Il Disturbo da Deficit di Attenzione e Iperattività (ADHD)

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1 Il Disturbo da Deficit di Attenzione e Iperattività (ADHD)

2 Prevalenza: nei bambini da 3% a >5%; sec. altre stime, da 1.7% a 16%

3 Sintomi caratterizzanti: - Impulsività, inattenzione, iperattività motoria - Disturbo eterogeneo, suddivisibile in almeno i due sottotipi inattentivo e iperattivo Comorbidità (nel 65% dei soggetti): - disordini della condotta, dell umore e dell ansia, disturbo bipolare - esacerbato da ambienti e situazioni psicosociali avverse Fattori epigenetici: - complicanze fetali e di parto: toxemia, cattiva salute materna, avanzata età materna, postmaturità fetale, travaglio prolungato, stress fetale, basso peso alla nascita, emorragia preparto, ipossia fetale, iper-esposizione agli androgeni nella vita fetale - fumo materno in gravidanza: aumento dei recettori nicotinici a livello corticale - avversità psicosociali: discordia grave tra genitori, bassa classe sociale, grande dimensione della famiglia, criminalità paterna, disordine mentale materno, adozione - altri fattori ambientali: esposizione al piombo durante la gravidanza

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5 I FATTORI GENETICI DELL ADHD - ereditabilità (studiata su gemelli e adozioni) > 70% - regioni cromosomiche 2q24 e 16p13 (probabili; anche autismo) - gene di resistenza all ormone tiroideo - recettori della Dopamina: D4 (DRD4-7, allele short, associato con l inattenzione); D5 (DRD5, allele 148r, incerto); DRD2 (allele Taq1A1, probabilmente associato alla Sindrome ditourette) - DAT - possibili interazioni tra geni - possibili interazioni geni-ambiente

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8 alcuni modelli animali dell ADHD Topi KO per DrD4: (1) aumento DA nello striato dorsale (iperattività) (2) ipersensibilità all EtOH, cocaina, metamfetamina Topi KO per DAT: (1) Iperattività e deficit dei processi di inibizione della risposta (2) Stimolanti riducono l iperattività Topi KD per DAT (10% attività DAT residua nello striato): (1) iperattività, ridotta dagli psicostimolanti

9 Le caratteristiche neuroanatomiche e neurofunzionali dell ADHD - ridotte dimensioni del cervello durante l infanzia, sino all adolescenza - ridotte dimensioni dello striato ventrale, del n. caudato dx, della sostanza bianca della corteccia prefrontale, del corpo calloso e del verme cerebellare - alta densità dei recettori della dopamina nel n. caudato e nel corpo calloso - correlazione inversa tra il volume dello striato ventrale di bambini e i sintomi ADHD della madre da bambina

10 Dimensioni dello striato ventrale (Carmona et al., Biol. Psych. 2009) Relazione inversa tra le dimensioni dello striato ventrale e la gravità della sintomatologia ADHD nella madre (Carmona et al., Biol. Psych. 2009)

11 I test neuropsicologici di valutazione dell ADHD sono volti a valutare le abilità: - di attenzione - di inibizione delle risposte motorie - di organizzazione delle informazioni cognitive - di pianificazione - della memoria non verbale

12 I test neuropsicologici di valutazione dell ADHD

13 I test neuropsicologici di valutazione dell ADHD

14 Alla ricerca degli endofenotipi Costrutti intermedi direttamente dipendenti dai meccanismi causali di base e che fungono da ponte tra le cause primarie stesse e le entità diagnostiche

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16 Le funzioni esecutive: - consistono nei processi neurocognitivi alla base dell insieme delle soluzioni vòlte a ottenere un risultato successivo - i bambini ADHD di norma presentano deficit di varie funzioni esecutive, quali l inibizione comportamentale, la vigilanza, la memoria di lavoro e l abilità di pianificazione (planning) - tuttavia i suddetti deficit di funzioni esecutive: (1) nell ADHD sono perlopiù di dimensioni contenute e possono anche essere del tutto assenti (3) non sono specifici dell ADHD e possono presentarsi anche in altri disturbi Conclusione: Probabilmente l ADHD non è associato in modo specifico ai deficit delle funzioni esecutive

17 I processi della motivazione: - i bambini ADHD sono meno capaci di dilazionare nel tempo la gratificazione e non rispondono alla disciplina - rispondono in modo più impulsivo ai rinforzi - hanno una preferenza maggiore per una ricompensa immediata, anche se più piccola, rispetto a una dilazionata più grande - la preferenza del bambino ADHD per l immediato può essere ridotta dalla presentazione di uno stimolo visivo immediato durante il periodo di attesa - le scelte dei bambini con ADHD sono soprattutto influenzate dall immediatezza del rinforzo, mentre le scelte dei bambini non-adhd sono soprattutto influenzate dalla qualità del rinforzo - Conclusione: I bambini ADHD hanno una risposta atipica ai rinforzi positivi. L alterazione dei meccanismi del rinforzo è una componente centrale dell ADHD?

18 I processi della motivazione sono essenzialmente regolati dal sistema dopaminergico mesolimbico (subst. nigra-striato dorsolaterale, controllo motorio) e mesocorticale (VTA-striato ventromediale e n.accumbens; controllo affettivo/cognitivo) L ADHD è un disturbo del sistema dopaminergico

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20 I recettori della dopamina D 1, D 5 : G s camp, Ca 2+ mobilization, PKC activation; eccitatori D 2 (D 2S -D 2L ), D 3, D 4 : G i camp, correnti K +,correnti Ca 2+ ; inibitori

21 D1 - striato (dorsale, via diretta striato-nigrale; attivazione veloce); corteccia PF D5 - corteccia PF, striato, ippocampo ; mediano la plasticità sinaptica; sono associati all apprendimento legato alla ricompensa e al potenziamento a lungo termine delle sinapsi tra corteccia e striato D2 - striato (ventrale, via indiretta striato-pallido; attivazione veloce); corteccia PF D3 - n. accumbens (funzioni non caratterizzate) D4 - corteccia PF ; striato (presinaptici, solo nelle afferenze dalla corteccia); sono associati alla traslocazione sulla membrana postsinaptica di una chinasi Ca 2+ -dipendente (CAMKII) e a correnti del K+, suggerendo un ruolo di modulatori dell attività elettrica corticale; affini sia a DA che a NA (probabilmente attivazione lenta nella corteccia); mediano il rinforzo delle tracce mnestiche (memoria di lavoro)

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23 Ricaptazione della dopamina nella corteccia prefrontale

24 corteccia prefrontale subtalamica, corteccia tegmentale dorsolaterale, nuclei tegmentali peduncolo-pontini locus coeruleus Glu (firing fasico) ACh Neuroni DAergici della VTA e della pars compacta della substantia nigra neostriato, pallido, pars reticularis della substantia nigra GABA (70% delle afferenze) 5-HT corteccia tegmentale dorsolaterale, nuclei tegmentali peduncolo-pontini nuclei del rafe

25 La dopamina media i processi del rinforzo comportamentale CORTECCIA PREFRONTALE 1 3 Glu DA (firing fasico) STRIATO 2

26 Il sistema DAergico mesolimbico-corticale regola l attività della corteccia prefrontale area tegmentale ventrale DA alta DA bassa nucleus accumbens alta stimolazione bassa stimolazione corteccia prefrontale alta stimolazione bassa stimolazione

27 Luman, Tripp & Scheres, Neurosci. Biobehav. Rev. 34, (2010) D1 D2 Fig. 3. Parameters of the Go/No-Go Learning model. Note: Gpi = internal segment of globus pallidus; Gpe = external segment of globus pallidus; SNc = substantia nigra pars compacta; STN = subthalamic nucleus. Striato-cortical loops including the direct ( Go ) and indirect ( No-Go ) pathways of the basal ganglia. The Go cells disinhibit the thalamus via GPi, facilitating the execution of an action represented in cortex. The No-Go cells have an opposing effect by increasing inhibition of the thalamus and suppressing action execution. Dopamine from the SNc excites synaptically driven Go activity via D1 receptors and inhibits No-Go activity via D2 receptors.

28 I livelli di dopamina nello striato regolano i processi della ricompensa e del rinforzo - L attivazione dopamina-dipendente dello striato dorsale (n. caudato, putamen dorsale) ha luogo in relazione al rinforzo di una data azione - L attivazione dopamina-dipendente del nucleus accumbens ha luogo in relazione alla anticipazione della ricompensa - Il livello dopamina-dipendente dell attivazione dello striato ventrale (g. pallido, putamen ventrale, n. accumbens) è inversamente correlato con la preferenza per l anticipazione della ricompensa - Negli adolescenti ADHD, lo striato ventrale presenta bassi livelli di dopamina

29 I neuroni dopaminergici sia della VTA che della substantia nigra presentano 2 diverse modalità di attività elettrica e quindi di rilascio della dopamina nello striato dorsale e ventrale e nel n. accumbens 1. firing tonico con andamento ritmico e costante nel tempo, simile a quello di un orologio bassi livelli costanti di DA nello striato: - talvolta inibito dalle afferenze sinaptiche GABAergiche che giungono alla VTA e alla substantia nigra dai neuroni del n. accumbens - mascherato dal firing fasico nella condizione di veglia 2. firing fasico con andamento a raffiche brevi ed intense, dipendente dalla ricompensa alti ma transitori livelli di DA nello striato

30 D1, D2, D3 D1 (camp ), postsinaptici D2, (camp ), presinaptici e postsinaptici

31 Il firing fasico è ricompensa-dipendente (Zweifel et al. 2009, PNAS 10, 1073) - l attività fasica dei neuroni DAergici è correlata ai rinforzi positivi - tipicamente compare (nel n. accumbens e nello striato) circa 200 msec dopo la presentazione al soggetto sperimentale di una ricompensa (ad es. una somministrazione inattesa di cibo) - nel ratto e nella scimmia è inibito dagli stimoli avversivi e attivato dagli stimoli appetitivi - con l apprendimento, il firing fasico compare sempre più velocemente con la presentazione della ricompensa e dei suoi prodromi - si interrompe se la ricompensa non giunge nel momento atteso

32 Il firing fasico dei neuroni Daergici è ricompensa-dipendente e tende all anticipazione della ricompensa

33 La teoria della ricompensa e dell errore di predizione Il rilascio di dopamina dai neuroni della VTA codifica in modo diretto la differenza tra ricompensa attesa e ricompensa ricevuta: 1. Ricompensa inattesa: - errore di predizione positivo; la ricompensa eccede l aspettativa aumento del rilascio di DA 2. Mancanza della ricompensa attesa: - errore di predizione negativo; l aspettativa eccede la ricompensa diminuzione del rilascio di DA

34 Tripp & Wickens, Neuropharmacology 57, (2009) Fig. 2. Establishment of conditioned reinforcers in healthy individuals and in ADHD according to the Dynamic Developmental Theory (DTD). (a) Normal transfer of dopamine cell firing. Unexpected reinforcement is a potent stimulus for dopamine cell phasic firing activity. Early in learning, dopamine cell firing responses transfer to cues that predict later reinforcers. They may also transfer to responses, which can act as cues that predict reinforcers. Later in learning, responses to cues may dominate over responses to actual reinforcers. (b) Dopamine cell firing in individuals with ADHD according to DTD theory. Dopamine cell firing fails to transfer to the cues that predict later positive reinforcers blunted dip in phasic DA to the omission of reward, resulting in slower extinction of behavior

35 La teoria del deficit del trasferimento della risposta dei neuroni DAergici ai rinforzi positivi 1 - nei bambini normali, la risposta DAergica ai rinforzi positivi si trasferisce progressivamente agli stimoli più precoci 2 - nel processo di dilazionamento del rinforzo comportamentale, questo trasferimento produce un immediato rinforzo a livello cellulare 3 - nei bambini con ADHD, si ha un deficit del trasferimento della risposta DAergica allo stimolo predittivo del rinforzo 4 - nel processo di dilazionamento del rinforzo comportamentale, questo deficit del trasferimento della risposta DAergica porta al dilazionamento del rinforzo a livello cellulare

36 Fig. 1.(a) Medical Visits for ADHD (in thousands), Visits with stimulant medication prescribed, and Visits with prescriptions for non-stimulants, which increases in 2003 when Strattera gained approval for the treatment of ADHD; (b) Prescriptions for stimulant drugs (in thousands), including IR-MPH (e.g., Ritalin ), IR-AMP (e.g., Obitrol, which increased in 1998 when this long-approved weight-reduction drug was renamed Adderall and marketed for the treatment of ADHD), CR-MPH (e.g., Concerta, which increased in 2000 when FDA approval was granted for the treatment of ADHD), and CR-AMP (e.g., Adderall XR, which increased in 2002 when FDA approval was granted). Source: The Scott-Levin Reports from 1990 to 2003

37 La terapia farmacologica dell ADHD 1. il Metilfenidato (psicostimolante; Ritalin, Obitral, Concerta ) è un inibitore del DAT e pertanto agisce come un agonista indiretto della dopamina 2. l amfetamina racemica (anfetamina e destroanfetamina; psicostimolante; Adderall ) è un inibitore del DAT e pertanto agisce come un agonista indiretto della dopamina 3. l Atomoxetina (non psicostimolante) è un inibitore del NET e agisce come un agonista indiretto dela NA e della DA a livello della corteccia prefrontale

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