPOSIZIONE A INTERFERENTI TIROIDEI A. Olivieri e S. De Angelis Rep. Metabolismo e Endocrinologia Molecolare e Cellulare Dip. Biologia Cellulare e Neuroscienze Istituto Superiore di Sanità 1

2 FATTORI DI RISCHIO AMBIENTALE PER LA FUNZIONE TIROIDEA Carenza nutrizionale di iodio Esposizione ad agenti chimici di sintesi rilasciati nell ambiente attraverso l impiego di pesticidi o come risultato dell attività industriale INTERFERENTI TIROIDEI

3 IODIO L importanza biologica dello iodio deriva dal fatto che questo elemento è il costituente essenziale degli ORMONI TIROIDEI Un adeguato apporto nutrizionale di iodio è essenziale per assicurare la normale crescita e sviluppo Lo IODIO è il più importante Interferente Tiroideo 3

4 FETO NEONATO ADOLESCENTE ADULTO Aborto natimortalità Anomalie congenite Mortalità perinatale Cretinismo Ipotiroidismo neonatale Gozzo neonatale Gozzo Ipotiroidismo giovanile Ritardo mentale Difetti neuropsichici minori Ritardo di accrescimento Gozzo e sue complicanze Ipotiroidismo Deficit intellettivo 4

5 INTERFERENTI TIROIDEI Oltre 100 sostanze chimiche di sintesi sono in grado di interferire con la funzione tiroidea Modalità di esposizione nella popolazione generale: Ingestione (alimenti, latte materno, confezioni per alimenti) Contatto, Dispositivi medici Inalazione, polveri Etc 5

6 ACTION MECHANISMS OF THYROID DISRUPTORS TRH TSH Some of these chemicals adversely affect thyroid function by more than one mechanism Nuclear receptor 6

7 POSSIBILI EFFETTI DEGLI INTERFERENTI TIROIDEI NELL ADULTO GOZZO TIREOPATIE AUTOIMMUNI TUMORI

ESPOSIZIONE Lo scenario reale implica un esposizione protratta a basse dosi durante tutto il corso dello sviluppo pre- e post-natale e durante le successive fasi

8 ESPOSIZIONE Lo scenario reale implica un esposizione protratta a basse dosi durante tutto il corso dello sviluppo pre- e post-natale e durante le successive fasi della vita Perturbazione di molteplici processi maturativi nel sistema nervoso, endocrino, immunitario Perturbazione dell omeostasi endocrino-metabolica in età adulta

MOLTI INTERFERENTI TIROIDEI SONO IN GRADO DI ATTRAVERSARE LA PLACENTA PCB e diossine alterazione del feed back T4-TSH e dei livelli sierici di OT e TSH in epoca neonatale (Environ. Helath Persp.

9 MOLTI INTERFERENTI TIROIDEI SONO IN GRADO DI ATTRAVERSARE LA PLACENTA PCB e diossine alterazione del feed back T4-TSH e dei livelli sierici di OT e TSH in epoca neonatale (Environ. Helath Persp. 2005, 113: 1645; Chemosphere 2001,45:1167) bisfenoloa antagonista del T3 per RT ed inibitore di THs receptor-mediated gene activation (J. Clin. Endocrinol Metab 2002, 87: 5185; Endocrinology Feb 19. [Epub ahead of print]) Ftalati aumentata espressione genica ed attività di NIS e riduzione dei livelli di OT (Mol Cell Endocrinol 2005, 244: 75; Toxicol Sci 2002, 69:92) Pesticidi etilenbisditiocarbamati e organofosforici azione tireostatica (Environ Health Perspect. 2004,112(1):42; Toxicol Sci Feb 3. [Epub ahead of print])

10 La tiroide è un organo relativamente robusto nell adulto poiché è generalmente in grado di compensare, attraverso l iperplasia ed il gozzo, insulti ambientali di grado lieve o moderato. Diverso è l impatto su una tiroide fetale o neonatale che non è in grado di attuare compensazioni efficienti GLI ORMONI TIROIDEI SVOLGONO UN RUOLO CENTRALE DURANTE LA VITA FETALE E IN EPOCA NEONATALE PER LO SVILUPPO DEL SISTEMA NERVOSO L ESPOSIZIONE AD INTERFERENTI TIROIDEI PUO DETERMINARE CONSEGUENZE GRAVI E PERMANENTI 10

11 ALCUNI INTERROGATIVI ANCORA APERTI -Qual è l impatto sulla salute umana della condizione reale di contemporanea esposizione a più interferenti endocrini? (mixture effect) -Può la carenza iodica agire sinergicamente con altri interferenti tiroidei ed esercitare un maggior effetto in soggetti più vulnerabili? -Qual è l impatto sulla salute per esposizioni durante la gravidanza e la prima infanzia? (risk assessment)

12 PESTICIDI ORGANOFOSFORICI Insetticidi ETILENBISDITIOCARBAMATI Fungicidi USO DIFFUSO IN ITALIA E NEL RESTO DEL MONDO AMPI STRATI DI POPOLAZIONE ESPOSTI VIA DIETA PASSAGGIO TRANSPLACENTARE AZIONE TIREOSTATICA SU MODELLO POCHI STUDI RELATIVI ALL UOMO E A FASI CRITICHE DI SVILUPPO

13 STUDI DI POPOLAZIONE (marcatori di effetto, di esposizione, di suscettibilità) 1. Studio degli effetti sulla funzione tiroidea dell esposizione a pesticidi organofosforici e etilenbisditiocarbamati nel comune di Maddaloni 2. Effetti sulla funzione tiroidea dell esposizione professionale a etilenbisditiocarbamati associata a IODOCARENZA 13

14 CAMPIONE STUDIATO assistiti (>18 anni) (5216 uomini e 5573 donne) Data base di 8 medici di medicina generale Caratteristiche sociodemografiche Comune di Maddaloni Diagnosi per patologie della tiroide (International Classification Primary Care - 2) Attività lavorativa Agricoltori Maddaloni basa la sua economia prevalentemente sull attività agricola intensiva. Tabacco, frutta e ortaggi

15 RISCHIO DI GOZZO E IPOTIROIDISMO (modello logistico policotomico) GOZZO IPOTIROIDISMO adjusted OR* CI 95% adjusted OR* CI 95% Zona di residenza Urbana Rurale Attività lavorativa Altro Agricoltori *OR adjusted for age and gender DIABETE: rischi 1 ~

16 STUDIO DI COORTE RETROSPETTIVO Informazioni lavorative e altri fattori di rischio Somministrazione di un questionario CAMPIONE RANDOMIZZATO DELLA POPOLAZIONE Marcatori esposizione Metaboliti urinari degli organofosforici e etilenbisditiocarbamati Iodio Urinario -150 agricoltori Dosaggi per marcatori di effetto -300 non agricoltori Prelievo di sangue: Pannello biochimico funzionalità tiroidea Ecografia tiroidea: determinazione forme subcliniche Marcatori di suscettibilità Ricerca di mutazioni e polimorfismi in geni codificanti proteine coinvolte nel metabolismo dei pesticidi

17 Effetti sulla funzione tiroidea dell esposizione a MANCOZEB associata a IODOCARENZA 165 viticoltori BZ 30 viticoltori Area del Chianti IST. SUPERIORE SANITA ASL FIRENZE UNIV. DI PISA UNIV. PAVIA A.O. BOLZANO Reclutati 200 soggetti della popolazione generale (50 FI, 150 BZ)

18 Disegno dello studio Step 1 Step 2 Step Trattamenti 6 con Mancozeb Gen Feb Mar Apr Magg Giu Lug Ago Sett Ott Nov Dic Step 1 - inizio dei trattamenti in azienda Step 2 - determinazione ETU urinario (campione estemporaneo di urine) Step 3 - a circa 6 settimane dall ultimo trattamento: prelievo, visita medica, ecografia tiroidea

19 CONCLUSIONI 1. I risultati dimostrano la presenza di effetti tireostatici correlati all esposizione professionale a EBDC e in particolare nei soggetti non protetti da un adeguata iodoprofilassi. Iodoprofilassi prevenzione efficace Per i disordini da carenza iodica Per gli effetti tireostatici dovuti all esposizione ad I.E. 2. I risultati ottenuti nei 2 campioni di controllo, pur evidenziando la presenza di un esposizione non trascurabile, hanno mostrato l assenza di evidenti effetti tireostatici in soggetti maschi adulti non professionalmente esposti al pesticida. Rimane da stabilire se simili esposizioni possano rappresentare un rischio per segmenti di popolazione più vulnerabili, quali bambini e donne in gravidanza.

TOPI CD1 ESPOSTI A CPF I nostri risultati per la prima volta suggeriscono che l esposizione a CPF in gravidanza e in fasi critiche dello sviluppo, a dosi che non hanno effetto sull AchE e comparabili

015 M6 0 1 2 3 4 M0 M3 M6 Effetti tireostatici a breve termine nella generazione F1 (evidenze istomorfometriche di immaturità follicolare a PND 2) area/n follicoli 1500 1000 500 0 M0 P<0.

20 TOPI CD1 ESPOSTI A CPF I nostri risultati per la prima volta suggeriscono che l esposizione a CPF in gravidanza e in fasi critiche dello sviluppo, a dosi che non hanno effetto sull AchE e comparabili alle dosi riscontrate nella popolazione generale, causa: Ipotiroidismo in gravidanza T4 (ng/ml) P=0.048 h epitelio foll. P= M0 M3 P=0.015 M M0 M3 M6 Effetti tireostatici a breve termine nella generazione F1 (evidenze istomorfometriche di immaturità follicolare a PND 2) area/n follicoli M0 P<0.05 M6 dimensioni follicolari M0 P<0.05 Effetti tireostatici a lungo termine nella generazione F1 (presenza follicolare di cellule necrotiche e alterati livelli ematici di T4 e T3 a PND 150) M6 controlli Topi F1 trattati Maggiore vulnerabilità dei MASCHI De Angelis S. et al. Toxicol. Sci. 2009

21 E importante costruire una base conoscitiva per stabilire il reale impatto di esposizione a I.T. sulla salute umana STUDI IN VITRO (identificazione del meccanismo d azione) STUDI IN VIVO IN ANIMALI (effetti sullo sviluppo) STUDI EPIDEMIOLOGICI (marcatori di effetto, di esposizione, di suscettibilità) STRATEGIE DI PREVENZIONE

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