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1 Il Trapianto di Midollo Osseo (TMO) da donatore non familiare in Italia: i primi 10 anni di attività del Gruppo Italiano per il Trapianto di Midollo Osseo (GITMO) Giorgio Dini (1), Roberta Cancedda (1), Franco Locatelli (2), Alberto Bosi (3), Edoardo Lanino (1), Barbara Bruno (4), Nicoletta Sacchi (5), Teresa Lamparelli (4), Andrea Bacigalupo (4) per il GITMO (1) UO Ematologia - Oncologia Pediatrica, IRCCS G.Gaslini, Genova (2) Divisione di Emato-Oncologia, IRCCS Policlinico S. Matteo, Università di Pavia, Pavia (3) Unità TMO, Dipartimento di Ematologia, Ospedale Careggi, Firenze (4) Dipartimento di Ematologia, Ospedale S. Martino, Genova (5) IBMDR, Ospedale Galliera, Genova Unrelated donor bone marrow transplant (UD-BMT) has become an attractive alternative source of haematopoietic cells for patients lacking a matched sibling. The aim of this paper was to report on results of the 696 UD BMTs performed in 31 Italian institutions during the first 10 years of activity of the Italian Bone Marrow Donor Registry (IBMDR), established in 1989, to facilitate donor search and marrow procurement for patients lacking an HLA identical sibling. By end of December 1999, 260,000 HLA-A, B typed volunteer donors had been cumulatively registered and 2,620 searches had been activated for Italian patients. At least one HLA-A, B, DRB1 matched donor was found for 54% of the patients and 696 UD BMTs were performed. In 50% of cases the donor was found in the IBMDR and in 50% in 15 other Registries. The average time from search activation to transplant was 6 months for disease other than CML. For CML it was 14 months. Actuarial 12-month transplant-related mortality (TRM) was 68% in patients grafted between 1989 and 1992 and 44% for patients grafted after Twenty-eight per cent of patients developed grade III or IV acute GvHD and 24% developed extensive chronic GvHD. The rate of disease free survival at three years was 57% for patients with 1 st chronic phase CML, 37% for patients with 1 st or 2 nd CR ALL, 31% for AML or MDS patients 18 years of age and 54% for patients with inborn errors. We conclude that the IBMDR has benefited a substantial number of patients lacking a matched sibling and has facilitated the recruitment of UDs into the international donor pool. The long time required for the search is the major obstacle to the success of this Ricevuto: Accettato: Corrispondenza: Dott. Giorgio Dini UO Ematologia - Oncologia Pediatrica IRCCS G.Gaslini L.go Gaslini, Genova programme. This suggests that early transplant and a decrease in TRM could further improve these encouraging results. Parole chiave: TMO da donatore non familiare, GITMO, Registro Italiano Donatori di MO Key words: BMT from unrelated donors, GITMO, IBMDR Introduzione Il trapianto di cellule staminali emopoietiche, noto come trapianto di midollo osseo allogenico (TMO), cioè da donatore, rappresenta una valida alternativa per molti pazienti affetti da malattie emato-oncologiche e genetiche 1-3. Poiché solo un terzo dei pazienti può contare su di un familiare HLA identico, o compatibile, molti centri hanno esplorato, nel corso degli ultimi anni, l'efficacia del trapianto di cellule staminali ematopoietiche da donatore familiare parzialmente compatibile 4, da donatore volontario (DV) 5 o da sangue placentare da banca 6. Il Registro Italiano Donatori di Midollo Osseo (IBMDR), creato nel 1989 su iniziativa di diverse Società medicoscientifiche interessate alla tematica [Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO), Società Italiana di Ematologia (SIE), Associazione Italiana di Emato-Oncologia Pediatrica (AIEOP), Associazione Italiana di Immunogenetica e Biologia dei Trapianti (AIBiT), Società Italiana di Medicina Trasfusionale e di Immunoematologia (SIMTI)] con la collaborazione dell'ospedale Galliera di Genova (che se ne è assunta la gestione) ha lo scopo di facilitare la ricerca e il reperimento di un donatore compatibile per i pazienti in attesa di trapianto, ma privi di fratello HLA-identico. Nel 1996, abbiamo riportato i primi dati riguardanti 633 ricerche per pazienti italiani avviate nel periodo compreso tra settembre 1988 e settembre 1993 e i dati dei primi 75 LA TRASFUSIONE DEL SANGUE vol num. 6 novembre-dicembre 2001 ( ) 369

2 G Dini et al. soggetti per i quali è stato possibile eseguire un TMO da DV presso un centro accreditato dal GITMO 5. Il presente lavoro descrive i risultati dei primi 696 trapianti da donatore volontario eseguiti in Italia, nel periodo compreso tra settembre 1989 e dicembre Pazienti e metodi IBMDR L'IBMDR è stato creato grazie alla collaborazione tra i laboratori regionali di tipizzazione tissutale. La politica e le strategie sono simili a quelle degli altri Registri internazionali All'IBMDR afferiscono 100 Centri Donatori (CD) per la tipizzazione HLA di classe I e II dei donatori e 17 Registri Regionali. Reclutamento dei donatori Nel Dicembre 1992 il registro conteneva potenziali donatori. Negli anni successivi il numero degli iscritti è ulteriormente cresciuto con oltre nuove iscrizioni/ anno; attualmente il numero degli iscritti si aggira intorno a Per ogni donatore è stata eseguita la tipizzazione sierologica per gli antigeni HLA -A e -B (primo livello), di essi (33%) sono stati tipizzati anche per gli antigeni DR (secondo livello) e solo in casi è stata eseguita un'indagine genetica di classe II con l'utilizzo di tecniche più raffinate (biologia molecolare, mediante PCR) (terzo livello). Mensilmente il Registro Italiano Donatori Midollo Osseo, invia, come le analoghe strutture in altre nazioni, i dati raccolti al Bone Marrow Donors World-Wide Registry, che ha sede a Leiden, che nell'ultima edizione, del maggio 2000, contiene informazioni di più di donatori 11. I Centri Trapianto (CT), distribuiti sul territorio nazionale sono accreditati tramite il GITMO all'ibmdr, ai registri europei e al National Marrow Donor Program of the United States of America (NMDP), in base ai criteri stabiliti dall'associazione Mondiale Donatori di Midollo Osseo (WMDA). Criteri di compatibilità Fino a dicembre 1991 la compatibilità ricevente/donatore era determinata attraverso la tipizzazione HLA in sierologia; dal 1992 la compatibilità viene confermata con tecniche di biologia molecolare, che consentono un'identificazione più raffinata e precisa del donatore. Attecchimento Si parla di avvenuto attecchimento dei neutrofili quando la conta assoluta dei granulociti neutrofili supera i 500/µL, mentre si considera raggiunto l'attecchimento piastrinico, nel primo di 3 giorni consecutivi, in cui il paziente non riceve più trasfusioni di piastrine ed ha una conta superiore alle /µL. Raccolta dati e analisi statistica I dati essenziali riguardanti le coppie donatore/ricevente e le informazioni riguardanti le procedure di raccolta sono stati ottenuti dal centro dati dell'ibmdr. Le informazioni relative al trapianto e al follow up dei pazienti sono state raccolte dal registro GITMO. I decessi avvenuti per cause direttamente correlabili al trapianto e diverse dalla progressione di malattia sono stati definiti mortalità trapianto-correlata (MTC). I dati relativi all'intera casistica sono aggiornati al dicembre Risultati Ricerca del donatore In Italia, tra il 1 settembre 1988 e il 31 dicembre 1999, è stata avviata la ricerca di un donatore di midollo per pazienti. La metà di queste sono state attivate nel corso degli ultimi tre anni. Le ricerche di un donatore volontario compatibile per pazienti italiani accese negli ultimi 12 mesi sono state circa 40 al mese. Probabilità di reperire un donatore La probabilità di reperire almeno un donatore HLA- A,B,DRB1 compatibile o diverso per un antigene (quindi accettabile) si è verificata rispettivamente nel 54% e nel 66% dei pazienti. Solo il 28% ha trovato un donatore HLA- A,B,Cw,DRB,DQA,DQB compatibile (quindi "estesamente" compatibile). Al dicembre 1999, 696 pazienti italiani sono stati sottoposti a trapianto di midollo da DV in uno dei 31 CT distribuiti sul territorio nazionale accreditati al programma: 367 avevano un'età superiore a 18 anni mentre 329 avevano un'età uguale o inferiore a 18. Di questi, la metà è stata trapiantata nel corso degli ultimi 24 mesi e nel 1999 i soggetti sottoposti a TMO sono stati 15 ogni mese. Caratteristiche ed attività dei CT sono riportate nella tabella VIII. Caratteristiche della coppia donatore/ricevente e della malattia che ha condotto al trapianto sono riassunte nella tabella I. Registri Donatori Il primo trapianto di midollo da donatore volontario eseguito in Italia nel marzo 1989 fu reso possibile grazie ad un donatore iscritto al registro inglese Anthony Nolan. Il primo trapianto da donatore italiano fu effettuato nel marzo

3 Il TMO da donatore volontario in Italia Tabella I: caratteristiche donatore/ricevente in rapporto alla malattia di base Malattia N Età (anni) Sesso Pz donatore ricevente donatore ricevente mediana estremi mediana estremi M F M F Neoplastiche 601 Leucemia mieloide cronica a fase cronica a fase cronica 74 Fase accelerata 26 Crisi blastica 6 Leucemia linfoblastica acuta a remissione 54 2 a remissione 94 3 a remissione 44 Leucemia mieloblastica acuta a remissione 30 2 a remissione 34 3 a remissione 16 Mielodisplasia Altre Linfoma non-hodgkin 3 Mieloma multiplo 2 Non neoplastiche 95 Aplasia severa Errori congeniti SCID 17 Disordini non immunologici 66 TOTALE 696 La probabilità di reperire un donatore italiano è andata crescendo con l'aumentare del numero dei volontari: al dicembre 1999, 347 pazienti hanno trovato un donatore nel registro italiano, mentre per i restanti 349 casi il donatore è stato individuato in altri registri internazionali come mostra la tabella II. Compatibilità Delle 696 coppie donatore/ricevente 600 erano compatibili per i loci HLA A,B, e DRB1 mentre 69 presentavano una incompatibilità per un antigene. I dati sulla compatibilità, diversificati per età del ricevente sono riportati in tabella III. Tabella II: registri e numero donatori a favore di pazienti italiani Registro N donatori Tabella III: compatibilità diversificata per età del ricevente IBMDR 347 NMDP USA e Canada 102 A. Nolan (Inglese) 87 Tedesco 81 Francese 43 Olandese 10 Svizzero 9 Belga 5 Austriaco 2 Spagnolo 3 Svedese 2 Australiano 1 Finlandese 1 Norvegese 1 Taiwan 1 Compatibilità No. coppie per fascia di età 18 anni > 18 anni A,B,DRB1 = antigene locus A antigene B locus antigene DRB > 1 antigene 5 - Sconosciuta 9 7 Totale

4 G Dini et al. Regimi di condizionamento e profilassi della GvHD Le terapie di condizionamento, cioè di preparazione al trapianto, e la profilassi della GvHD hanno incluso schemi diversificati in relazione alla malattia di base, al programma del Centro abilitato al trapianto e sono variati con il trascorrere del tempo. Le caratteristiche dei regimi di condizionamento in rapporto alla patologia di base sono riportate in tabella IV. Per 435 su 631 pazienti i cui dati sono interamente disponibili il regime di condizionamento è stato costituito da radioterapia in associazione ad una mono o polichemioterapia, precedente o successiva all'irradiazione. Per 196 pazienti il regime di preparazione al trapianto non ha incluso radioterapia. La profilassi della GvHD ha incluso ciclosporina A (CSA) e metotrexate o sieroterapia (siero antilinfocitario o Campath 1G), rispettivamente in 305 e 308 pazienti. Nei restanti 37 casi, i pazienti hanno ricevuto schemi profilattici differenti. Tabella IV: patologia di base e schemi di condizionamento N Pz Malattie neoplastiche 601 Condizionamento con radioterapia 414 Condizionamento senza radioterapia 134 Sconosciuto 53 Malattie non neoplastiche 95 Condizionamento con radioterapia 21 Condizionamento senza radioterapia 62 Sconosciuto 12 Attecchimento Un completo e duraturo attecchimento dei granulociti neutrofili si è verificato ad una mediana di 18 giorni (estremi 10-48) per 621 pazienti dei 643 valutabili. L'attecchimento delle piastrine si è avuto ad una mediana di 27 giorni (11-273) in 390 soggetti su 540. Trenta dei 643 pazienti valutabili sono deceduti nelle prime tre settimane successive al trapianto e pertanto non è stato possibile valutare la risposta al TMO. GvHD Duecentosessantaquattro di 367 pazienti valutabili con età superiore a 18 anni (77%) hanno sviluppato una GvHD rispettivamente di grado I (77,22%), grado II (94,27%), grado III (50,15%) o grado IV (43,13%). Duecentoquarantaquattro di 329 pazienti valutabili con età inferiore o uguale ai 18 anni (82%) hanno sviluppato una GvHD di grado I (82,28%), di grado II (76,26%), di grado III (51,17%), di grado IV (35,11%). Su 230 soggetti di età superiore ai 18 anni, 148 (64%) hanno sviluppato una GvHD cronica, in 37 casi (18%) estesa. Settantacinque su 191 (39%) soggetti di età inferiore ai 18 anni hanno sviluppato una GvHD cronica, in 40 casi (21%) estesa. Mortalità Trapianto-Correlata (MTC) Duecentonovantacinque pazienti sottoposti a trapianto sono deceduti per cause correlabili al TMO. Dei 37 pazienti trapiantati tra il , diciotto sono deceduti per tossicità precoce (nei 100 giorni successivi il trapianto), mentre 8 sono deceduti per tossicità tardiva. Tra il gennaio 1993 e il dicembre 1999, dei 659 pazienti sottoposti a TMO 172 sono deceduti in remissione completa per tossicità precoce mentre 97 sono deceduti, trascorsi i 100 giorni. La probabilità attuariale di morte non correlata a malattia è stata pari al 51% (CI: 48-57) (p = 0,001). Epoca d'insorgenza e cause della TRM sono riassunte in tabella V. Leucemia Mieloide Cronica (LMC) Un trapianto da donatore volontario è stato effettuato in 251 pazienti affetti da LMC. In questa popolazione, l'intervallo mediano intercorso tra diagnosi e trapianto è stato pari rispettivamente a 27 mesi (estremi 4-119) per 145 pazienti trapiantati in prima fase cronica e 33 mesi per 106 soggetti sottoposti a TMO in fase avanzata di malattia. L'intervallo mediano tra attivazione della ricerca e trapianto è stato pari a 14 mesi (estremi 2-90). Dei 251 pazienti, 101 sono deceduti per tossicità trapianto-correlata. Il rischio di mortalità trapiantologica a 3 anni è stato pari a 44%. Ventinove pazienti sono recidivati ad una mediana di 5 mesi (estremi 1-59) dal TMO. La percentuale di ricaduta a tre anni dal trapianto è stata pari al 20%. La sopravvivenza libera da malattia per l'intera casistica è stata pari al 45% a tre anni dal trapianto. I fattori che hanno maggiormente influenzato la sopravvivenza libera da malattia (SLM) in misura statisticamente significativa sono stati: fase della malattia al TMO (p < 0,001), età del ricevente (p = 0,01), compatibilità HLA-A, B, DRB1 (p = 0,01). In tabella VI vengono elencati altri fattori in grado di modificare la probabilità di SLM anche se non in maniera significativa. Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA) Centonovantadue pazienti affetti da LLA hanno effettuato un trapianto da DV. In questo gruppo di pazienti il tempo mediano trascorso tra attivazione della ricerca e trapianto è stato pari a 6 mesi (estremi 1-27). Dei 192 pazienti sottoposti a TMO, 73 sono deceduti 372

5 Il TMO da donatore volontario in Italia Tabella V: cause ed epoca d'insorgenza della mortalità trapianto-correlata prima e dopo il 1992 Anno TMO - N pazienti pz pz. Cause del decesso Primi 100 g daltmo Dopo 100 g dal TMO Primi 100 g dal TMO Dopo 100 g dal TMO GvHD Polmonite interstiziale Infezioni Sconosciuta Mancato attecchimento Scompenso d'organo 10 6 Emorragia VOD 10 1 Scompenso cardiaco Secondo tumore Encefalopatia Altre 1 1 Totale Tabella VI: sopravvivenza libera da malattia (SLM): analisi univariata dei fattori di rischio N pazienti SLM % Analisi univariata Totale 251 Fase malattia precoce % tardiva % 0,001 Età al TMO del ricevente(anni) % > % 0,01 Compatibilità HLA A,B,DRB1 = % incompatibilità 1 Ag 17 29% 0,01 altro 5 TBI o TAI Si % No 53 35% 0,07 Non noto 15 Stato CMV Neg 26 56% Pos % N.S. Non noto 36 Sesso donatore M % F % N.S. Età donatore (anni) % > % N.S. Cellule infuse (x 10 8 /kg) > 3, % 3, % N.S. Non note

6 G Dini et al. Tabella VII: diagnosi di 83 pazienti affetti da malattie congenite sottoposti a TMO da DV Diagnosi N pazienti SCID 19 Talassemia 18 Anemia di Fanconi 13 Malattie da accumulo 9 HLH 8 Wiskott Aldrich S. 8 Osteopetrosi 4 Shwachman S. 1 Chediak Higashi 1 Kostmann 1 Anemia Diseritropoietica 1 Totale 83 per cause trapianto-correlate. Il rischio di mortalità trapiantologica nei primi anni è stato pari al 63% (CI 55-72). Trentotto pazienti sono ricaduti ad una mediana di 6 mesi (estremi 2-25). La SLM a tre anni dal trapianto è stata pari al 33% (CI). Si è notata una differenza statisticamente significativa tra i soggetti trapiantati in 1 a remissione completa (RC) o 2 a RC, rispetto ai soggetti trapiantati in una fase più avanzata (p=0,006). La probabilità di SLM è stata rispettivamente a 37% e 21%. Altri fattori, quali anno del trapianto, età del ricevente sono risultati non significativi. Leucemia Mieloblastica Acuta (LMA) e Mielodisplasia (MDS) Sessanta pazienti affetti da LMA e 68 da MDS sono stati sottoposti a TMO da DV. Il tempo mediano intercorso tra inizio della ricerca e trapianto è stato pari a 6 mesi (estremi 2-31); 73/148 pazienti sono deceduti per cause trapiantocorrelate. In 30 pazienti si è assistito ad una progressione di malattia ad una mediana di 4 mesi dal TMO (estremi 1-38). La SLM è stata pari al 31 % e 23%, rispettivamente nei pazienti di età inferiore ai 18 anni (n=70) e superiore ai 18 anni (78 pazienti) (p=ns). Malattie congenite Prima del 1998 solo un numero ridotto di pazienti affetti da Anemia Aplastica Severa eseguiva un TMO da DV in fase iniziale. La risposta al trapianto per questi soggetti fu deludente. Per questo motivo, recentemente è stato messo a punto un programma multicentrico per pazienti in fase precoce i cui risultati appaiono incoraggianti. Ottantatre pazienti affetti da malattie congenite hanno ricevuto un TMO da DV. Uno schema delle patologie trattate è riportato in tabella VII. Il tempo mediano intercorso tra attivazione della ricerca e trapianto è stato pari a 6 mesi (estremi 1-38). Dell'intera casistica, 27 pazienti sono morti per tossicità trapiantologica. Il rischio di MTC a 3 anni è stato pari al 35% (CI 26-47). In 13 pazienti si è verificato mancato attecchimento o rigetto secondario mediamente entro un mese dal trapianto (estremi 1-12). La SLM a tre anni è stata pari al 54% (CI). Riassunto Il Trapianto di Midollo osseo da donatore volontario(tmo-dv) è una valida alternativa per il trattamento di pazienti che non dispongono del fratello HLA-identico (o, comunque, compatibile). Scopo di questo lavoro è riportare i risultati di 696 TMO-DV eseguiti in 31 Centri ematologici italiani durante i primi dieci anni di attività del Registro Nazionale di Donatori di Midollo (IBMDR, Italian Bone Marrow Donor Registry). L'IBMDR è stato fondato nel 1989 e conta, a fine dicembre 1999, volontari tipizzati per gli antigeni di I classe (HLA-A,B). Nello stesso periodo sono state attivate ricerche. Nel 54% dei casi si è ritrovato almeno un donatore HLA-A,B,DRB1 identico e sono stati effettuati 696 trapianti. Nella metà dei casi il donatore scelto era italiano (e, ovviamente, nel restante 50% si trattava di donatori provenienti da registri esteri). Il tempo intercorso fra l'attivazione della ricerca e l'esecuzione del TMO-DV è stato, mediamente, di 6 mesi per patologie diverse dalla LMC. Nel caso della LMC, il tempo medio intercorso è stato di 14 mesi. La Mortalità Trapianto-Correlata (MTC), a 12 mesi dall'esecuzione del trapianto, è stata del 68% per i riceventi trapiantati fra il 1989 e il 1992 e del 44% per i pazienti trapiantati dal Il 28% dei pazienti hanno sviluppato una GvHD acuta di grado III o IV e il 24% una GvHD cronica. La sopravvivenza libera da malattia a 3 anni è stata del 57% per i pazienti in prima fase cronica di LMC, del 33% per i pazienti con LLA, del 31% per i pazienti affetti da LMA o da mielodisplasia se di età inferiore a 18 anni e del 23% se gli stessi avevano più di 18 anni. Nel caso di TMO-DV per malattie congenite la sopravvivenza libera da malattia a tre anni è stata, globalmente, del 54%. In conclusione, l'attività dell'ibmdr ha permesso un significativo numero di trapianti e ha consentito l'iscrizione di numerosi volontari nel pool mondiale dei donatori non familiari di midollo osseo. L'ostacolo maggiore al successo del programma è rappresentato dai tempi della ricerca. Una precoce esecuzione di un TMO-DV potrebbe migliorare considerevolmente i già incoraggianti risultati. 374

7 Il TMO da donatore volontario in Italia Tabella VIII: centri trapianti, numero di trapianti da DV e principali ricercatori N di TMO Centro Trapianto Totale Principali Ricercatori Genova, S.Martino - Divisione Ematologia A. Bacigalupo - T. Lamparelli Pavia, Policlinico S. Matteo - Clinica Pediatrica F. Locatelli - G. Giorgiani Genova, Istituto G.Gaslini - Divisione di Ematologia e Oncologia Pediatrica G. Dini - E. Lanino Firenze, Cattedra di Ematologia A. Bosi - A. Guidi Bologna, Cattedra di Ematologia G. Bandini Pavia, Policlinico S. Matteo, Divisione di Ematologia E.P. Alessandrino Brescia, Clinica Pediatrica F. Porta, E. Mazzolari Monza, Ospedale S. Gerardo, Clinica Pediatrica C. Uderzo, A. Balduzzi Padova, Clinica Pediatrica C. Messina, S. Cesaro Torino, Clinica Pediatrica F. Fagioli, E. Vassallo Roma, Università La Sapienza, Cattedra di Ematologia W. Arcese, A. Iori Milano, Ospedale Niguarda, Divisione Ematologia P. Marenco Udine, Cattedra di Ematologia R. Fanin Torino, Divisione Ematologia M. Falda, F. Locatelli Milano, IRCCS Ospedale Maggiore, Centro TMO D. Soligo, E. Tagliaferri Cagliari, Istituto Clinica Medica G. La Nasa Pesaro, Divisione Ematologia C. Giardini Bologna, Clinica Pediatrica A. Pession Palermo, Divisione Ematologia R. Scimè Pescara, Divisione Ematologia P. Di Bartolomeo Bergamo, Divisione Ematologia T. Barbui, A. Rambaldi Vicenza, Divisione Ematoloiga F. Rodeghiero Trieste, Clinica Pediatrica M. Andolina, M. Rabusin Verona, Cattedra di Ematologia 5 5 F. Benedetti Cagliari, Clinica Pediatrica 3 3 F. Argiolu Perugia, Cattedra di Ematologia 3-3 F. Aversa Pisa, Clinica Pediatrica 2 2 C. Favre Reggio Calabria, CTMO Divisione di Ematologia 1 2 P. Iacopino Roma, Università Cattolica,Divisione Ematologia 2 2 G. Leone Napoli,Divisione Ematologica 1 1 B. Rotolo Roma, Ospedale S. Camillo, Divisione di Ematologia I. Majolino Bibliografia 1) Thomas ED: Karnofsky memorial lecture: marrow transplantation for malignant disease. J Clin Oncol, 1, 517, ) Champlin RE, Gale RP: The role of bone marrow transplantation in the treatment of hematologic malignancies and solid tumors: a critical review of syngeneic autologous and allogeneic transplant. Cancer Treat Rep, 68, 145, ) Fisher A, Landais P, Friedrich W et al.: Bone marrow transplantation in Europe for primary immunodeficiency: a report from the European Group for BMT and The European Group for Immunodeficiency. Blood, 83, 1149, ) Aversa F, Tabilio A, Velardi A et al.: Transplantation of highrisk acute leukemia with T-cell-depleted stem cells from related donor with one fully mismatched HLA haplotype. N Engl J Med, 339,1186,

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