Indice. DOMANDE Introduzione alla biologia dello sviluppo. Embriologia evoluzionistica 23 PARTE. Embriologia medica e teratologia 27

Transcript

1 VIII Indice PARTE I DOMANDE Introduzione alla biologia dello sviluppo Le domande della biologia dello sviluppo 2 CAPITOLO 1 Anatomia dello sviluppo 5 Il ciclo della vita 6 La vita di una rana 6 Gametogenesi e fecondazione 6 Segmentazione e gastrulazione 8 Organogenesi 10 Metamorfosi e gametogenesi 11 Come stai? 12 Embriologia comparata 12 Epigenesi e preformismo 12 Denominazione delle parti: i foglietti embrionali primari e gli abbozzi degli organi 14 I quattro principi di Karl Ernst von Baer 16 Seguendo le cellule in movimento: mappe presuntive dell embrione e discendenze cellulari 17 Le mappe presuntive 19 Osservazione diretta di embrioni viventi 19 Marcatura con coloranti 19 Marcatura genetica 20 Chimere ottenute mediante DNA transgenico 22 Embriologia evoluzionistica 23 Omologie embrionali 24 Embriologia medica e teratologia 27 Malformazioni genetiche e sindromi 27 Disordini dello sviluppo e teratogeni 28 ISTANTANEA DEL CAPITOLO 29 ULTERIORI LETTURE 30 VAI ONLINE 30 CAPITOLO 2 Genetica dello sviluppo 31 Prove a favore dell equivalenza del genoma 32 Gli strumenti di base della genetica dello sviluppo 32 Trascrizione genica differenziale 34 Anatomia del gene: cromatina attiva e repressa 36 Anatomia del gene: esoni e introni 37 Anatomia del gene: promotori e intensificatori (enhancer) 39 Funzione dei fattori di trascrizione 43 La riprogrammazione cellulare, ossia la modifica del differenziamento cellulare mediante fattori embrionali di trascrizione 45 Metilazione del DNA e controllo della trascrizione 47 Meccanismi attraverso i quali la metilazione del DNA blocca la trascrizione 48 Eredità e stabilizzazione dei profili di metilazione del DNA 49

2 INDICE IX Le conseguenze della metilazione del DNA 50 Maturazione differenziale dell RNA 53 Regolazione delle fasi iniziali dello sviluppo mediante selezione dell RNA nucleare 53 Produzione di famiglie di proteine mediante splicing differenziale dell nrna 54 Enhancer di splicing e fattori di riconoscimento 56 Controllo dell espressione genica a livello traduzionale 58 Longevità differenziale dell mrna 58 Inibizione selettiva della traduzione dell mrna 58 I microrna: regolatori specifici della traduzione e della trascrizione dell mrna 61 Interazioni istruttive e permissive 81 Interazioni epitelio-mesenchimali 82 Fattori paracrini: le molecole induttrici 84 Cascate di trasduzione del segnale: la risposta agli induttori 85 I fattori di crescita dei fibroblasti e la via di trasduzione del segnale RTK 85 La via JAK-STAT 88 La famiglia Hedgehog 90 La famiglia Wnt 92 La superfamiglia TGF-b 93 Altri fattori paracrini 95 Le vie della morte cellulare 96 Segnali iuxtacrini 98 La via Notch: giustapposizione di ligandi e recettori 98 I microrna nella regolazione della trascrizione genica 63 Controllo dell espressione dell RNA mediante localizzazione nel citoplasma 64 Immagazzinamento dell mrna nelle cellule cerebrali 65 Regolazione post-traduzionale dell espressione genica 66 ISTANTANEA DEL CAPITOLO 66 ULTERIORI LETTURE 67 VAI ONLINE 68 CAPITOLO 3 Comunicazione fra cellule nello sviluppo 69 Adesione cellulare 70 Affinità cellulare differenziale 70 Il modello termodinamico delle interazioni cellulari 72 Caderine e adesione cellulare 73 Modificazioni della forma e morfogenesi epiteliale: La forza è potente in te 76 Migrazione cellulare 78 Segnalazione cellulare 79 Induzione e competenza 79 Cascate di induzione: eventi induttivi reciproci e sequenziali 80 Il segnale iuxtacrino e l organizzazione cellulare 99 Mantenimento dello stato differenziato 101 La matrice extracellulare come fonte di importanti segnali di sviluppo 102 Integrine: i recettori delle molecole della matrice extracellulare 102 Transizione epitelio-mesenchimale 105 ISTANTANEA DEL CAPITOLO 106 ULTERIORI LETTURE 106 VAI ONLINE 107 PARTE II SPECIFICAZIONE Introduzione all impegno cellulare e ai primi stadi dello sviluppo embrionale Livelli di impegno 109 Specificazione autonoma 110 Specificazione condizionale 112 Gradienti morfogenetici e specificazione cellulare 116 Specificazione sinciziale 117 Sommario 119

3 X INDICE CAPITOLO 4 Fecondazione: l inizio di un nuovo organismo 121 La struttura dei gameti 121 Lo spermatozoo 121 L uovo 125 Riconoscimento tra spermatozoo e uovo 127 Fecondazione esterna nel riccio di mare 127 Attrazione degli spermatozoi: azione a distanza 128 La reazione acrosomale 130 Riconoscimento del rivestimento extracellulare dell uovo 131 Fusione delle membrane cellulari dell uovo e dello spermatozoo 133 Il blocco rapido della polispermia 134 Il blocco lento della polispermia 136 Lo ione calcio come iniziatore della reazione dei granuli corticali 138 L attivazione del metabolismo dell uovo nel riccio di mare 139 Rilascio degli ioni calcio intracellulari 139 Effetti del calcio 142 Fusione del materiale genetico 144 Regole della prova sperimentale: Trovalo, perdilo, muovilo 145 Fecondazione interna nei mammiferi 146 Il viaggio dei gameti nell ovidotto: traslocazione e capacitazione 147 In prossimità dell oocita: iperattivazione, termotassi e chemiotassi 149 Riconoscimento a livello della zona pellucida 149 Fusione dei gameti e prevenzione della polispermia 152 Fusione del materiale genetico 153 La non equivalenza dei pronuclei nei mammiferi 155 Attivazione dell uovo dei mammiferi 155 Conclusioni 156 ISTANTANEA DEL CAPITOLO 156 ULTERIORI LETTURE 158 VAI ONLINE 158 CAPITOLO 5 Esempi dei primi stadi di sviluppo negli invertebrati 159 : una panoramica 159 Segmentazione 159 Dalla fecondazione alla segmentazione 160 I meccanismi citoscheletrici della mitosi 161 Profili di segmentazione embrionale 162 Gastrulazione 162 Specificazione delle cellule e determinazione degli assi 164 del riccio di mare 165 La segmentazione nel riccio di mare 165 Formazione della blastula 166 Mappe presuntive e determinazione dei blastomeri nel riccio di mare 166 Reti globali di regolazione e specificazione del mesenchima scheletogeno 167 Specificazione delle cellule del polo vegetativo 171 Specificazione degli assi 172 La gastrulazione nel riccio di mare 172 Ingresso del mesenchima scheletogeno (primario) 172 Invaginazione dell archenteron 176 Primi stadi di sviluppo delle lumache 178 La segmentazione degli embrioni di lumaca 178 Mappa presuntiva della lumaca 181 Il lobo polare: determinazione cellulare e formazione degli assi 182 La gastrulazione nelle lumache 185 Adattamento mediante modificazione della segmentazione embrionale 186 Primi stadi di sviluppo dei tunicati 187 La segmentazione nei tunicati 187 La mappa presuntiva dei tunicati 188 Specificazione autonoma e condizionata dei blastomeri nei tunicati 188

4 INDICE XI Specificazione degli assi embrionali 191 La gastrulazione nei tunicati 191 Il nematode c. elegans 193 Segmentazione e formazione degli assi in C. elegans 193 Segmentazione rotazionale dell uovo di C. elegans 193 Formazione dell asse antero-posteriore 193 Formazione degli assi dorso-ventrale e destra-sinistra 196 Regolazione dell identità dei blastomeri 196 La gastrulazione in C. elegans 199 Conclusioni 200 ISTANTANEA DEL CAPITOLO 200 ULTERIORI LETTURE 201 VAI ONLINE 202 CAPITOLO 6 La genetica della specificazione degli assi in Drosophila 203 Primi stadi sviluppo di Drosophila 204 La fecondazione 204 La segmentazione 204 La transizione della blastula intermedia 205 La gastrulazione 207 geni che modellano il piano corporeo di Drosophila 208 Formazione dell asse primario durante l oogenesi 209 Polarità antero-posteriore dell oocita 209 Modellatura dorso-ventrale nell oocita 211 Generazione del profilo dorsoventrale nell embrione 212 Dorsal, il morfogeno ventrale 212 Generazione del gradiente nucleare di Dorsal 214 Effetti del gradiente della proteina Dorsal 214 L asse sinistro-destro 217 Segmentazione e organizzazione antero-posteriore del corpo 217 Gradienti materni: regolazione della polarità da parte del citoplasma dell oocita 218 Il modello molecolare: gradienti di proteine nell embrione a stadi iniziali 219 Il centro di organizzazione anteriore: i gradienti proteici di Bicoid e Hunchback 222 Il gruppo di geni delle parti terminali 224 Riassumendo: inizio della specificazione dell asse antero-posteriore in Drosophila 225 Geni della segmentalità 225 Segmenti e parasegmenti 226 I geni gap 227 I geni pair-rule 228 I geni della polarità segmentale 231 I geni selettori omeotici 233 Avvio e mantenimento dei profili d espressione dei geni omeotici 235 Geni realizzatori 235 Assi corporei e abbozzi degli organi: il modello delle coordinate cartesiane 236 Conclusioni 237 ISTANTANEA DEL CAPITOLO 237 ULTERIORI LETTURE 238 VAI ONLINE 239 CAPITOLO 7 Anfibi e pesci e formazione degli assi 241 degli anfibi 242 Fecondazione, rotazione corticale e segmentazione 242 La segmentazione radiale oloblastica ineguale 243 La transizione della blastula intermedia: l embrione si prepara alla gastrulazione 244 La gastrulazione negli anfibi 245 Rotazione vegetativa e invaginazione delle cellule a fiasco 245 La fibronectina e i percorsi di migrazione del mesoderma 250

5 XII INDICE Epibolia dell ectoderma prospettico 251 Determinazione progressiva degli assi degli anfibi 252 Hans Spemann: interazioni induttive nello sviluppo regolativo 253 Hans Spemann e Hilde Mangold: l induzione embrionale primaria 255 Meccanismi molecolari della determinazione degli assi negli anfibi 256 Come si forma l organizzatore? 257 Le funzioni dell organizzatore 263 Induzione dell ectoderma neurale e del mesoderma dorsale: inibitori di BMP 263 Induttori epidermici: le proteine BMP 265 BMP4 e l aragosta di Geoffroy 267 La specificità regionale dell induzione neurale 267 Induzione del capo: gli inibitori di Wnt 267 Le molecole che modellano il tronco: segnali Wnt e acido retinoico 270 Specificazione dell asse destro-sinistro 272 nel pesce zebra (zebrafish) 272 Segmentazione 274 Gastrulazione e formazione dei foglietti embrionali 276 La segmentazione 287 La gastrulazione negli uccelli 288 L ipoblasto 288 La stria primitiva 288 Meccanismi molecolari alla base della migrazione attraverso la stria primitiva 292 Regressione della stria primitiva ed epibolia dell ectoderma 294 Specificazione degli assi e organizzatore negli uccelli 295 Il ruolo della forza di gravità e la PMZ 295 L organizzatore dell embrione di pollo 296 Modellatura antero-posteriore 297 Formazione dell asse destro-sinistro 298 nei mammiferi 300 La segmentazione 300 La natura peculiare della segmentazione dei mammiferi 300 Compattazione 301 Trofoblasto o ICM? 302 Estrusione della blastocisti dalla zona pellucida 304 La gastrulazione nei mammiferi 304 Modificazioni per lo sviluppo all interno di un altro organismo 305 Formazione delle membrane extraembrionali 307 Formazione degli assi in zebrafish 278 Formazione dell asse dorso-ventrale 278 Il centro di Nieuwkoop dei pesci 280 Formazione dell asse antero-posteriore 281 Formazione dell asse destro-sinistro 282 Conclusioni 283 ISTANTANEA DEL CAPITOLO 283 ULTERIORI LETTURE 284 VAI ONLINE 285 CAPITOLO 8 Uccelli e mammiferi e formazione degli assi 287 negli uccelli 287 Gemelli e chimere 309 Formazione degli assi nei mammiferi 311 L asse antero-posteriore: due centri di segnalazione 311 Modellatura antero-posteriore da parte dei gradienti di FGF e acido retinoico 312 Modellatura dell asse antero-posteriore: l ipotesi del codice Hox 314 Analisi sperimentale del codice Hox 315 Gli assi dorso-ventrale e destro-sinistro 316 L asse dorso-ventrale 316 L asse destro-sinistro 317 Conclusioni 318 ISTANTANEA DEL CAPITOLO 321 ULTERIORI LETTURE 321 VAI ONLINE 322

6 INDICE XIII PARTE III IL CONCETTO DI CELLULA STAMINALE Introduzione all organogenesi L unicità dello sviluppo del cervello umano 356 Lo sviluppo dell occhio nei vertebrati 359 Le dinamiche dello sviluppo dell occhio 359 Il concetto di cellula staminale 323 Il vocabolario delle cellule staminali 326 Cellule staminali adulte 327 Le nicchie delle cellule staminali adulte 328 Le cellule staminali mesenchimali: cellule staminali adulte multipotenti 330 Una nuova prospettiva per l organogenesi 332 CAPITOLO 9 La comparsa dell ectoderma Il sistema nervoso centrale e l epidermide 333 Formazione delle cellule neurali 333 COSTRUZIONE DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE 334 Formazione del tubo neurale 334 Neurulazione primaria 335 Neurulazione secondaria 340 LA COSTRUZIONE DEL CERVELLO 341 Differenziamento del tubo neurale 341 L asse antero-posteriore 341 L asse dorso-ventrale 343 Differenziamento dei neuroni cerebrali 345 Architettura tissutale del sistema nervoso centrale 348 Organizzazione del midollo spinale e del midollo allungato 349 Organizzazione del cervelletto 350 Organizzazione dell encefalo 351 Cellule staminali neuronali adulte 354 Formazione del campo dell occhio 360 Differenziamento cellulare nell occhio dei vertebrati 362 Differenziamento della neuroretina 362 Differenziamento del cristallino e della cornea 364 L epidermide e l origine delle strutture cutanee 365 Origine dell epidermide 365 Gli annessi cutanei 366 Le sindromi EDAR 369 ISTANTANEA DEL CAPITOLO 370 ULTERIORI LETTURE 371 VAI ONLINE 372 CAPITOLO 10 Le cellule della cresta neurale e la specificità assonale 373 LA CRESTA NEURALE 373 Specificazione delle cellule della cresta neurale 374 Regionalizzazione della cresta neurale 376 La cresta neurale del tronco 377 Percorsi di migrazione delle cellule della cresta neurale del tronco 377 I meccanismi di migrazione della cresta neurale del tronco 378 Il percorso ventrale 379 Il percorso di migrazione dorso-laterale 382 La cresta neurale cefalica 383 Ossificazione intramembranosa: lo scheletro del capo prodotto dalla cresta neurale 385 Coordinamento della crescita di strutture facciali e del cervello 387 La formazione dei denti 387

7 XIV INDICE La cresta neurale cardiaca 388 I placodi cefalici 389 Migrazione e specificazione delle cellule della cresta neurale cefalica 391 SPECIFICAZIONE NEURONALE E SPECIFICITÀ ASSONALE 392 La generazione della diversità neuronale 393 Generazione dei profili d innervazione 394 Adesione cellulare e guida per contatto mediante meccanismi molecolari di attrazione e repulsione 396 Guida mediante molecole diffusibili 398 Selezione del bersaglio 400 Formazione della sinapsi: sviluppo dipendente dall attività 402 Sopravvivenza differenziale dopo l innervazione: fattori neurotrofici 402 Il cervello arcobaleno (Brainbow) 404 Vie verso la gloria: migrazione degli assoni ganglionari della retina 404 Lo sviluppo dei comportamenti: costanza e plasticità 408 ISTANTANEA DEL CAPITOLO 409 ULTERIORI LETTURE 410 VAI ONLINE 410 Differenziamento dei somiti 419 Determinazione dello sclerotomo 421 Determinazione del dermamiotomo centrale 422 Determinazione del miotomo 423 Miogenesi: lo sviluppo del muscolo 424 Proteine miogeniche bhlh 424 Specificazione dei precursori cellulari del muscolo 424 Fusione dei mioblasti 424 Osteogenesi: lo sviluppo delle ossa 426 Ossificazione encondrale 426 Formazione delle vertebre 428 Formazione dell aorta dorsale 429 Formazione dei tendini: il sindetomo 430 Mesoderma intermedio: il sistema urogenitale 431 Il succedersi di diverse tipologie di rene 431 La specificazione del mesoderma intermedio: Pax2/8 e Lim1 432 Interazioni reciproche dei tessuti renali in via di sviluppo 433 I meccanismi dell induzione reciproca 434 Conclusioni 440 ISTANTANEA DEL CAPITOLO 441 ULTERIORI LETTURE 441 VAI ONLINE 442 CAPITOLO 11 Il mesoderma parassiale e intermedio 411 Mesoderma parassiale: i somiti e i loro derivati 412 La formazione dei somiti 414 Periodicità della formazione del somite 414 Dove si formano i somiti: la via Notch 415 La separazione dei somiti dal mesoderma non segmentato 416 Coordinamento di onde di espressione genica e orologi molecolari nella formazione del somite 417 L epitelizzazione del somite 417 Specificazione dei somiti lungo l asse antero-posteriore 418 CAPITOLO 12 Il mesoderma della piastra laterale e l endoderma 443 MESODERMA DELLA LAMINA LATERALE 443 Lo sviluppo del cuore 444 Specificazione del tessuto del cuore 444 Migrazione dei precursori cellulari del cuore 446 Determinazione dei domini cardiaci anteriori e posteriori 447 Differenziamento della cellula cardiaca 448 Fusione degli abbozzi e primi battiti cardiaci 450 Ripiegamento del tubo cardiaco e formazione delle camere cardiache 451

8 INDICE XV Redirezionamento della circolazione sanguigna nei neonati dei mammiferi 453 Formazione dei vasi sanguigni 455 Condizionamenti nella costruzione dei vasi sanguigni 455 Formazione iniziale dei vasi sanguigni: la vasculogenesi 456 Angiogenesi: gemmazione di vasi sanguigni e rimodellamento dei letti vascolari 460 Differenziamento di arterie e vene 460 Formazione organo-specifica dei capillari 461 Anti-angiogenesi nello sviluppo normale e anormale 463 I vasi linfatici 463 Emopoiesi: il concetto di cellula staminale 464 Sedi dell emopoiesi 464 Le cellule staminali impegnate e il loro destino 465 Microambienti emopoietici induttivi 468 Costruzione di una nicchia delle cellule staminali 468 ENDODERMA 469 La faringe 469 Il tubo digerente e i suoi derivati 471 Specificazione del tessuto del tubo digerente 471 Fegato, pancreas e cistifellea 473 Specificazione del fegato e del pancreas 474 Il canale (albero) respiratorio 476 Le membrane extraembrionali 478 L amnios e il corion 480 L allantoide e il sacco vitellino 480 ISTANTANEA DEL CAPITOLO 480 ULTERIORI LETTURE 481 VAI ONLINE 482 CAPITOLO 13 Lo sviluppo dell arto dei tetrapodi 483 Formazione delle gemme (abbozzi) degli arti 485 Specificazione dei campi degli arti 485 Induzione della gemma iniziale dell arto: proteine Wnt e fattori di crescita dei fibroblasti 486 Specificazione dell arto anteriore o posteriore 486 Formazione dell asse prossimo-distale dell arto 489 La cresta ectodermica apicale 489 Le molecole della famiglia FGF nell induzione dell AER 490 Specificazione del mesoderma dell arto: determinazione della polarità prossimo-distale dell arto 491 Modello di reazione-diffusione per la specificazione degli arti 493 Specificazione dell asse antero-posteriore dell arto 493 La zona ad attività polarizzante 493 Modificazioni d espressione dei geni Hox durante lo sviluppo degli arti 496 Specificazione dell identità delle dita mediante Sonic hedgehog 498 Formazione dell asse dorso-ventrale 500 Coordinazione fra i tre assi 500 Morte cellulare e formazione delle dita e delle articolazioni 502 Modellatura dell autopodio 502 Sviluppo ed evoluzione dell arto 503 Formazione delle articolazioni 504 L accrescimento continuo degli arti: le cartilagini epifisarie 506 Recettori dei fattori di crescita dei fibroblasti: il nanismo 506 Ormone della crescita e recettori degli estrogeni 507 Peptide correlato all ormone paratiroideo e Indian hedgehog 507 Conclusioni 507 ISTANTANEA DEL CAPITOLO 507 ULTERIORI LETTURE 508 VAI ONLINE 508 CAPITOLO 14 La determinazione del sesso 509 LA DETERMINAZIONE CROMOSOMICA DEL SESSO 510

9 XVI INDICE Lo schema dei mammiferi: determinazione primaria e secondaria del sesso 510 Determinazione primaria del sesso nei mammiferi 510 Sviluppo delle gonadi 510 Meccanismi della determinazione primaria del sesso nei mammiferi: il momento delle scelte 513 Il percorso ovarico: Wnt4 e R-spondin1 514 Il percorso testicolare 516 Al posto giusto e al momento giusto 519 I misteri del differenziamento delle gonadi 519 Determinazione secondaria del sesso nei mammiferi: regolazione ormonale del fenotipo sessuale 521 Analisi genetica della determinazione secondaria del sesso 521 La sessualità cerebrale: la determinazione secondaria del sesso è mediata da un altro percorso metabolico? 523 La sessualità cerebrale: determinanti sessuali e comportamento nei topi e nei ratti 524 Determinazione cromosomica del sesso in Drosophila 527 Il gene Sex-lethal 527 Doublesex: il gene che funziona da interruttore per la determinazione del sesso 530 Sessualità cerebrale in Drosophila 531 Compensazione del dosaggio 532 determinazione ambientale del sesso 532 Nei rettili la determinazione del sesso può dipendere dalla temperatura 532 L ipotesi dell aromatasi spiega il legame della determinazione del sesso all ambiente 533 Estrogeni, aromatasi, inversione del sesso e biologia della conservazione 533 La determinazione del sesso può dipendere anche dal luogo in cui si trova un organismo 534 Conclusioni 536 ISTANTANEA DEL CAPITOLO 537 ULTERIORI LETTURE 538 VAI ONLINE 538 CAPITOLO 15 Lo sviluppo post-embrionale Metamorfosi, rigenerazione e invecchiamento 539 Metamorfosi: la riattivazione ormonale dello sviluppo 539 La metamorfosi negli anfibi 540 Modificazioni morfologiche associate alla metamorfosi degli anfibi 540 Controllo ormonale della metamorfosi degli anfibi 543 Programmi di sviluppo a specificità regionale 545 Variazioni sul tema della metamorfosi degli anfibi 546 La metamorfosi degli insetti 548 Dischi immaginali 549 Determinazione dei dischi immaginali dell ala 552 Controllo ormonale della metamorfosi degli insetti 554 Biologia molecolare dell azione del 20-idrossiecdisone 554 RIGENERAZIONE 558 Rigenerazione per epimorfosi degli arti di salamandra 558 Formazione del cappuccio epidermico apicale e del blastema di rigenerazione 559 Proliferazione delle cellule del blastema: la richiesta di nervi e AEC 559 Come fanno le cellule del blastema a riconoscere i loro livelli prossimale e distale? 562 Rigenerazione per morfallassi nelle idre 564 Il gradiente di attivazione della testa 565 Il gradiente di inibizione della testa 565 L ipostoma come organizzatore 566 I gradienti di attivazione e di inibizione del disco basale 567

10 INDICE XVII Rigenerazione compensatrice nel fegato dei mammiferi 568 L invecchiamento e la biologia della senescenza 569 Geni e invecchiamento 569 Geni che codificano le proteine di riparazione del DNA 570 L invecchiamento e la cascata del segnale dell insulina 571 Integrazione delle vie conservate dell invecchiamento 572 Cause ambientali ed epigenetiche dell invecchiamento 573 Induzione della longevità 576 La maturazione dei gameti 600 Maturazione dell oocita nelle rane 601 Trascrizione genica negli oociti degli anfibi 603 Oogenesi meroistica negli insetti 604 Gametogenesi nei mammiferi 605 Spermatogenesi 605 Oogenesi 609 Conclusioni 611 ISTANTANEA DEL CAPITOLO 612 ULTERIORI LETTURE 613 VAI ONLINE 613 Eccezioni alla regola dell invecchiamento 577 ISTANTANEA DEL CAPITOLO 578 ULTERIORI LETTURE 579 VAI ONLINE 580 CAPITOLO 16 La saga della linea germinale 581 Il plasma germinale e la determinazione delle cellule germinali primordiali 581 Determinazione delle cellule germinali nei nematodi 582 Determinazione delle cellule germinali negli insetti 583 Determinazione delle cellule germinali negli anfibi e nei pesci 586 Determinazione delle cellule germinali nei mammiferi 586 L ipotesi del genoma inerte 587 Pluripotenza, cellule germinali e cellule staminali embrionali 588 La migrazione delle cellule germinali 590 Migrazione delle cellule germinali in Drosophila 590 Migrazione delle cellule germinali nei vertebrati 592 Meiosi 596 PARTE IV BIOLOGIA DEI SISTEMI La biologia dello sviluppo estesa a medicina, ecologia ed evoluzione Proprietà dipendenti dal contesto 617 Emersione 617 Regole specifiche per ogni livello 618 Causalità eterogenea 618 Integrazione 619 Moduli e robustezza 620 CAPITOLO 17 Rilevanza medica della biologia dello sviluppo 623 MALATTIE DELLO SVILUPPO 624 Errori genetici dello sviluppo umano 624 La natura delle sindromi umane 625 Eterogeneità genetica e fenotipica 626 Teratogenesi: aggressioni dell ambiente allo sviluppo umano 626 Decisioni importanti: mitosi o meiosi? Spermatozoo o uovo? 598 Diagnosi prenatale e genetica preimpianto 627 L alcool come agente teratogeno 628

11 XVIII INDICE L acido retinoico come agente teratogeno 631 Disorganizzatori endocrini 632 Altri agenti teratogeni 637 Sindrome da disgenesìa testicolare ed effetti transgenerazionali dei disorganizzatori endocrini 638 Il cancro come malattia dello sviluppo 641 Tumori dipendenti dal contesto 641 L ipotesi delle cellule staminali: il cancro inteso come malattia da deregolazione della staminalità 642 Il cancro inteso come ritorno all invasività embrionale: la migrazione è riattivata 643 Cancro e regolazione epigenetica 643 Le origini embrionali delle malattie a esordio adulto 644 TERAPIE BASATE SULLO SVILUPPO 646 Terapia antiangiogenesi 646 Cellule staminali e rigenerazione dei tessuti 647 Cellule staminali embrionali 647 Cellule staminali pluripotenti indotte 649 Cellule staminali adulte e terapia rigenerativa 652 Transdifferenziamento diretto 654 Conclusioni 654 ISTANTANEA DEL CAPITOLO 654 ULTERIORI LETTURE 655 VAI ONLINE 656 CAPITOLO 18 Plasticità e simbiosi nello sviluppo 657 L ambiente come agente normale nella produzione dei fenotipi 657 Polifenismi indotti dalla dieta 659 Polifenismo indotto da predatori 661 La temperatura come agente ambientale 663 Induzione ambientale di fenotipi comportamentali 665 Ansia negli adulti e metilazione del DNA regolata dall ambiente 665 L apprendimento: plasticità del sistema nervoso nello sviluppo 666 Modificazioni del sistema visivo dei mammiferi indotte dall esperienza 666 Cicli della vita e polifenismi 668 Diapausa 668 Insediamento larvale 669 Il rospo dai piedi a vanga: una vita difficile 669 Scelte cruciali nel ciclo della vita: il caso di Dictyostelium 670 Simbiosi nello sviluppo 673 Meccanismi di sviluppo simbiotico: come mettere d accordo i partner 673 La simbiosi Euprymna-Vibrio 675 Mutualismo obbligato nello sviluppo 675 Simbiosi nell intestino dei mammiferi 676 Conclusioni 677 ISTANTANEA DEL CAPITOLO 679 ULTERIORI LETTURE 679 VAI ONLINE 680 CAPITOLO 19 Meccanismi di sviluppo e modificazioni evolutive 681 Unità di tipo e condizioni di esistenza : la sintesi di Charles Darwin 681 Le precondizioni per l evoluzione si generano attraverso modificazioni dello sviluppo 682 Modularità: la divergenza attraverso la dissociazione 682 Parsimonia molecolare: duplicazione genica e divergenza 684 Una profonda omologia 686 Meccanismi della modificazione evolutiva 687 Eterotopìa 687 Eterocronìa 690 Eterometrìa 691 Eterotipìa 694 Limitazioni all evoluzione dovute allo sviluppo 695

12 INDICE XIX Limitazioni fisiche 696 Limitazioni morfogenetiche: il modello di reazione-diffusione 696 Limitazioni filetiche 698 Variazione epigenetica selezionabile 700 Eredità transgenerazionale di tratti fenotipici indotti dall ambiente 701 Assimilazione genetica 703 Hsp90 e assimilazione genetica 704 Fissazione dei fenotipi indotti dall ambiente 707 Un interpretazione dell evoluzione basata sullo sviluppo 708 ISTANTANEA DEL CAPITOLO 708 ULTERIORI LETTURE 709 VAI ONLINE 710 Glossario 711 Vade mecum 739 Crediti 741 Indice analitico 743