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1 25/11/ REGIONE LOMBARDIA -> Page 005 of 9 Londra, 20 novembre 2009 Doc. Ref. EMEA/739818/2009 COMUNICATO STAMPA L'Agenzia Europea dei Medicinali trasmette raccomandazioni per minimizzare il rischio di fibrosi sistemica nefrogenica associato alla somministrazione di mezzi di contrasto contenenti gadolinio L'Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) ha adottato delle raccomandazioni allo scopo di minimi7.zare il rischio di fibrosi sistemica nefrofenica (NSF) correlata all'uso dei mezzi di contrasto contenenti gadolinio nei pazienti a rischio di sviluppare la malauia. I mezzi di contrasto contenenti gadolinio sono utiliz7.ati nei pazienti sottoposti ad esami di imaging in risonanza magnetica (MRI) o angiogratia eseguita tramite risonanza magnetica (MRA). Il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell' Agenzia ha effettuato una valutazione di questi mezzi di contrasto a causa dell'associazione tra l'utilizzo dei mezzi di contrasto contenenti gadolinio e l'nsf, una condizione rara, grave e talvolta fatale caratterizzata dalla formazione di tessuto connettivo nella pelle, nelle giunture, nei muscoli e negli organi interni, nei pazienti con gravi problemi renali. Dato che il rischio di sviluppare NSF dipende dal tipo di mezzo di contrasto contenente gadolinio utilizzato, i principi attivi in essi contenuti sono stati classificati in tre categorie di rischio (gruppi ad alto, medio e basso rischio). Le raccomandazioni del CHMP variano per i singoli mezzi di contrasto in accordo con la loro classificazione. Per i mezzi di contrasto conlenenti gadolinio ad alto rischio (Optimark, Omniscan, Magncvist, Magncgita e Gado-MRT Ratiopharm) il Comitato raccomanda la controindicazione nei pazienti con gravi problemi renali, nei pazienti in lista per o che sono stati recentemente sottoposti a trapianto di fegato e nei neonati fino a quattro settimane di età. Allo scopo di minimizzare il rischio associate all'uso di que~ti mezzi dì contrasto nei pazienti per i quali non è nota la presenza di problemi renali, il CHMP raccomanda che i pazienti devono essere sempre esaminati in merito all'esistenza di problemi renati per mezzo di esami di laboratorio prima di ricevere la somministrazione questi mezzi di contrasto. Il CHMP raccomanda inoltre che le madri interrompano J'allattamento per almeno 24 ore dopo l'esame diagnostico. Per j mezzi di contrasto a medio (Vasovist, Primovist e MultiHance) e basso rischio (Dotare m, ProHance e Gadovist), il CHMP raccomanda di aggiungere, nelle informazioni sulla prescrizione, avvertenze relative all'utilizzo nei pazienti con gravi problemi renali e nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato. Il CHMP suggerisce che sia generalmente raccomandato di eseguire esami di laboratorio per evidcnziare eventuali problemi renali prima di ricevere la somministrazione di questi mezzi di contrasto e che il medico e la madre, sottoposta ad esame diagnostico, devono decidere se C\1ntinuare o sospendere l'allattamento per almeno 24 ore dopo l'esame; Il CHMP raccomanda che le informazioni sulla prescrizione di tutti i mezzi di contrasto contenenti gadolinio includano: un'avvertenza che le persone anziane possono essere a rischio particolare di sviluppare NSF, poiché possono eliminare più difficilmente il gadolinio dall'organismo; una dichiarazione che non vi sono evidenze che supportino ('utilizzo del1'emodialisi nel prevenire o trattare l'nsf nei pazienti che non siano già sottoposti a trattamenti di emodiaiisi; la richiesta di registrare il tipo di mezzo di contrasto ulili7.zato e la dose.

2 25/11/ REGIONE LOMBARDIA -> Page 006 of 9 Sulla base dei dati attualmente disponibili, e con l'utilizzo di quc.<;temisure di minimizzazione del rischio, il CHMP ritiene che il bilancio dei benefici e dei rischi associati all'uso di questi mezzi di contrasto sia accettabile. Infine, il CHMP raccomanda che siano eseguiti degli studi ulteriori sulla ritenzione a lungo termine del gadolinio sui tessuti umani. Le decisioni prese dalla Commissione debito. Europea sulla base di questa opinione saranno emanate a tempo Note: 1. 1\ CHMP ha riconosciuto che, all'interno del gruppo ad alto rischio, il rischio di sviluppare NSF con Omniscan e OptiMARK sembra maggiore che con Magnevist, sulla base delle proprietà fisico-chimiche, degli studi nell'animale e del numero dei casi di NSF riportati a livello mondiale. Dato che comunque il rischio associato all'uso di Magnevist rimane sostanzialmente più alto rispetto al rischio di NSF associato all'uso dei mezzi di contrasto a medio e basso rischio, il CHMP raccomanda che Magnevist sia mantenuto nel gruppo ad alto rischio e soggetto alle stesse misure di minimizzazione del rischio. 2. Ulteriori informazioni sono reperibili nel documento di domande e risposte. 3. La procedura è stata condotta tramite Articolo 31 della Direttiva /EC come modificata, ovvero referral a seguito di interessi che coinvolgono la Comunità Europea, per i mezzi di contrasto contenenti gadolinio autorizzati mediante procedura nazionale, e tramite Articolo 20 del Regolamento (CE) No 726/2004 per i mezzi di contrasto autorizzati mediante procedura centralizzata. Questo tipo di procedura può essere iniziata in quei casi specifici in cui è coinvolto l'interesse della Comunità. L'espressione "interesse della Comunità" ha un significato vasto ma è riferito in modo particolare ad un interesse di salute pubblica all'interno della Comunità Europea, ad esempio a seguito di problematiche relative alla qualità, all'efficacia e/o alla sicurezza di un medicinale o a nuove informazioni di farmacovigilanza. 4. I mezzi di contrasto contenenti gadolinio sono: gadoversetamidc (OptiMARK), gadodiamide (Omniscan), gadofosveset (Vasovist), acido gadoxetico (Primovist), acido gadobenico (MulliHance), acido gadopentetic (Magnevist, Magnegita e Gado-MRT Ratiopharm), gadobutrolo (Gadovist), acido gadoterico (Dotarem), gadoteridolo (ProHancc). Gran parte dei medicinali contenenti gadolinio sono autorizzati con procedura nazionale. OptiMARK c Vasovist sono autorizzati con procedura centralizzata. 5. Nel febbraio 2007 è stata pubblicata una relazione pubblica sull'associazione tra mezzi di contrasto contenenti gadolinio e l'nsf ed è reperibile al sito: h HP:! / 6. Questo comunicato stampa, insieme ad altre informazioni sul lavoro dell' Agenzia Europe.a dei Medicinali, può essere reperita sul sito web dell' Agenzia: y-'ww.e.mea.europa.eu Pagina 2/2

3 25/11/ REGIONE LOMBARDIA -> Page 007 of 9 Londra, 20 novembre 2009 Doc. Ref. EMEA/727399/2009 EMEA/H/A-31/1097 Domande e risposte sulla valutazione dei mezzi di contrasto contenenti gadolinio L'Agenzia Europea dei Medicinali ha ultimato una valutazione sul rischio di fibrosi sistemica nefrogenica (nephrogenic systemic fibrosis o NSF) nei pazienti trattati con mezzi di contrasto contenenti gadolinio. Il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell' Agenzia ha concluso che devono essere introdotte alcune raccomandazioni nelle informazioni per la prescrizione di queste medicine allo scopo di minimizzare il rischio di NSF associato alloro uso. La valutazione è stata condotta tramite referral sotto 'Articolo 31,1 e 'Articolo 20,2. Che cosa sono i mezzi di contrasto contenenti gadolinio? I mezzi di contrasto contenenti gadolinio sono agenti diagnostici utilizzati nei pazienti sottoposti ad esami di imaging a risonanza magnetica (MRI). Essi contengono gadolinio, un "metallo raro", che è utilizzato come "intensiticatore di contrasto" per permettere di rendere visibile l'interno dell'organismo mediante la scansione. Questi medicinali sono utilizzati solamente da medici specialisti in MRI. I pazienti ricevono una iniezione del mezzo di contrasto immediatamente prima o durante l'esecuzione della scansione. I mezzi di contrasto contenenti gadolinio comprendono nove principi attivi differenti: l'acido gadobenico, il gadobutrolo, la gadodiamide, il gadofosveset, l'acido gadopentetico, l'acido gadoterico, il gadoteridolo, la gadoversetamide e l'acido gadoxetico. Gran parte di questi medicinali sono stati autorizzati mediante procedura nazionale. Due di questi prodotti -- OptiMARK (gadoversetamide) e Vasovist (gadofosveset) - hanno invece ricevuto una autorizzazione all'immissione in commercio che è valida in tutta l'unione Europea (UE). Perchè i mezzi di contrasto contenenti gadolinio sono stati sottoposti a valutazione? L'associazione tra l'uso di mezzi di contrasto contenti gadolinio e l'nsf è stata osservata per la prima volta nel gennaio 2006, quando sono stati osservati casi di questa malattia in Danimarca e in Austria in pazienti con problemi rcnali sottoposti ad indagini di MRI. L'NSF è una malattia rara che provoca ispessimento della pelle e del tessuto conneuivo nei pazienti con problemi renali gravi. Essa può colpire diversi organi quali fegato, polmoni e cuore. Durante il 2007 sono stati osservati ulteriori casi della malattia e il Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) del CHMP ha effettuato un'attenta disamina per stabilire in che modo possa essere ridotto il rischio di NSF. Nel dicembre 2007, il Gruppo Consultivo Scientifico (Scientific Advisory Group o SAG) per i Diagnostici del CHMP ha deciso di esaminare l'approccio proposto dal PhVWP. Il SAG ha convenuto con il PhVWP che il rischio di sviluppare NSF dipende dal tipo specifico di mezzo di contrasto contenente gadolinio utilizzato, e che questi mezzi di contrasto debbano essere suddivisi in tre categorie: alto rischio: gadoversctamide (OptiMARK), gadodiamide (Omniscan) c acido gadopcmetico (Magnevist, Magnegita, c Gado-MRT-ratiopharm); mediò rischio: gadofosveset (Vasovist), acido gadoxetico (Primovist) e acido gadobenico (MultiHance ); basso rischio: acido gadoterico (Dotarem), gadotcrido)o (ProHancc) e gadobulrolo (Gadovist). I Articolo 31 della Dìrettiva 2OOtJ83/EC come modificatll, ovvero referral a seguito di interessi che coinvolgono la Comunità Europea. /. Articolo 20 del Regolamento (CE) No 726/2004.

4 25/11/ REGIONE LOMBARDIA -> Page 008 of 9 Il SAG ha anche sottolineato la necessità di armonizzare le informazioni per la prescrizione che riguardano l'uso di questi mezzi di contrasto in particolare nei gruppi ad alto rischio, quali donne gravide e in allattamento, bambini, anziani e pazienti sottoposti a trapianto di fegato. Conseguentemente, nel novembre 2008 l'agenzia dei medicinali danese ha chiesto al CHMP di effettuare una valutazione del rischio di NSF per i mezzi di contrasto contenenti gadolinio non autorizzati con procedura centralizzata, e di raccomandare l'adozione di misure specifiche per ridurre il rischio di sviluppare NSF. Allo stesso tempo, la Commissione Europea ha richiesto al CHMP di effettuaro la stessa valutazione per i mezzi di contrasto autorizzati con procedura centralizzata. Quali dati sono stati valutati dal CHMP? Il CI-IMP ha valutato tutti i dati disponibili sul rischio di sviluppare NSF associato all'uso dei mezzi di contrasto contenenti gadolinio, in modo parlicolare quelli utilizzati nei pazienti con problemi renali e nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, nei neonati e nei bambini, negli anziani e nelle donne gravide o in allaltamento. Tale valutazione ha incluso le informazioni derivanti dagli studi preclinici e clinici, come pure le informazioni fornite dalle aziende che producono questi medicinali. Quali sono le conclusioni del CHMP? Sulla base della valutazione dei dati attualmente disponibili e dei risultati della discussione scientifica all'interno del Comitato, il CHMP ha convenuto con il SAG sulla classificazione dei mezzi di contrasto contenenti gadolinio in mezzi di contrasto ad alto, medio e basso rischio, sulla base del rischio di causare NSF. Comunque, il CHMP ha riconosciuto che all'interno del gruppo ad alto rischio il rischio di sviluppare NSF con gadoversetamide e gadodiamide sembra maggiore che con l'acido gadopentetico, sulla base delle proprietà fisicochimiche, degli studi nell'animale e del numero dei casi di NSF riportati a livello mondiale. Il Comitato ha anche concluso che un fattore ulteriore che può contribuire al rischio di sviluppare NSF è rappresentato dal modo in cui vengono utilizzati questi medicinali (e cioè dalla dose, da quanto spesso vengono somministrati e per quanto tempo). Per minimizzare il rischio di NSF il Comitato ha raccomandato alcune modifiche alle informazioni sulla prescrizione di queste medicine, a seconda del gruppo di rischio di appartenenza. Per i mezzi di conttastocontenenti gadolinio ad alto rischio, il CHMP raccomanda che: non siano utilizzati in pazienti con gravi problemi renali, nei pazienti che debbano essere o siano stati sottoposti a trapianto di fegato nel periodo precedente o susseguente al trapianto, e nei neonati di meno di 4 settimane, in quanto notoriamente hanno un sistema renale immaturo; il dosaggio sia limitato alla dose minima raccomandata nei pazienti con problemi renali di grado moderato e nei bambini fino ad 1 anno di età, e che vi sia almeno un periodo di 1giorni tra un esame e l'altro; come precauzione, le donne devono interrompere l'allattamento per almeno 24 ore dopo aver ricevuto la somministrazione di un mezzo di contrasto ad alto rischio; tutti i pazienti devono essere esaminati per evidenziare eventuali problemi renali per mezzo di esami di laboratorio prima di ricevere la somministrazione di questi mezzi di contrasto. Per i mezzi di contrasto a medio e ba'lso rischio, il CI-IMP raccomanda che: devono essere aggiunte delle avvertenze alle informazioni sulla prescrizione per l'uso in pazienti con gravi problemi renali e nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato; il dosaggio sia limitato alla dose minima raccomandata nei pazienti con gravi problemi rcnali, nei pazienti che debbano essere o siano stati sottoposti a trapianto di fegato nel periodo precedente o susseguente al trapianto e nei bambini fino ad I anno di età, e che vi sia almeno un periodo di 7 giorni tra un esame e l'altro; il medico e la madre sottoposta ad esame diagnostico devono decidere se continuare o sospendere l'allattamento per almeno 24 ore dopo l'esame; si raccomanda di effettuare esami di laboratorio per evidenziare eventuali problemi renali in tutti i pazienti prima di somministrare questi mezzi di contrasto Inoltre. le informazioni sulla prescrizione di tutti i merli di contrasto contenenti gadolinio devono includere: Pagina 2/3

5 25/11/ REGIONE LOMBARDIA -> Page 009 of 9 un'avverten7.8 che le persone anziane possono essere a rischio particolare di sviluppare NSF, dato che i loro reni sono meno capaci di rimuovere il gadolinio dall'organismo; una dichiarazione che non vi sono evidenze che supportino l'utilizzo deil'emodialisi (una tecnica per depurare il sangue) per prevenire o trattare l'nsf nei pazienti che non siano già sottoposti a trattamenti di emodialisi; informazioni sui casi di NSF riportati per ciascun mezzo di contrasto. Infine, il CHMP raccomanda che siano eseguiti degli studi ulteriori sulla ritenzione a lungo termine del gadolinio sui tessuti umani (quali le ossa) rilasciato dai mezzi di contrasto contenenti gadolinio. A livello nazionale sarà distribuita ai medici una comunicazione contenente i punti chiave di questa valutazione. Quali sono le raccomandazioni per i pazienti e i prescrittori? I mezzi di contrasto contenenti gadolinio rimangono mezzi di contrasto appropriati per l'uso nei pazienti sottoposti a esami di MRI, ma i medici devono essere consapevoli dei rischi associati di sviluppare NSF specialmente nci pazienti con problemi renali, ed altri gruppi ad alto rischio Queste medicine devono essere utilizzate solamente in accordo con le informazioni per la prescrizione aggiornate. I medici devono registrare illipo e la dose del mezzo di contrasto utilizzato. I pazienti che hanno delle domande in merito devono parlare con il loro medico, Le decisioni prese dalla Commissione debito. Europea sulja base di questa opinione saranno emanate a tempo Pagina 3/3