I nitrati e gli antianginosi più recenti

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1 2 I nitrati e gli antianginosi più recenti Quando la terapia è in uso da molto tempo è necessario aumentare la dose prima che si giunga all effetto. Brunton, La natura dell angina da sforzo Oltre al classico e ben descritto dolore costrittivo al petto con il caratteristico irraggiamento provocato dallo sforzo nei soggetti affetti da coronaropatia (Coronary Artery Disease, CAD) sintomatica, e i cui sintomi sono alleviati dall interruzione dello sforzo, esiste una serie di eventi in crescendo e in decrescendo che precedono e seguono il dolore da angina (Fig. 2-1). Gli eventi in crescendo costituiscono la cascata ischemica di Nesto, 2 cui va aggiunto lo stordimento postischemico, 3 spesso ignorato. Lo squilibrio iniziale fra l ossigeno fornito e quello necessario determina un apporto insufficiente di sangue al miocardio (ischemia miocardica) che, a sua volta, scatena una serie di alterazioni metaboliche. Un deficit dei fosfati ad alta energia determina calo di potassio e incremento dei livelli di sodio e calcio, con rapida insorgenza di disfunzione diastolica. Questa è seguita poco dopo da disfunzione sistolica, alterazione dei valori dell elettrocardiogramma (ECG), fiato corto e quindi dall insorgere del dolore da angina al petto che fa interrompere lo sforzo. Nel periodo di recupero l ECG ritorna a valori normali poco tempo dopo che il dolore è passato, ma il recupero sistolico può subire un ritardo di almeno 30 minuti (stordimento). Questo Capitolo si concentra sugli effetti antianginosi dei nitrati, una delle quattro classi principali di farmaci antianginosi, fra cui i -bloccanti e i bloccanti del canale del calcio (BCC) (Fig. 2-2). In senso meccanicistico, nitrati e BCC sono vasodilatanti coronarici, inoltre i nitrati riducono il precarico e i BCC il postcarico. I -bloccanti riducono il fabbisogno di ossigeno rallentando il cuore e mediante un effetto inotropo negativo. Gli antianginosi metabolici rappresentano la nuova quarta classe e agiscono per modulazione metabolica senza effetti emodinamici di rilievo. I recenti sviluppi terapeutici hanno alquanto ampliato questa classificazione, con lo sviluppo di diversi farmaci che hanno molteplici effetti o meccanismi di azione totalmente nuovi, come l ivabradina, un inibitore del nodo del seno. Il presente Capitolo passa in rassegna 1) i nitrati organici, sia per quanto riguarda i loro effetti antianginosi sia per i loro altri effetti terapeutici, e 2) i nuovi farmaci di recente sviluppo con proprietà antianginose fra cui modulatori metabolici, ivabradina, allopurinolo e ranolazina. In questo contesto è importante prendere in considerazione la terapia antianginosa di profilassi solo come una componente della terapia per i pazienti con ischemia miocardica sintomatica, poiché le 42

2 2 I nitrati e gli antianginosi più recenti 43 Cascata ischemica Dispnea ECG ANGINA DA SFORZO Opie 2012 Sintomi DOLORE sollievo dal dolore ECG normale inizio recupero sistolico disfunzione sistolica disfunzione diastolica ischemia sforzo ECG interruzione sforzo stordimento recupero completo secondi minuti? ore Figura 2-1 La cascata ischemica nell angina da sforzo che porta al dolore al petto seguito dal periodo di stunning meccanico con lento recupero della piena funzionalità. Per i concetti di base si veda Nesto. 2 ECG, elettrocardiogramma. ( Figura L.H. Opie, 2012.) AZIONE DEGLI ANTIANGINOSI Opie 2012 FREQUENZA CARDIACA RIDOTTA CIRCOLAZIONE SISTEMICA POSTCARICO RIDOTTO SA I f -BLOCCANTI verapamil, diltiazem Ca 2+ ANTAGONISTI -BLOCCANTI NITRATI Inotropo negativo AGENTI METABOLICI VASI DI RESISTENZA ARTERIOLARI NITRATI Ca 2+ ANTAGONISTI VASI DI CAPACITANZA PRECARICO RIDOTTO VENOSI Dilatazione Dilatazione RICIRCOLO VENOSO RIDOTTO Figura 2-2 Meccanismi antianginosi proposti per le quattro classi principali di farmaci antianginosi: nitrati, -bloccanti, bloccanti del canale del calcio e farmaci metabolici (per i dettagli relativi ai farmaci metabolici, si veda la Figura 2-7). Ca 2+, calcio; SA, senoatriale. ( Figura L.H. Opie, 2012.)

3 44 2 I nitrati e gli antianginosi più recenti altre considerazioni chiave sono l uso di altri farmaci con azione cardioprotettiva e antiaterosclerotica (acido acetilsalicilico, statine, inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina [ACE] e antagonisti del recettore dell angiotensina II [ARB]) e l uso di farmaci contro l insufficienza cardiaca ove necessario, mentre per alcuni pazienti selezionati è adeguato prendere in considerazione un approccio invasivo. Meccanismi d azione dei nitrati nell angina I nitrati procurano una fonte esogena di ossido di azoto (NO, generalmente somministrato come NO), un radicale libero che ha vita molto breve e che espleta un azione vasodilatante, inducendo così la vasodilatazione delle coronarie anche quando la produzione endogena di NO è pregiudicata dalla CAD. Pertanto, i nitrati agiscono in modo diverso rispetto alle altre classi di antianginosi (si veda la Fig. 2-2). L uso cronico di nitrati provoca tolleranza, un problema clinico significativo. L interesse principale dell attività clinica attuale si focalizza sulle strategie per minimizzare o prevenire lo sviluppo della tolleranza, con l enfasi maggiore sul ruolo avverso di un eccesso di NO, che può reagire a dare perossinitrito che ha una azione nociva. 4 L essenza dell attività di base si è spostata sul NO di produzione endogena quale messaggero fisiologico ubiquitario, come descritto da Ignarro, Furchgott, e Murad, 5 che nel 1998 hanno vinto il Premio Nobel per la Medicina. Sebbene il NO di produzione endogena abbia molte funzioni (come un ruolo nella neurotrasmissione vagale) abbastanza diverse da quelle del NO derivato da nitrati esogeni, i due hanno in comune effetti vasodilatanti importanti. Effetti vasodilatanti sulle coronarie e i vasi periferici. Va fatta una distinzione fra proprietà antianginose e proprietà vasodilatanti a livello coronarico. I nitrati dilatano di preferenza le arterie coronarie di grandi dimensioni e le arteriole di diametro superiore a 100 m 6 con l obiettivo di: 1) ridistribuire il flusso sanguigno lungo i canali collaterali e dalle regioni epicardiche a quelle endocardiche e 2) mitigare spasmo coronarico e stenosi dinamica, in particolare presso i siti epicardici, compresa la costrizione delle arterie coronarie indotta dall esercizio fisico. In tal modo viene attenuata l ischemia miocardica indotta dall esercizio fisico. I nitrati sono pertanto dei vasodilatanti efficaci in caso di angina; non è così per il dipiridamolo e gli altri vasodilatanti che agiscono a livello più distale nell albero arterioso, e che presentano il rischio di deviare il sangue dall area ischemica, determinando il cosiddetto furto coronarico. Non possono essere ignorati gli altri effetti emodinamici periferici dei nitrati, osservati inizialmente da Lauder Brunton. 1 I nitrati riducono il postcarico, oltre al precarico del cuore (Fig. 2-3). Il riflesso dell onda sfigmica arteriosa che dalla periferia torna all aorta viene alterato in modo che ci sia una effettiva riduzione del postcarico, con la pressione aortica sistolica che scende nonostante la pressione dell arteria brachiale non presenti variazioni. 7 Fabbisogno di ossigeno ridotto. I nitrati incrementano la capacitanza venosa, determinando la raccolta del sangue nelle vene periferiche e così una riduzione del ritorno venoso e del volume ventricolare. Lo stress meccanico esercitato sulla parete miocardica è inferiore e il fabbisogno miocardico di ossigeno si riduce. Inoltre, la riduzione della pressione sistolica comporta anche una riduzione del fabbisogno di ossigeno. Endotelio e meccanismi vascolari. Il meccanismo fondamentale dell effetto biologico dei nitrati è il rilascio enzima-mediato di NO altamente instabile dalla molecola di nitrato (Fig. 2-4). 8 Alcuni principi attivi vascolari necessitano di un endotelio vascolare intatto per esple-

4 2 I nitrati e gli antianginosi più recenti 45 AZIONE DEI NITRATI SULLA CIRCOLAZIONE Opie 2012 CIRCOLAZIONE SISTEMICA POSTCARICO RIDOTTO PRECARICO RIDOTTO Dilatazione NITRATI Dilatazione ARTERIOLE AREA ISCHEMICA RICIRCOLO VENOSO RIDOTTO Dilatazione VASI DI CAPACITANZA VENOSI Figura 2-3 Diagramma schematico degli effetti del nitrato sulla circolazione. L effetto maggiore si espleta sui vasi venosi di capacitanza con effetti vasodilatanti aggiuntivi su coronarie e arteriole periferiche. ( Figura L.H. Opie, 2012.) tare i loro effetti vasodilatanti (di conseguenza l acetilcolina dilata i vasi fisiologicamente ma ha un effetto costrittivo quando l endotelio è danneggiato). I nitrati hanno un azione vasodilatante indipendente dall integrità fisica o funzionalità dell endotelio. Tuttavia, una terapia prolungata a base di nitrati con formazione di perossinitrito può inibire la sintasi endoteliale dell ossido di azoto (NOS), che è uno dei vari meccanismi ipotizzati per la formazione della tolleranza ai nitrati. Allo stesso modo, l uso protratto di nitrati ad azione prolungata può provocare disfunzione endoteliale mediata da radicali liberi (si veda più avanti, Fig. 2-5). 4,9 Non sappiamo se questo problema determini un aggravamento della disfunzione endoteliale preesistente. Pertanto la tolleranza ai nitrati e la disfunzione endoteliale hanno in comune una parte dei meccanismi patogeni. I nitrati, dopo essere entrati nella parete vascolare, vengono bioconvertiti per rilasciare NO, che stimola la produzione di guanosinmonofosfato ciclico (cgmp; si veda la Fig. 2-4) da parte della guanilato ciclasi. Inoltre, NO agisce potenzialmente tramite S-nitrosilazione diretta di numerose proteine, alterandone le proprietà fisiologiche mediante una fase di modifica post-traslazionale. È anche possibile che il NO venga eliminato dal radicale superossido (O 2 ), generando perossinitrato (ONOO ), che in alte concentrazioni contribuisce alla tossicità dei nitrati (Fig. 2-5) e all induzione della tolleranza ai nitrati. Viceversa, concentrazioni ridotte aumentano gli effetti vasodilatanti di NO. Nel complesso, il meccanismo meglio conosciuto associato alla pratica clinica è che i livelli di calcio nei miociti vascolari scendono, determinando la vasodilatazione (si veda la Fig. 2-4). Per giungere a questa formazione di NO e stimolare la guanilato ciclasi sono necessari i gruppi sulfidrilici (SH). La nitroglicerina ha un potente effetto dilatante quando viene iniettata in un arteria, effetto che è probabilmente limitato nell uomo dal riflesso vasocostrittore mediato da stimolazione adrenergica. Pertanto, 1) l effetto dilatatorio dei nitrati è

5 46 2 I nitrati e gli antianginosi più recenti MECCANISMI DEI NITRATI Opie 2012 Isosorbide di nitrato Isosorbide mononitrato Sarcolemma A-II Citoplasma FEGATO Nitroglicerina Mononitrato R-ONO 2 NITRATI IN ECCESSO Superossido Perossinitrito ONO 2 ONO 2 ONO 2 Dilatatori fisiologici Disfunzione end. Endotelio Tolleranza ai nitrati Perossinitrito NO P450 reduttasi NO 2 mt ALDH SH GTP cgmp Abbassa Ca 2+ VASODILA- TAZIONE Figura 2-4 Effetti dei nitrati nella produzione di ossido d azoto (NO ) e nella stimolazione della guanilato ciclasi per causare la vasodilatazione. La tolleranza ai nitrati ha un origine multifattoriale, che comprende gli effetti endoteliali di perossinitrito e superossido che alla fine inibiscono la conver- noti che i mononitrati evitano il metabolismo epatico e la fase di aldeide genetica possono anche essere una delle cause della tolleranza ai nitrati. 8 Ca 2+, calcio; SH, sulfidrile. ( Figura L.H. Opie, 2008.) migliore nelle vene che nelle arteriole e 2) causano una tachicardia riflessa adrenergica associata 10 che si può attenuare con la somministrazione concomitante di -bloccanti. Effetti di NO sul rilassamento miocardico e le proteine contrattili. NO ha un ruolo fondamentale quale modulatore del rilassamento miocardico, mediato almeno in parte dal cgmp (si veda la Fig. 2-4). 11 Questo effetto è indipendente dal ripristino del flusso sanguigno coronarico, che a sua volta può annullare la disfunzione diastolica da ischemia. Inoltre, NO migliora la funzione diastolica nel muscolo cardiaco umano dove agisce sulle proteine contrattili incrementando la fosforilazione da parte della troponina I della titina, una proteina citoscheletrica che ha una forma simile a una molla. 12 Nella terapia a lungo termine, i donatori di NO possono limitare o far regredire l ipertrofia ventricolare sinistra (LVH). 13 Questi studi evocano la possibilità che i nitrati organici possano avere un ruolo nella gestione dell ipertensione sistemica, della quale l LVH è un segno distintivo e un modulatore di rischio cardiovascolare sul lungo termine. Tuttavia, finora, sono state condotte unicamente indagini cliniche sporadiche. Effetti antiaggreganti. I nitrati organici mimano gli effetti del NO endogeno inibendo e possibilmente annullando l aggregazione piastrinica. 3,14,15 Questi effetti vengono mediati principalmente tramite la via tradizionale di stimolazione dell attivazione della guanilato ciclasi solubile (si veda la Fig. 2-4).

6 2 I nitrati e gli antianginosi più recenti 47 A-II A-II Nitrati A-II Cellula VSM NADPH ossidasi ROS Opie 2012 NITRATI IN ECCESSO Ossidasi perossinitrito OONO -1 NADPH ossidasi ROS NO disfunzione endoteliale Figura 2-5 Formazione del perossinitrito e ruolo delle ossidasi nel processo. Una somministrazione eccessiva di nitrato determina la stimolazione del sistema delle ossidasi. Il risultato finale è un aumento della disfunzione endoteliale. L angiotensina II stimola la cellule della muscolatura liscia vasco- questi processi, portando a disfunzione endoteliale, comprendono la somministrazione di carvedilolo (dati solidi), dosi elevate di atorvastatina (dati relativi a volontari umani) e del bloccante del recettore dell angiotensina NADPH, nicotinammide adenin dinucleotide fosfato; NO, ossido d azoto; OONO, perossinitrito; ROS, specie reattive dell ossigeno. Farmacocinetica dei nitrati Biodisponibilità ed emivita. I vari preparati sono tanto diversi che ciascuno va considerato distintamente. Come gruppo, i nitrati vengono assorbiti dalle membrane mucose, dalla pelle e dal tratto gastrointestinale (GI). L agente prototipo, la nitroglicerina, ha caratteristiche farmacocinetiche che finora non sono state del tutto comprese. Scompare rapidamente dal sangue e ha un emivita di qualche minuto, principalmente per meccanismi extraepatici che convertono la molecola madre in dinitrati attivi e ad azione prolungata. 16 L isosorbide dinitrato, invece, deve essere prima convertito dal fegato in mononitrati attivi (si veda la Fig. 2-4) che hanno emivite di circa 4-6 ore e sono successivamente eliminati dai reni. I mononitrati sono completamente biodisponibili senza interventi del metabolismo epatico, e hanno emivite di 4-6 ore. In realtà, conoscerne la farmacocinetica è di interesse limitato in quanto di maggiore importanza per il clinico sono la relazione estremamente variabile fra le concentrazioni plasmatiche dei nitrati, i livelli dei loro metaboliti attivi e l insorgenza e durata dell azione farmacologica. 16 Fra i molti preparati a base di nitrati (Tab. 2-1), la nitroglicerina sublinguale resta la terapia più valida per gli attacchi acuti di angina. 17 Nella pratica, ai pazienti si somministrano spesso anche nitrati ad azione prolungata. Non importa quale preparato ad azione prolungata viene usato, i medici dovrebbero prescrivere il farmaco in modo da far diminuire l eventualità che insorga tolleranza ai nitrati. Ciò implica una strategia di tipo on-off con un intervallo libero da nitrati di almeno 10 ore ogni giorno. 17 Tuttavia, questa politica comporta il rischio di precipitare l angina durante l intervallo libero da nitrati, spesso durante la notte.

7 48 2 I nitrati e gli antianginosi più recenti Tabella 2-1 Preparati a base di nitrati: dosi, preparati e durata degli effetti Composto Via di somministrazione Preparato e dose Durata degli effetti e commenti Nitrito di amile Inalatoria 2-5 mg 10 sec-10 min; per diagnosi dell ostruzione all efflusso del ventricolo sinistro nella cardiomiopatia ipertrofica. Nitroglicerina (trinitrina, Isosorbide dinitrato (sorbide nitrato) Isosorbide 5-mononitrato Pentaeritrite tetranitrato (non disponibile negli (a) Compresse sublinguali 0,3-0,6 mg fino a 1,5 mg Picco delle concentrazioni ematiche a 2 min; t 1 2 circa 7 min; per la terapia acuta di angina da sforzo o a riposo. Conservare ben chiuso. 0,4 mg/dose erogata (c) Pomata 2%; 6 6 o cm o 7,5-40 mg Applicare 2 volte al giorno; a intervalli di 6 h; l effetto dura fino a 7 h dopo la prima dose. Non ci sono dati di efficacia nell uso cronico. (d) Cerotti transdermici 0,2-0,8 mg/h con cerotto applicato per 12 h, cerotto non applicato per 12 h Gli effetti hanno inizio in qualche minuto e durano 3-5 h. Non ci sono dati di efficacia per la seconda o terza dose durante la terapia cronica. (e) Orale; rilascio sostenuto. 1-2 compresse da 2,5-13 mg 3 volte al giorno 4-8 h dopo la prima dose; non ci sono dati di efficacia per la terapia cronica. (f) Buccale Compresse da 1-3 mg 3 volte al giorno Gli effetti hanno inizio in qualche minuto e durano 3-5 h. Non ci sono dati di efficacia per la seconda o terza dose durante la terapia cronica. (g) Infusione endovenosa (b) Compresse orali mcg/min (non usare materiali in polivinilcloruro); nitroglicerina 0,5 mg/ml o 5 mg/ml; Nitro due volte al giorno per EV 5 mg/ml 2,5-15 mg 5-80 mg 2-3 volte al giorno Nell angina instabile, spesso sono necessarie dosi crescenti per superare la tolleranza. Le soluzioni ad alta concentrazione contengono propilenglicole; provoca una reazione crociata con l eparina. (Inoltre, può causare acidosi lattica, non utilizzareper più di 3 giorni consecutivi; N.d.C.) Insorgenza 5-10 min, effetto fino a 60 min o più. Fino a 8 h (prima dose; poi tolleranza) con 3 o 4 dosi al giorno; 2 dosi al giorno a 7 h l una dall altra possono essere efficaci ma i dati sono insufficienti. 1,25 mg sulla lingua Azione rapida in 2-3 min 5 mg quale dose singola Aumento del tempo di esercizio di 2 min-2,5 h. (e) Orale; rilascio prolungato 40 mg 1 o 2 volte al giorno Fino a 8 h (prima dose; l assunzione 2 volte al giorno non è superiore al placebo). (f) Infusione endovenosa 1,25-5 mg/h (non usare materiali in PVC) Può necessitare di dosi crescenti per l angina instabile a riposo. (g) Pomata 100 mg/24 h Non efficace durante la terapia continua. Compresse orali 20 mg 2 volte al giorno (intervallo di 7 h); mg 1 volta al giorno (rilascio prolungato) 10 mg secondo necessità Non ci sono dati di efficacia h dopo il dosaggio cronico per 2 settimane. Efficacia fino a 12 h dopo 6 settimane. EV, endovena; GTN, gliceril-trinitrato; t½; emivita.

8 Interazioni dei nitrati con altri farmaci 2 I nitrati e gli antianginosi più recenti 49 Molte delle interazioni dei nitrati sono di tipo farmacodinamico e implicano il potenziamento degli effetti vasodilatanti, come con i BCC. Tuttavia, l esempio principale delle interazioni dei vasodilatanti si ha con gli inibitori selettivi della fosfodiesterasi-5 (PDE-5), come il sildenafil usato per il trattamento della disfunzione erettile. Gli inibitori della PDE-5 sono sempre più usati per la terapia dell ipertensione polmonare (si veda il Capitolo 5) e i loro benefici nell insufficienza cardiaca sono attualmente oggetto di studio. Come classe, questi farmaci possono provocare gravi reazioni ipotensive se associati a nitrati (si veda la Fig. 2-5). Quindi il foglietto illustrativo di ogni agente vieta la co-somministrazione a pazienti che assumono nitrati in qualsiasi forma sia regolarmente sia in modo discontinuo. Ad esempio, il sildenafil determina una diminuzione della pressione sanguigna di circa 8,4/5,5 mmhg e di un valore molto più alto nei soggetti che assumono nitrati. Il rapporto sessuale rappresenta inoltre un ulteriore sollecitazione per l apparato cardiovascolare. Come gruppo, questi farmaci non vanno somministrati con -bloccanti. In caso di combinazioni involontarie fra inibitori della PDE-5 e nitrati può essere necessario somministrare un antagonista adrenergico o persino noradrenalina. Una domanda fondamentale per il paziente affetto da sindrome coronarica acuta (Fig. 2-6). Quando un paziente di sesso maschile presenta un attacco di angina o sindrome coronarica acuta (SCA), che INTERAZIONE GRAVE CON NITRATI Opie 2012 Nervi del pene NO IN ECCESSO NITRATI GTP cgmp INIBITORI DELLA PDE 5 sildenafil tadalafil verdenafil GMP Eccesso VASODILATAZIONE BP i, Sincope Erezione Figura 2-6 Interazione farmacologica grave con un nitrato. Il meccanismo che regola la normale erezione implica la vasodilatazione del pene mediata - dilatazione. Questo processo non è circoscritto al pene e l ulteriore vasodilatazione periferica provocata dai nitrati determina un calo eccessivo della pressione sanguigna e possibile sincope. Pertanto l impiego di inibitori della NO, ossido d azoto. ( Figura L.H. Opie, 2012.)

9 50 2 I nitrati e gli antianginosi più recenti siano scatenati o no da un rapporto sessuale, una domanda fondamentale da fare al paziente è se questi abbia recentemente assunto sildenafil, vardenafil o tadalafil. Se la risposta è sì, entro quanto si può somministrare un nitrato? Nella pratica clinica è possibile iniziare la terapia con nitrato 24 ore dopo l assunzione di sildenafil. 17 Dalle informazioni riportate nel foglietto illustrativo del vardenafil si può desumere che anche in questo caso si possa applicare un intervallo di 24 ore. Per il tadalafil, che ha un azione più prolungata, l intervallo corrispondente è di 48 ore. 18 Associazione positiva con idralazina. Vi è un interazione positiva fra nitrati e idralazina in cui quest ultima aiuta a ridurre la tolleranza ai nitrati, 19 probabilmente agendo mediante l inibizione della formazione di radicali liberi. Ciò può spiegare perché l associazione fra nitrati e idralazina è efficace nell insufficienza cardiaca 20 e il suo uso è ora autorizzato negli USA (non in commercio in Italia; N.d.C.) per pazienti con insufficienza cardiaca afroamericani (si veda il Capitolo 6, pag. 220). L autorizzazione si è basata in parte sui risultati dello studio clinico African-American Heart Failure Trial (A-HeFT) che ha dimostrato che l associazione nitrato-idralazina determina una riduzione del 43% dei decessi e del 39% dei ricoveri in ospedale. 21 L associazione utilizzata è stata fra isosorbide dinitrato 20 mg e idralazina 37,5 mg, entrambi somministrati tre volte al giorno. Nonostante l efficacia comprovata di questa associazione nella popolazione afroamericana, c è ancora molto da capire in merito all esatto meccanismo di interazione fra isosorbide dinitrato e idralazina, e andrebbe inoltre individuata la popolazione di pazienti ottimale. Il ruolo di questa terapia combinata potrebbe diventare più importante in altri gruppi etnici di pazienti affetti da insufficienza cardiaca grave e per i quali sono relativamente controindicate altre forme di terapia farmacologica, ad esempio se con disfunzione renale. Nitrati ad azione di breve durata per l angina acuta da sforzo La nitroglicerina sublinguale è molto utilizzata nella terapia iniziale dell angina da sforzo, ma potrebbe non essere efficace, spesso perché il paziente non ha ricevuto istruzioni corrette o a causa di gravi cefalee. Quando inizia l angina, il paziente deve riposare in posizione seduta (stare in piedi favorisce la sincope, sdraiarsi aumenta il ricircolo venoso e l attività cardiaca) e prendere nitroglicerina sublinguale (0,3-0,6 mg) ogni 5 minuti fino a quando il dolore scompare o sono state assunte un massimo di 4-5 compresse. La nitroglicerina spray è una modalità alternativa di somministrazione orale, più accettabile per alcuni pazienti. Provoca una vasodilatazione più rapida rispetto alle compresse, fatto che potrebbe avere un importanza particolare nei pazienti con secchezza delle fauci. 22 L isosorbide dinitrato può essere somministrato per via sublinguale (5 mg) per interrompere un attacco anginoso e in seguito esercita effetti antianginosi per circa un ora. Poiché il dinitrato necessita della conversione epatica in mononitrato, l insorgenza dell azione antianginosa (tempo medio: 3,4 minuti) è più lenta che con nitroglicerina (tempo medio: 1,9 minuti), tanto che le aziende produttrici di dinitrato raccomandano la somministrazione sublinguale di questo farmaco solo se il paziente non risponde o è intollerante alla nitroglicerina sublinguale. Dopo l ingestione orale, gli effetti emodinamici e antianginosi persistono per diverse ore. Singole dosi di isosorbide dinitrato conferiscono una protezione di maggiore durata contro l angina di quella offerta da singole dosi di nitroglicerina sublinguale (si veda la Tab. 2-1).

10 2 I nitrati e gli antianginosi più recenti 51 Nitrati ad azione prolungata per la profilassi dell angina I nitrati ad azione prolungata non hanno un efficacia costante se assunti regolarmente per un lungo periodo, a meno che non sia istituito un intervallo in cui il paziente non assuma tali farmaci o li assuma a dosaggi ridotti (Tab. 2-2) Il peggioramento della disfunzione endoteliale è una possibile complicanza dei nitrati ad azione prolungata; tale peggioramento deve essere evitato. 27 È quindi possibile che si debba rivalutare la pratica comune che prevede l uso di nitrati ad azione prolungata per pazienti con angina da sforzo 28. Per la profilassi dell angina si somministra spesso isosorbide dinitrato (preparato orale). Una domanda importante riguarda l eventualità che la terapia regolare con isosorbide dinitrato offra una protezione di lunga durata (3-5 ore) contro l angina. In uno studio fondamentale controllato con placebo, la durata dell esercizio fisico migliorava significativamente per 6-8 ore dopo l assunzione di singole dosi orali da 15 a 120 mg di isosorbide dinitrato; però, quando le stesse dosi venivano somministrate ripetutamente quattro volte al giorno, questo miglioramento era di sole 2 ore. 29 Durante la terapia prolungata si sviluppa una marcata tolleranza, nonostante le concentrazioni plasmatiche di isosorbide dinitrato siano molto più elevate durante la terapia prolungata che durante quella acuta. 29 Con la formulazione a rilascio prolungato di isosorbide dinitrato il trattamento non convenzionale due volte al giorno con una dose da 40 mg somministrata la mattina e l altra 7 ore più tardi non è risultato superiore al placebo in un ampio studio multicentrico. 23 Malgrado ciò, spesso si ricorre ancora a schemi posologici atipici per l isosorbide dinitrato. nel tentativo di evitare l insorgenza della tolleranza. I mononitrati hanno dosaggio ed effetti simili a quelli dell isosorbide dinitrato. La tolleranza ai nitrati, un problema altrettanto possibile, può essere evitata o minimizzata con la somministrazione due volte al giorno di preparati a rilascio rapido secondo uno schema non convenzionale a intervalli di 7 ore. 24 È stata testata l attività antianginosa di un preparato a lento rilascio con un range di dosaggio di mg una volta al giorno. Solo le dosi giornaliere da 120 e 240 mg hanno migliorato i tempi di esercizio a 4 e 12 ore dopo la somministrazione, anche dopo 42 giorni di assunzione quotidiana. 25 Queste dosi elevate sono state raggiunte mediante titolazione in un periodo di 7 giorni. Una dose giornaliera da 60 mg, ancora di uso frequente, è stata inefficace. Tabella 2-2 Terapia a intervalli dell angina da sforzo con schemi posologici atipici disegnati per evitare la tolleranza Preparato Dose Riferimento bibliografico Isosorbide dinitrato Isosorbide mononitrato Isosorbide mononitrato, a rilascio prolungato Cerotti transdermici ai nitrati Cerotto alla nitroglicerina a rilascio fasico 30 mg alle 7 del mattino e all 1 del pomeriggio* 20 mg alle 8 del mattino e alle 3 del pomeriggio mg al giorno 7,5-10 mg per 12 h; togliere i cerotti dopo 12 h 15 mg, la maggior parte rilasciata nelle prime 12 h * Efficacia della seconda dose non stabilita; nessun dato per altre dosi. Nessun dato per altre dosi. Eur Heart J

11 52 2 I nitrati e gli antianginosi più recenti I cerotti transdermici alla nitroglicerina sono ideati per consentire il rilascio programmato di nitroglicerina in un periodo di 24 ore. Nonostante le affermazioni iniziali di un efficacia di 24 ore, gli studi più importanti non sono riusciti a dimostrare un miglioramento prolungato. Il pentaeritrite tetranitrato potrebbe presentare il vantaggio di indurre una tolleranza ai nitrati inferiore rispetto agli altri nitrati 30, ma la disponibilità di questo farmaco è limitata (si veda anche il paragrafo Prevenire e limitare la tolleranza ai nitrati a pag. 57). Limiti: effetti collaterali e insuccesso della terapia con nitrati Effetti collaterali L ipotensione è l effetto collaterale più grave, mentre la cefalea è quello più comune (Tab. 2-3). La cefalea si manifesta caratteristicamente con nitroglicerina sublinguale e all inizio della terapia con nitrati ad azione prolungata. 17 Spesso gli episodi di cefalea scompaiono mentre l efficacia antianginosa viene mantenuta; tuttavia, la cefalea può determinare un calo della compliance. La somministrazione concomitante di acido acetilsalicilico può proteggere da cefalea ed eventi coronarici. Nelle pneumopatie croniche, la vasodilatazione può dare luogo a ipossiemia arteriosa e a una maggiore mescolanza venosa. Occasionalmente, la terapia prolungata a dosi elevate può provocare metaemoglobinemia (si veda Tab. 2-3), che riduce la capacità del sangue di trasportare ossigeno e la velocità di distribuzione dell ossigeno ai tessuti. Il trattamento si effettua con blu di metilene per via endovenosa (1-2 mg/kg per 5 min). Tabella 2-3 Nitrati: precauzioni ed effetti collaterali Precauzioni Necessitano di contenitori ermetici. Effetti collaterali comuni Cefalea Gli episodi all inizio limitano frequentemente la dose; rispondono spesso all acido acetilsalicilico. Può manifestarsi rossore sul viso. I nitrati sublinguali possono provocare alitosi. Effetti collaterali gravi Possono manifestarsi sincope e ipotensione. L ipotensione determina rischio di ischemia cerebrale. Alcool o altri vasodilatanti possono aumentare l ipotensione. Frequente tachicardia. Controindicazioni Nella cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, i nitrati possono accentuare l ostruzione all efflusso. Sildenafil Controindicazioni relative Cuore polmonare: diminuzione del po 2 arterioso. La riduzione del ricircolo venoso è rischiosa nella pericardite costrittiva e nella stenosi mitralica grave. Tolleranza Sintomi da astinenza EV, endovena; IM, infarto miocardico.

12 2 I nitrati e gli antianginosi più recenti 53 Tabella 2-4 Fattori che limitano la risposta ai nitrati organici Anomalia Meccanismi principali Effetti ai NO effettiva ai nitrati Pseudotolleranza ai nitrati NO, Ossido di azoto; O 2, ossigeno. Eliminazione del NO ciclasi solubile 1) Bioattivazione dei nitrati compromessa 2) Aumento della clearance di NO per opera di O 2 Aumento del rilascio di vaso-costrittori (catecolamine dell angiotensina II, endotelina) Insuccesso della terapia con nitrati Iperresponsività de novo Attenuazione progressiva dell effetto del nitrato Peggioramento della disfunzione endoteliale i periodi liberi da nitrati Diversamente da quanto avviene con la somministrazione di nitroglicerina sublinguale, che ha spiccati effetti benefici nella soppressione degli attacchi di angina pectoris, i nitrati ad azione prolungata hanno solo un efficacia moderata nella riduzione della frequenza dell angina pectoris o nell alleviare i sintomi nei pazienti con insufficienza cardiaca. A parte i problemi legati alla compliance, il motivo principale della limitazione della risposta terapeutica ai nitrati è distinguibile in resistenza al NO, tolleranza effettiva ai nitrati e pseudo tolleranza ai nitrati, singolarmente o in associazione (Tab. 2-4). Tabella 2-5 Terapia a scalare proposta per l angina da sforzo 1. Generale: anamnesi ed esame obiettivo per escludere valvulopatie, anemia, ipertensione, malattie tromboemboliche, tireotossicosi e insufficienza cardiaca. Verificare i fattori di rischio per le coronaropatie fumare. Controllare l alimentazione. 2. Farmaci profilattici. inibitori. Controllare la PA 3. Inizio. Terapia di prima linea. I nitrati ad azione breve sono considerati la base della terapia, cui si aggiunge un -bloccante o un BCC (che riduce la -bloccante in caso di infarto o insufficienza cardiaca pregressi. Altrimenti il livello di evidenza è solo C o diltiazem o diidropiridina ad azione prolungata). 4. La terapia di seconda linea prevede l associazione fra un nitrato ad azione rapida e un 5. Terapia di terza linea. La scelta dell aggiunta è fra nitrati ad azione prolungata, ivabradina, nicorandil, ranolazina, perexilina (Australia e Nuova l impiego di uno qualsiasi di questi farmaci di terza linea, eccetto i nitrati ad azione prolungata, come farmaci di prima linea. * 6. Il PCI con impianto di stent può essere tentato in qualsiasi fase in pazienti selezionati, soprattutto per le patologie vascolari singole altamente sintomatiche. 7. Considerare la realizzazione di bypass dopo l assenza di risposta alla terapia medica o per la lesione del ramo principale sinistro o patologia vascolare tripla, soprattutto in presenza di funzionalità ridotta del ventricolo sinistro. Anche la risposta alla terapia medica non elimina la necessità di condurre indagini. 8. L insuccesso del nitrato può avvenire in una qualsiasi di queste fasi. Considerare la tolleranza ai nitrati o il peggioramento o una compliance insoddisfacente. ACE, enzima di conversione dell angiotensina; DHP, diidropiridina; PA, pressione arteriosa; PCI, angioplastica coronarica. European Heart Journal (2013) 34,

13 54 2 I nitrati e gli antianginosi più recenti Gestione dell insuccesso apparente della terapia con nitrati. Dopo aver escluso tolleranza e scarsa compliance (comparsa di cefalea), la terapia viene intensificata (Tab. 2-5) 31 mentre si procede all esclusione di altri fattori aggravanti quali ipertensione, tireotossicosi, fibrillazione atriale o anemia. Nitrati nelle sindromi coronariche acute Gli studi di ampia portata non sono riusciti a dimostrare una riduzione coerente della mortalità nell angina instabile, nell infarto miocardico (IM) senza sopralivellamento del tratto ST e nell IM con sopralivellamento del tratto ST. Pertanto l obiettivo della terapia con nitrati è alleviare il dolore o gestire l insufficienza cardiaca acuta 32 o l ipertensione grave associate. La nitroglicerina per via endovenosa è ampiamente considerata efficace nella gestione del dolore in pazienti con SCA, nonostante l assenza di studi debitamente controllati. La nitroglicerina va infusa a una velocità iniziale di 5 g/min (o anche di 2,5 g/min in pazienti con ipotensione borderline), usando sistemi di distribuzione non adsorbenti. Sebbene i primi studi ricorressero a una titolazione al rialzo delle velocità di infusione per dare sollievo al dolore (con velocità conclusive di 1000 g/min in alcuni pazienti), questa strategia dovrebbe di regola essere limitata a causa dei rischi di induzione della tolleranza e del successivo effetto rebound. Dato che persino 10 g/min di nitroglicerina inducono un qualche grado di tolleranza nel giro di 24 ore, 33 nella maggior parte dei casi si raccomanda una velocità di infusione massima di 16 g/min. 34 Non usare cerotti ai nitrati e pomate alla nitroglicerina. La terapia per via endovenosa, titolabile al rialzo secondo necessità, è di gran lunga migliore per il controllo del dolore. Intervento coronarico percutaneo. Si ricorre spesso alla somministrazione intracoronarica di nitroglicerina per minimizzare l ischemia causata, ad esempio, da spasmo coronarico. Alcune soluzioni di nitrati contengono potassio in quantità elevata che può precipitare la fibrillazione ventricolare. Controindicazioni dei nitrati. Con il coinvolgimento del ventricolo destro nell infarto miocardico acuto (IMA), il calo della pressione di riempimento del ventricolo sinistro indotto da nitrati può aggravare l ipotensione. Una pressione sistolica inferiore a 90 mmhg costituisce una controindicazione. La recente assunzione di sildenafil o equivalenti implica che la terapia con nitrati deve essere posticipata o evitata (si veda Interazioni dei nitrati con altri farmaci, pag. 49). Insufficienza cardiaca acuta ed edema polmonare acuto Non esistono linee guida precise relativamente alla gestione dell insufficienza cardiaca acuta scompensata. In uno studio osservazionale condotto su oltre pazienti, la nitroglicerina per via endovenosa ha dato esiti simili a quelli del nesiritide, agente più moderno e più costoso, e risultati migliori della dobutamina. 35 Tuttavia, i pazienti non avevano gli stessi valori di pressione sanguigna d ingresso, è quindi necessario allestire studi controllati randomizzati per sviluppare linee guida per la pratica clinica. Nell edema polmonare acuto da varie cause, fra cui IMA, la nitroglicerina può essere straordinariamente efficace, con qualche rischio di cali improvvisi della pressione sanguigna e di tachicardia o bradicardia. La nitroglicerina sublinguale in dosi ripetuta da 0,8 a 2,4 mg ogni

14 2 I nitrati e gli antianginosi più recenti minuti può alleviare la dispnea nel giro di minuti, con un calo della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e aumento della gittata cardiaca. 36 La somministrazione della nitroglicerina per via endovenosa, tuttavia, è solitamente il metodo migliore, in quanto la dose può essere adeguata rapidamente al rialzo o al ribasso in base alla risposta clinica ed emodinamica. Le velocità di infusione necessarie possono essere superiori al massimo previsto in caso di IMA (vale a dire, più di 200 g/min), ma ciò si basa sul concetto di infusione breve nei casi in cui è presente edema polmonare senza ipotensione sistemica. Un approccio simile è stato confermato con isosorbide dinitrato somministrato per infusione endovenosa. 37 Diversamente, la nitroglicerina infusa a velocità inferiori, in associazione a N-acetilcisteina (NAC), ha avuto una efficacia simile a un regime a base di diuretici in pazienti non selezionati affetti da edema polmonare acuto. 38 Insufficienza cardiaca congestizia Sia le formulazioni dei nitrati ad azione rapida sia quelle ad azione prolungata sono usate quali farmaci per la riduzione del carico per alleviare i sintomi dell insufficienza cardiaca acuta e cronica. I loro effetti dilatanti sono più pronunciati sulle vene che sulle arteriole, quindi sono i più adatti per pazienti con pressione di incuneamento polmonare e segni clinici di congestione polmonare. L associazione fra isosorbide dinitrato ad alto dosaggio (60 mg quattro volte al giorno) e idralazina è stata migliore del placebo nella riduzione della mortalità, ma malgrado ciò si è rivelata inferiore agli ACE-inibitori nell insufficienza cardiaca congestizia (CHF) grave. 39 È quindi possibile scegliere l associazione dinitrato-idralazina quando un paziente non è in grado di tollerare un farmaco ACE-inibitore o tale associazione può essere aggiunta alla terapia dell insufficienza cardiaca, con quest ultima indicazione ben confermata nei pazienti di etnia nera. 21 La tolleranza ai nitrati resta un problema. Il ricorso a un dosaggio intermittente per contrastare i periodi in cui si prevede l insorgenza di dispnea (durante la notte, quando si prevede di fare esercizio fisico) è una linea di condotta sensata. 40 L aumento delle dosi di nitrati offre soltanto una soluzione a breve termine e in generale va evitato. Una terza opzione possibile è la co-terapia con ACE-inibitori, idralazina o entrambi i farmaci, che potrebbe ridurre la tolleranza ai nitrati. I cerotti ai nitrati hanno dato risultati variabili nella CHF. Tolleranza ai nitrati e resistenza all ossido di azoto Tolleranza ai nitrati La tolleranza ai nitrati limita spesso l efficacia di questi farmaci. Quindi i nitrati ad azione prolungata, nonostante favoriscano concentrazioni ematiche di nitrato più alte e sostenute, spesso sembrano paradossalmente perdere efficacia col tempo. Questo fenomeno viene chiamato tolleranza ai nitrati (si veda la Fig. 2-4). Sono state avanzate numerose ipotesi per spiegare lo sviluppo della tolleranza ai nitrati, che si possono riassumere come segue: 1. Compromissione della bioattivazione dei nitrati. Diversi ricercatori hanno dimostrato che l induzione della tolleranza alla nitroglicerina e ad altri nitrati organici è relativamente nitrato-specifica, con tolleranza crociata minima verso attivatori più diretti della guanilato ciclasi solubile, compreso lo stesso NO. 41,42 L infusione di nitroglicerina per 24 ore in pazienti con angina stabile ha indotto tolleranza

15 56 2 I nitrati e gli antianginosi più recenti nitrato-specifica, con segni concomitanti di bioattivazione compromessa, mediante denitrazione enzimatica della nitroglicerina e rilascio di NO. 42 Dal momento che la bioattivazione dei nitrati organici è un processo enzimatico, catalizzato da un gran numero di nitrato reduttasi, queste conclusioni hanno portato a ricercare un potenziale enzima che induce tolleranza con un ruolo chiave nell insorgenza di questo problema. Tale enzima potrebbe così essere inibito dopo una prolungata esposizione ai nitrati. 2. Aldeide deidrogenasi (ALDH). L ALDH è un esempio di questo tipo di enzima (si veda la Fig. 2-4). Le aldeidi sono composti altamente tossici che generano stress ossidativo reattivo sotto forma di specie reattive dell ossigeno (ROS). Dal punto di vista fisiologico, le aldeidi derivano da numerosi processi che comprendono le azioni delle catecolamine e sono ubiquitariamente presenti nell ambiente. Normalmente i loro effetti potenzialmente nocivi sono tenuti a bada dall attività dell aldeide deidrogenasi mitocondriale (ALDH 2 ). L inibizione dell ALDH 2 per opera dei nitrati organici può annullare un meccanismo di protezione contro gli stress ossidativi. 43,44 Nelle popolazioni di Cina e Giappone, la percentuale di soggetti con disfunzioni dell ALDH 2 raggiunge il 30%; si stima che questa anomalia interessi almeno mezzo miliardo di persone nel mondo. 8 Questo enzima modula la bioattivazione di alcuni nitrati organici, fra cui la nitroglicerina (si veda mtaldh nella Fig. 2-4). Al contrario, la nitroglicerina può inattivare potentemente e rapidamente l ALDH, ALDH 2 compresa, 45 un effetto che sembra manifestarsi prima della comparsa della tolleranza ai nitrati. Inoltre, l induzione della tolleranza ai nitrati avviene più facilmente nei topi knockout per l ALDH 2. 8 Per di più, il pentaeritrite tetranitrato che dipende meno dall ALDH 2 per la bioattivazione è di conseguenza meno soggetto all induzione della tolleranza, 46,47 diversamente dalla disfunzione endoteliale collegata nei soggetti normali all uso prolungato di isosorbide-5-mononitrato. 9 Tuttavia, si deve anche notare che, a parte un ampia variabilità delle interazioni fra i nitrati organici e i vari sottotipi di ALDH, 48 esistono molte altre nitrato reduttasi: sembra pertanto improbabile che l inibizione dell ALDH 2 sia l unico meccanismo chiave alla base dell induzione della tolleranza ai nitrati Ipotesi dei radicali liberi: induzione di stress ossidativo e disfunzione endoteliale. Numerosi studi hanno collegato lo sviluppo della tolleranza ai nitrati a incrementi del rilascio di radicali liberi, stress ossidativo e conseguente induzione di disfunzione endoteliale. 49 Allo stesso modo, diversi studi condotti su modelli animali normali e soggetti umani normali 9 hanno dimostrato che l induzione della tolleranza ai nitrati potrebbe essere associata all induzione della disfunzione dell endotelio vascolare. Sulla base del ruolo cruciale dell ALDH 2 nel limitare i danni causati da una produzione protratta ed eccessiva di ROS, qualsiasi prodotto che limiti la produzione di ROS può ridurre il rischio di tolleranza ai nitrati. Ad esempio, i farmaci che stimolano la guanilil ciclasi o gli inibitori della PDE 5, incrementando la formazione di cgmp vasodilatatore, favoriscono l attività del NO in vitro (si veda la Fig. 2-4). 50 Questi dati meccanicistici sperimentali non vanno trasposti direttamente nella pratica clinica a causa del pericolo di vasodilatazione eccessiva (si veda la Fig. 2-4). I problemi collegati all ipotesi dei radicali liberi comprendono: 1) l insufficienza di dati comprovanti che la tolleranza si manifesta in presenza di una coronaropatia preesistente e quindi di disfunzione endoteliale 33 ; 2) la scoperta che alcuni nitrati possono ridurre lo stress ossidativo 51 ; e 3) il mantenimento della funzione endoteliale in alcuni modelli di tolleranza. 52 Ciononostante, l ipotesi dei radicali liberi spiegherebbe il motivo per cui è possibile ridurre fortemente la tolleranza ai nitrati in alcuni modelli tramite terapia concomitante con vitamine 9,53,54 o idralazina Altri farmaci che riducono lo stress ossidativo sono statine, ACE-inibitori e ARB. 55

16 2 I nitrati e gli antianginosi più recenti 57 Prevenire e limitare la tolleranza ai nitrati Nell angina da sforzo ora molti studi dimostrano che è possibile ridurre la tolleranza sintomatica con la somministrazione a intervalli. Dosi di isosorbide mononitrato assunte due volte al giorno in modo eccentrico, o il trattamento con una sola dose giornaliera da 120 o 240 mg della formulazione a rilascio prolungato di mononitrato mantengono l attività clinica ma possono nondimeno determinare disfunzione endoteliale. 9 Vi sono prove rilevanti che gli effetti dei nitrati su vasi sanguigni e piastrine siano SH-dipendenti La terapia concomitante con donatori di SH, come la NAC, potenzia gli effetti della nitroglicerina, sia a livello emodinamico 61 sia sull aggregazione piastrinica. 62 La terapia concomitante nitroglicerina-nac può anche limitare l induzione della tolleranza dal punto di vista clinico 63 migliorando nel contempo gli esiti nell angina pectoris instabile. 64 Le procedure semplici che si potrebbero provare sono l integrazione con acido folico, L-arginina 65 e vitamina C. 9 Un rapido aumento dei livelli ematici di nitrati può superare la tolleranza. Nonostante ci siano prove fondate che gli intervalli liberi da nitrati limitino la tolleranza, essi possono essere associati all effetto rebound o al fenomeno dell ora zero. Co-terapia cardiovascolare concomitante (Fig. 2-7): Il carvedilolo ha solide basi sperimentali e cliniche. Può attenuare nei roditori la tolleranza indotta ai nitrati ostacolando la produzione di radicali liberi e la deplezione degli enzimi CYP, mantenendo quindi l attività della via del TOLLERANZA AI NITRATI E DISFUNZIONE ENDOTELIALE Opie 2012 CIRCOLAZIONE SISTEMICA SH NITRATI ISMN TOLLERANZA AI NITRATI Vasocostrizione Perossinitrito CARVEDILOLO IDRALAZINA ACE INIBITORE Vit C DISFUNZIONE ENDOTELIALE Attivazione riflessa neuroumorale A - II Figure 2-7 Proposte attuali per la terapia della tolleranza ai nitrati. Per i meccanismi cellulari del perossinitrito, si veda la Figura 2-3. Carvedilolo, vitamina C e idralazina possono tutti diminuire la formazione dei radicali liberi. Isosorbide dinitrato e idralazina hanno dimostrato di avere effetti a lungo termine nei pazienti con insufficienza cardiaca. Gli ACE-inibitori contrastano l attivazione neuroumorale che si ritiene sia determinata dalla vasodilatazione indotta dai nitrati, che presumibilmente implica la costrizione arteriosa riflessa e la compromissione dell irrorazione sanguigna dei reni. ISMN, isosorbide mononitrato; SH, sulfidrile. ( Figura L.H. Opie, 2012.)

17 58 2 I nitrati e gli antianginosi più recenti NO cgmp (si veda la Fig. 2-4). 66 Clinicamente, il carvedilolo riduce la tolleranza ai nitrati meglio di un -bloccante. Poiché i -bloccanti sono di uso comune nell angina da sforzo, il carvedilolo potrebbe essere il -bloccante di scelta. Per esserne sicuri sarebbero necessari più studi comparativi di alta qualità. Il nebivololo è un -bloccante che in modo alquanto paradossale è anche un agonista degli adrenorecettori 3, per cui attiva la NOS, rilasciando così NO. 67 Questa proprietà insolita dovrebbe in teoria aiutare a limitare la tolleranza ai nitrati. L idralazina è la scelta logica, soprattutto nella CHF perché: 1) ci sono solidi dati sperimentali in favore dell associazione nitrato-idralazina, e 2) l idralazina può superare l effetto della formazione dei radicali liberi. La disfunzione endoteliale indotta sperimentalmente con nitroglicerina nell uomo può essere prevenuta con atorvastatina ad alto dosaggio (80 mg/die) per 7 giorni. 48 Il meccanismo proposto è la riduzione indotta dalla statina dello stress ossidativo causato dalla nitroglicerina. A livello sperimentale, il telmisartan, un ARB, contrasta la disfunzione vascolare indotta dai nitrati. 68 Scelta del farmaco a base di nitrati. Il pentaeritrite tetranitrato (non disponibile negli Stati Uniti) è relativamente resistente all induzione della tolleranza. 30 Dal punto di vista sperimentale, il pentaeritrite tetranitrato migliora la disfunzione vascolare indotta dall angiotensina II provocata dalla stimolazione dell attività della nicotinammide adenin dinucleotide fosfato ossidasi (si veda la Fig. 2-4) e la formazione di ROS (si veda la Fig. 2-5). 47 Allo stesso modo, nel diabete sperimentale la funzionalità vascolare viene mantenuta. 69 In uno studio di piccole dimensioni condotto su pazienti con CAD, il trattamento per 8 settimane con 80 mg di pentaeritrite tetranitrato orale tre volte al giorno non ha indotto disfunzione endoteliale. 70 Globalmente, queste osservazioni suggeriscono che il pentaeritrite tetranitrato potrebbe essere utilizzato più spesso (nei Paesi in cui è ancora disponibile). Per dimostrare questo concetto sono ancora necessarie prove decisive ottenute da uno studio clinico prospettico in doppio cieco con confronto con un nitrato standard. Tolleranza crociata ai nitrati I nitrati ad azione rapida e prolungata vengono spesso combinati. Nei pazienti che ricevono già isosorbide dinitrato, l aggiunta di nitroglicerina sublinguale può offrire un ulteriore effetto terapeutico, anche se ridotto. Logicamente, come discusso in edizioni precedenti di quest opera, la tolleranza ai nitrati ad azione prolungata dovrebbe inoltre provocare tolleranza crociata ai nitrati ad azione rapida, come dimostrato per i vasi di capacitanza dell avambraccio, il diametro delle coronarie e sulla tolleranza all esercizio durante la terapia con nitroglicerina per via endovenosa. Pseudotolleranza ai nitrati ed effetto rebound Per effetto rebound si intende l incremento improvviso della frequenza degli episodi di angina durante un astensione accidentale dalla terapia con nitrati (ad esempio interruzione di un infusione EV) o durante i periodi liberi da nitrati. 71,72 È probabile che la pseudo tolleranza ai nitrati sia responsabile del fenomeno dell ora zero, a causa del quale i pazienti che ricevono una terapia con nitrati ad azione prolungata hanno un peggioramento dell angina subito prima della somministrazione di routine del farmaco. 26 I meccanismi di fondo sono una vasocostrizione incontrastata (angiotensina II, catecolamine ed endotelina) durante la sospensione da nitrati con attenuazione dell effetto vasodilatante netto di NO. 56