Il nuovo sistema radiologico:

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1 CONVEGNO NAZIONALE di RADIOPROTEZIONE Il nuovo sistema radiologico: situazioni di esposizione programmate, esistenti e di emergenza IV sessione ATTI DEL CONVEGNO

2 DOSIMETRIA DI FASCI NEUTRONICI TRAMITE SPETTROSCOPIA DI RISONANZA PARAMAGNETICA ELETTRONICA (EPR) A. Longo 1,2, M. Brai 1,2, M. Marrale 1,2, S. Gallo 1,2, S. Panzeca 1,2, A. Carlino 1,2, L Tranchina 1,2, E. Tomarchio 3, A. Parlato 3, A. Buttafava 4, D. Dondi 4 1 Dipartimento di Fisica e Chimica, Viale delle Scienze, Ed.18, I Palermo, Italy 2 Gruppo V, INFN, Sezione di Catania, Catania, Italy. 3 Dipartimento Energia, Viale delle Scienze, Ed.6, I Palermo, Italy 4 Università di Pavia e INFN, Sezione di Pavia, Pavia INTRODUZIONE Gli ultimi anni hanno visto diffondersi l'utilizzo di tecniche di radioterapia con adroni, in particolare la Neutron Capture Therapy (NCT) e la terapia con l uso di ioni (ioni carbonio).la NCT è una tecnica terapeutica binaria, che coinvolge l applicazione combinata di due componenti separate, di cui una relativamente innocua, che insieme producono un effetto di morte cellulare selettiva. Nella NCT, l agente di cattura neutronica, il 10 B (BNCT) o il 157 Gd (GdNCT), è assorbito selettivamente dai tessuti malati dopo la somministrazione di un opportuno radiofarmaco a base di boro o di gadolinio, rispettivamente. Dopo un adeguato tempo di attesa dalla somministrazione, il volume da trattare viene esposto ad un campo di neutroni termici, tramite fascio esterno prodotto da un piccolo reattore nucleare o da un opportuno acceleratore. I neutroni termici interagiscono con il particolare additivo utilizzato che si è concentrato nelle cellule tumorali e che possiede una sezione d urto di cattura dei neutroni termici molto alta. L interazione produce particelle cariche di alta energia che viene depositata all interno di un volume paragonabile con la dimensione delle cellule neoplastiche, con la conseguente alta probabilità di inattivazione cellulare per danni diretti al DNA. Questo processo offre la possibilità di una distruzione altamente selettiva del tessuto tumorale, con un risparmio di tessuto sano limitrofo dell ordine della grandezza cellulare (Nigg, 1999). Alla base dell ottimizzazione di qualunque tecnica radioterapeutica c è una accurata e precisa valutazione della quantità di energia rilasciata per unità di massa dai fasci di radiazione ionizzante (i.e. dose assorbita). Diversi tipi di rivelatori vengono utilizzati per misure dosimetriche, molti dei quali sono a stato solido. Tra le varie tecniche dosimetriche, negli ultimi anni ha assunto sempre maggiore interesse la dosimetria a Risonanza di Spin Elettronico (ESR). Questa tecnica è stata inizialmente proposta da Bradshaw attorno al 1960 (Bradshaw et al., 1962; Regulla e Deffner, 1982) ed è basata sulla misurazione delle concentrazioni di radicali liberi paramagnetici prodotti da radiazione ionizzante negli amminoacidi. L International Atomic Energy Agency, IAEA, ha riconosciuto la dosimetria ESR con alanina come tecnica di routine, di riferimento e di trasferimento (Brai et al., 2007). Per quanto riguarda la dosimetria neutronica, la ricerca mira alla caratterizzazione di varie tipologie di dosimetri ESR di alanina e di altri composti organici sia con additivi che senza. Per la rivelazioni di fasci di neutroni gli additivi utilizzati vengono scelti in base 124

3 alla loro capacità di incrementare la sensibilità a neutroni termici; per tale ragione sono stati scelti l acido borico (l isotopo 10 B ha una sezione d urto di cattura neutronica di circa 3840 barns) o l ossido di gadolinio (il gadolinio in concentrazione isotopica naturale ha una sezione d urto media di cattura neutronica di circa barns). Con entrambi gli additivi, in seguito all interazione con i neutroni, vengono rilasciate particelle in grado di cedere la loro energia a breve distanza dal sito di interazione con i neutroni e pertanto dentro il dosimetro. Nel presente lavoro è stata analizzata la risposta EPR di dosimetri di alanina e tartrato di ammonio ( alanina con ossido di gadolinio (Gd 2 O 3 ), tartrato di ammonio e tartrato di ammonio (molto studiato per dosimetria EPR) semplici e addizionati con ossido di gadolinio. Tali dosimetri sono stati preparati presso il Dipartimento di Fisica dell Università di Palermo ed irradiati con fasci di fotoni gamma del 60 Co e neutroni termici. Sono stati studiati la linearità di risposta del segnale radiosensibile, l incremento del segnale dovuto alla presenza degli additivi e la stabilità del segnale nel tempo. MATERIALI E METODI Dosimetri di alanina ed alanina con gadolinio La preparazione dei dosimetri è stata eseguita presso il laboratorio di Biochimica del Dipartimento di Fisica e Chimica dell Università di Palermo. I dosimetri a base di alanina sono stati prodotti usando L--alanina (Fluka, Buchs, Svizzera) con purezza pari al 99%, con l aggiunta di paraffina Lab-O-Wax (Histo-Line Laboratories, Italy), utilizzata come legante. Ad una serie di dosimetri di alanina è stato aggiunto dell ossido di gadolinio (Gd 2 O 3, Aldrich Chem. Co) in proporzioni in peso indicate in Marrale et al., I dosimetri sono stati preparati modificando la procedura descritta da Bartolotta et al., (1999), che ha coinvolto una miscela pressata composta dall 80% di materiale sensibile, ed il restante 20% di paraffina. Nella miscela con gadolinio l alanina costituisce il 95% della miscela alanina-gadolinio, il restante 5% è costituito da ossido di gadolinio. Le proporzioni si riferiscono sempre al peso dei rispettivi componenti. L alanina, essendo solubile, viene sciolta in acqua sino ad avere una soluzione satura (con formazione di precipitato). Viene filtrata la parte di acqua che non contiene precipitato e si ha una miscela di acqua ed alanina in soluzione acquosa. Viene, quindi, versato dell alcol etilico (nel rapporto di 2:1 con l acqua), che cambia la polarità dell alanina e produce la formazione di una schiuma composta da microcristalli di alanina, resi umidi dalla miscela di acqua e alcol etilico. I microcristalli umidi vengono posti in una pompa a vuoto e successivamente filtrati con un setaccio poroso (0,45 m). 125

4 Figura 1 Strumentazione per la produzione manuale dei dosimetri e sistema manuale per pressare la miscela. I microcristalli umidi vengono asciugati in una stufa a 50 C per circa 6 ore. Segue un processo di macinatura tramite mortaio e di setacciatura (200 m). All alanina si aggiunge la paraffina fusa per poi ottenere una miscela quanto più possibile omogenea di queste componenti. Vengono preparati cilindretti di questa miscela delle dimensioni di circa 1.0 cm di lunghezza e 4.0 mm di diametro. La massa media è di circa 120 mg. Dosimetri di tartrato e tartrato con gadolinio I dosimetri di tartrato di ammonio vengono preparati usando una miscela di tartrato di ammonio C 4 H 12 N 2 O 6 (Carlo Erba, Italy) del peso molecolare di 184 g/mole e Gd 2 O 3 (Aldrich Chem. Co) in proporzioni di peso note. I dosimetri sono stati costruiti seguendo una procedura simile a quella per l alanina. È stata utilizzata una miscela pressata composta dall 80% di tartrato d'ammonio, ed il 20% di paraffina, in peso. Nel caso di miscela con gadolinio quest'ultimo è presente al 5% della miscela tartrato di ammonio-gadolinio, il tartrato di ammonio costituisce il 95% della miscela preparata. Le proporzioni si riferiscono sempre al peso dei rispettivi materiali costituenti. Anche in questo caso le dimensioni medie dei dosimetri sono: 1 cm di spessore, 4,0 mm di diametro. La massa media è di circa 120 mg. Irraggiamenti Gli irraggiamenti a fotoni gamma del 60 Co sono stati effettuati presso l irradiatore IGS Dipartimento Energia, Ingegneria dell Informazione e Modelli Matematici (DEIM), dell Università di Palermo. Il dose rate è di circa 12 Gy/min. Le dosi di irraggiamento per la curva di calibrazione sono: 12, 24, 36, 48 e 60 Gy. G sponendo i dosimetri a diversi fasci di neutroni termici nella colonna termica del reattore Triga Mark II del LENA (Laboratorio Energia Nucleare Applicata) di Pavia. 126

5 Misure ESR Gli spettri ESR sono stati registrati a temperatura ambiente, con lo spettrometro Bruker ECS 106 con una cavità rettangolare TE 102, operante a 9.7 GHz. Figura 2: Spettrometro di Risonanza Magnetica Elettronica, Bruker ECS 106. L intensità picco-picco della riga centrale dello spettro è stata scelta come parametro dosimetrico. I parametri di registrazione sono stati scelti massimizzare il rapporto segnale-rumore (S/N) (Marrale et al., 2008). I parametri seguenti sono quelli comuni a tutte le tipologie di dosimetri: ampiezza di modulazione mt, frequenza di modulazione 50,00 khz, frequenza a microonde 9.7 GHz, tempo di spazzata s e numero di scansioni cumulate 4. Gli altri parametri sono stati scelti appositamente per ciascuna delle varie tipologie di dosimetri considerate e sono riportati nella tabella 1. RISULTATI SPERIMENTALI Gli spettri Tabella 1 Parametri di acquisizione degli spettri ESR. Un tipico spettro ESR di alanina irradiata con fotoni gamma è mostrato nella Figura 3 (in basso). Questo è caratterizzato da una struttura complessa legata alla presenza di almeno due specie 127

6 radicaliche che risultano essere molto stabili nel tempo, come riportato in letteratura (Regulla e Deffner, 2010). Il contributo principale allo spettro è il radicale stabile dell alanina il SAR1 (Maltar-Strmecki et al., 2005). Questo radicale ha l aspetto di un quintetto di righe spettrali, con un rapporto di intensità 1:4:6:4:1 (Maltar-Strmecki et al., 2005). Nella Figura 3 è riportato lo spettro dell alanina drogata con ossido di gadolinio. In questo caso, si osserva la presenza di una baseline lineare attribuibile al gadolinio, che è paramagnetico e che presenta uno spettro molto ampio. Per le analisi di carattere dosimetrico tale baseline viene opportunamente sottratta. Lo spettro finale ottenuto dopo la sottrazione di questa baseline lineare ha una forma analoga a quella riportata in Figura 3. Figura 3 Spettri di campioni di alanina irradiati con fotoni gamma del 60 Co alla dose di 60 Gy. Nel caso dei dosimetri di tartrato di ammonio lo spettro è caratterizzato da una riga centrale molto intensa dovuta principalmente ad una specie radicalica (si veda Marrale et al e la bibliografia in esso contenuta). Non si esclude, tuttavia, la presenza di altre specie radicaliche dovute all'irraggiamento. Anche nel caso dei dosimetri di tartrato di ammonio con ossido di gadolinio si osserva la presenza di una baseline attribuibile al gadolinio. Come nel caso dell'alanina per le valutazioni dosimetriche tale baseline viene opportunamente sottratta e lo spettro finale ottenuto ha una forma analoga a quella riportata in Figura 4. Figura 4 Spettri di campioni di tartrato di ammonio addizionato con ossido di gadolinio (5% in peso) irradiati con fotoni gamma del 60 Co alla dose di 60 Gy. Curve di calibrazione a Gamma Come parametro indicatore della dose è stata utilizzata l ampiezza picco-picco (h pp ) della riga 128

7 principale dello spettro (Regulla e Deffner, 1982). Nelle figure sottostanti sono riportati gli andamenti dell h pp per le varie tipologie di dosimetri considerati in funzione della dose e il relativo fit (funzione lineare con intercetta nulla). Figura 5 - Curve di calibrazione a fotoni gamma dei dosimetri con alanina. Figura 6 - Curve di calibrazione a fotoni gamma dei dosimetri di tartrato. Come si può osservare dalle Figure 5 e 6 la sensibilità dell alanina con ossido di gadolinio è pressoché uguale a quella dell alanina semplice, mentre la sensibilità del tartrato di ammonio con ossido di gadolinio è maggiore di quella del tartrato di ammonio semplice di circa il 30%. In effetti, la presenza del gadolinio potrebbe comportare un aumento di sensibilità dei dosimetri ai fotoni gamma a causa del grande numero atomico (Z gd =64) che favorisce l'interazione dei fotoni all'interno del dosimetro. Comunque il differente comportamento tra alanina e tartrato di ammonio può essere dovuto a differenti influenze della presenza di gadolinio nei processi di formazione di 129

8 radicali nei due diversi composti organici. Curve di calibrazione a neutroni Per quanto riguarda la risposta a neutroni termici, si riportano in Figura 7 i risultati di irraggiamenti con fasci di neutroni termici. Figura 7 - Curve di calibrazione a neutroni dei dosimetri di alanina e tartrato. La presenza del gadolinio aumenta notevolmente (più di dieci volte) la sensibilità a fasci di neutroni termici sia per l'alanina che per il tartrato d'ammonio. La resa radicalica dei dosimetri di alanina semplice esposti a fasci di neutroni è piuttosto bassa, poiché l energia media (0.025 ev) dei neutroni termici non è sufficiente a rompere il legame carbonio-azoto delle molecole ne deriva una scarsa produzioni di radicali liberi (Urena-Nunez et al., 1998). Pertanto, i dosimetri non addizionati danno luogo ad un segnale EPR molto debole; inoltre, la quantità di energia depositata in un materiale dai neutroni termici dipende dalla sezione d urto di cattura neutronica dei nuclei presenti e le sezioni d urto di cattura (per neutroni termici) dei componenti dell alanina, (C 3 H 7 O 2 N), risultano essere molto basse (Urena-Nunez et al., 1998). L'aggiunta del gadolinio aumenta la probabilità di interazione con i neutroni termici a causa della sua elevata sezione d'urto per cattura neutronica (e.g. il 157 Gd ha una sezione d'urto di circa barns) e le particelle secondarie prodotte essendo in grado di cedere la loro energia entro brevi distanze assicurano che tutta l'energia venga rilasciata all'interno del dosimetro permettendone la rivelazione. Analoghe considerazioni valgono per il confronto tra la risposta EPR dei dosimetri di tartrato di ammonio e tartrato con gadolinio. Analisi della stabilità del segnale Nella Figura 8 sono mostrati gli andamenti del segnale ESR in funzione del tempo trascorso dopo l'irraggiamento per dosimetri di alanina (semplice e con gadolinio a sinistra) e tartrato di ammonio (semplice e con gadolinio a destra ) irradiati con una dose gamma di 60 Gy. 130

9 Figura 8 - Evoluzione temporale del segnale EPR delle varie tipologie di dosimetri irradiati a 60 Gy Il segnale dell alanina risulta essere molto stabile: il fading nelle prime ore è dell ordine di qualche percento. In 700 ore la perdita massima osservata non è maggiore del 6%. La risposta dei dosimetri di tartrato di ammonio è differente rispetto a quella dell'alanina. Subito dopo l irraggiamento si assiste ad un aumento del segnale (di circa il 30%) sino a 120 ore con il raggiungimento di un valore massimo, sia per il tartrato non drogato che per quello contenente ossido di gadolinio. Una probabile spiegazione è la formazione radioindotta di un radicale instabile, che durante le prime ore successive all irraggiamento a temperatura ambiente si trasforma in un radicale secondario più stabile. Inoltre, ci potrebbero essere uno o più radicali instabili che scompaiono nel corso delle prime ore dopo l irraggiamento. I radicali del tartrato di ammonio mostrano una certa stabilità solo diverse ore dopo l irraggiamento. Infatti se si analizza il segnale dal momento in cui raggiunge il suo valore massimo, si osserva una decrescita del segnale di circa l 8%. Per l'analisi sperimentale descritta, dosimetri di alanina e tartrato di ammonio semplici e addizionati con gadolinio sono stati irradiati con fotoni e neutroni e ne sono state studiate le risposte EPR per valutazioni dosimetriche. I risultati sperimentali mostrano che la sensibilità a fotoni dei dosimetri di alanina non viene significativamente influenzata dalla presenza di gadolinio che invece aumenta del 30% la sensibilità a gamma dei dosimetri di tartrato di ammonio. Un notevole incremento di sensibilità è stato osservato per entrambi i composti organici addizionati analizzati nel caso di irraggiamenti a neutroni termici. Infatti, l analisi delle curve di calibrazione ha permesso di valutare l efficacia della presenza degli additivi sulla sensibilità ai fasci neutronici. In particolare, l aggiunta di una piccola concentrazione di ossido di gadolinio (5% in peso) permette di incrementare la sensibilità di un più di un fattore 10. Questo risultato risulta essere promettente per l'applicazione della dosimetria ESR con alanina o tartrato di ammonio nel campo della Neutron Capture Therapy. RINGRAZIAMENTI Il lavoro presentato è stato realizzato grazie al progetto Neutron dosimetry and Radiation quality Measurements by ESR and TL (NORMET) (Project Leader: Maurizio Marrale), finanziato dall'istituto Nazionale di Fisica Nucleare (INFN Gruppo V). 131

10 RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI Bradshaw W.W., Cadena D.G., Crawford E.W., and Spetzler H.A. The use of alanine as a solid state dosimeter. Radiat. Res., 17:11 21, Brai M., Gennaro G., Marrale M., Bartolotta A., and D Oca M.C. Esr response to -rays of alanine pellets containing B(OH)3 or Gd2 O3. Applied Radiation and Isotopes, 65: , Bartolotta A., Brai M., Caputo V., De Caro V., Giannola L.I., Rap R., and Teri G. ESR solid state dosimetry: behavior of various amino acids and blend preparation procedures. Rad. Prot. Dosim., 84: , IAEA and ICRU. Relative biological effectiveness in ion beam therapy. (461), Karger C.P., Jakel O.J., Palmans H., and Kanai T. Dosimetry for ion beam radiotherapy. 55:R193 R234, Maltar-Strmecki N. and Rakvin B. Thermal stability of radiation-induced free radicals in gamma-irradiated L-alanine single crystals. Applied Radiation and Isotopes, 63: , Marrale M., Brai M., Gennaro G., Bartolotta A., and D Oca M.C. The effect of gadolinium on the ESR response of alanine and ammonium tartrate exposed to thermal neutron. Radiat. Research Society, 169: , Marrale M., Brai M., and Longo A. The use of gadolinium for ESR dosimetry. Nova Science Publishers, pages , Nigg D.W. Some recent trends and progress in the physics and biophysics of neutron capture therapy. 35(1):79 127, Olsson S., Bagherian S., Lund A., Carlsson G.A., and Lund E. Ammonium tartrate as an ESR dosimeter material. Appl. Radiat. Isot., 50: , Panzeca S., Dosimetria ESR per innovativi fasci adronici utilizzati in radioterapia, Tesi di Laurea in Fisica, Regulla D.F. and Deffner U. Dosimetry by ESR spectroscopy for alanine. Int J.Appl. Radiat.Isot., 33: , Urena-Nuñez F., Galindo S., and Azorin J. An alanine-boron compound for thermal neutron fluence mesurements. part 1 synthesis and development. Appl. Radiat. Isot., 49: ,