Vortioxetina: meccanismo d azione innovativo. Giovanni Biggio Professore Emerito, Università di Cagliari Istituto di Neuroscienze, CNR, Cagliari
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2 Vortioxetina: meccanismo d azione innovativo Giovanni Biggio Professore Emerito, Università di Cagliari Istituto di Neuroscienze, CNR, Cagliari
3 Secondo il nuovo sistema di classificazione dei farmaci psicotropi proposto dalla Task Force dell European College of Neuropsychopharmacology (ECNP), VORTIOXETINA è un antidepressivo CON MECCANISMO D AZIONE MULTIMODALE che combina l inibizione del SERT con la modulazione dei recettori serotoninergici Zohar et al European Neuropsychopharmacology Volume 24, Issue 7, Pages (July 2014)
4 Multimodalità: azione farmacologica attraverso almeno 2 meccanismi d azione differenti SSRI SNRI Agomelatina SERT SERT NAT MT 1 MT 2 Multimodale? 1 meccanismo d azione (inibizione reuptake) Vilazodone Multimodale? 2 bersagli farmacologici, ma 1 solo meccanismo d azione (inibizione reuptake) Multimodale? 3 bersagli farmacologici, ma 1 solo meccanismo d azione (attività recettoriale) 5-HT 2C Vortioxetina SERT SERT 5-HT Multimodale? 1A Multimodale? 2 bersagli farmacologici e 2 meccanismi d azione (attività recettoriale + inibizione del reuptake) 6 bersagli farmacologici 2 meccanismi d azione (attività recettoriale + inibizione del reuptake) 5-HT 1A 5-HT 1B 5-HT 1D 5-HT 3 Uptake inhibitor Agonista Agonista parziale Antagonista SERT=serotonin transporter; NAT=noradrenaline transporter; MT=melatonin receptor Nutt. J Psychopharmacol 2009;23(4): ; Westrich et al. Poster at IFMAD HT 7
5 Vortioxetina: effetti diretti ed indiretti Effetti Diretti 1,2 Inibizione del reuptake della serotonina Legame recettoriale 5-HT 1A agonista 5-HT 1B agonista parziale Attività recettoriale 5-HT 1D antagonista SERT% inhibitor antagonist 5'HT1A% 5'HT1B% 5'HT1D% Inibizione del reuptake del SERT 5-HT 3 antagonista 5-HT 7 antagonista SERT inibitore Effetti indiretti 3-6a neurotrasmissione della serotonina partial agonist agonist 5'HT3% 5'HT7% Modulazione del sistema neurotrasmettitoriale neurotrasmissione della dopamina neurotrasmissione della noradrenalina neurotrasmissione dell acetilcolina neurotrasmissione dell istamina neurotrasmissione GABA neurotrasmissione del glutammato a In the forebrain; the precise contribution of the individual targets to the observed pharmacodynamic profile remains unclear and caution should be applied when extrapolating animal data directly to man 1. Bang-Andersen et al. J Med Chem 2011;54: ; 2. Westrich et al. Poster at IFMAD 2012; 3. Mørk et al. Poster at ECNP 2011; 4. Mørk et al. Poster at SOBP 2011; 5. Pehrson et al. Poster at ECNP 2013; 6. Mørk et al. Poster at APA 2013
6 Multimodalità: azione farmacologica attraverso almeno 2 meccanismi d azione differenti SSRI SNRI SERT SERT NAT Vortioxetina SERT 5-HT 1A 5-HT 1B 5-HT 1D 5-HT 3 5-HT 7 Serotonin Transporter Noradrenaline Transporter Agonista Agonista parziale Antagonista SERT=serotonin transporter; NAT=noradrenaline transporter Nutt. J Psychopharmacol 2009;23(4): ; Westrich et al. Poster at IFMAD 2012
7 Azioni farmacologiche ricercate durante lo sviluppo di Vortioxetina Agonismo sui recettori 5- HT1A 5HT1A 5HT3 Antagonismo sui recettori 5-HT3 -Effetto positivo sui sintomi cognitivi -aumentare l efficacia antidepressiva -ridurre l effetto collaterale della nausea e vomito -possibile riduzione del tempo di latenza di risposta SERT Blocco del reuptake della (azione sui recettori serotonina (SERT) presinaptici) - attività antidepressiva e -efficacia antidepressiva ansiolitica -effetto ansiolitico Vortioxetina Bang-Andersen et al Al-Sukhi et al. 2015
8 Vortioxetina: potenziali implicazioni cliniche Latenza Funzioni cognitive Effetto antidepressivo Vortioxetina Direct targets SERT DA 5 HT ACh Funzioni cognitive Regolazione tono dell umore NA Hist Corteccia prefrontale SERT, serotonin transporter; 5-HT, serotonin; ACh, acetylcholine; Hist, histamine; NA, noradrenaline; DA, dopamine
9 La somministrazione in acuto di vortioxetina Determina un aumento di 5-HT, NE,DA nella mpfc (A) e vhippocampus (B) 1.Pehrson AL et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013; 23: Mørk A et al. Poster P-26 presented at the 10th World Congress of Biological Psychiatry, Prague, Czech Republic, 29 May-2 June, Mørk A et al. Poster P.2.d.011 presented at the 24th ECNP Congress, Paris, France, 3-7 September, 2011
10 Effetto di Vortioxetina sui livelli di Acetilcolina (a) ed istamina (b) in mpfc Effetto nel LC Vortioxetina, diversamente dagli SSRI non riduce il firing NA nel LC (Pehrson et al. 2013). Un effetto di aumento del firing NA si osserva tuttavia solo ad alte dosi del farmaco e mai in maniera s.s. ( Sanchez et al.2015) Mork et al. Pharmacology Biochemistry and Behaviour 105:41-50 (2013)
11 La somministrazione in acuto di vortioxetina determina un aumento di 5-HT, ma non di NE e DA, nel Nucleus Accumbens Vortioxetina non ha affinità per il trasportatore della NA, né della DA : basso rischio di effetti collaterali periferici NA e DA Pehrson et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013;23(2): ;
12 Leiser et al. 2015
13 La Depressione Maggiore è associata a riduzioni significative del volume dell ippocampo 1. MacMaster FP, et al. BMC Med. 2004;2:2; 2. Bremner JD, et al. Am J Psychiatry. 2000;157(1): Photos accompanying 1 and 2 reprinted with permission from JD Bremner; 3. Bell-McGinty S, et al. Am J Psychiatry. 2002;159(8): Controlli (volontari sani) Depressi Adolescenti1 Evidenze di alterazioni nell ippocampo in depressioni in fasi iniziali Adulti 2 Riduzioni significative soprattutto carico della regione sinistra dell ippocampo Pazienti anziani depressi Soggetti di età >= 65 anni 3
14 Diminuzione del volume dell ippocampo prorzionale al periodo di non trattamento della depressione Total hippocampal volume, mm 3 6,000 5,500 5,000 4,500 4,000 3,500 R 2 =0.28 (n=38) p= , ,000 2,000 3,000 4,000 Days of untreated depression Sheline YI, et al. Am J Psychiatry. 2003;160(8):
15 Azioni farmacologiche ricercate durante lo sviluppo di Vortioxetina 5HT1A 5HT3 SERT Vortioxetina Bang-Andersen et al Al-Sukhi et al. 2015
16 Pehrson et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013;23(2): ; Bang-Andersen et al. J Med Chem 2011;54: ; Mørk et al. Pharmacol Biochem Behav 2013;105:41 50; Westrich et al. Poster at IFMAD 2012; H. Lundbeck A/S. Data on file Vortioxetina lega tutti i suoi bersagli a dosi clinicamente rilevanti Receptor occupancy in rats (%) Clinical dose range gives 50 90% SERT occupancy Affinità (nm) Receptor Rat Human 5 HT HT HT 1B HT 1A SERT * More pronounced at human receptors Vortioxetina dose (mg/kg) 1h s.c.
17 Ruolo dei recettori 5-HT 1a nell attività antidepressiva Celada et al., CNS Drugs 2013
18 Vortioxetina: potenziali implicazioni cliniche Funzioni cognitive Effetto antidepressivo Vortioxetina Direct targets SERT DA 5 HT ACh Funzioni cognitive Regolazione tono dell umore NA Hist Corteccia prefrontale SERT, serotonin transporter; 5-HT, serotonin; ACh, acetylcholine; Hist, histamine; NA, noradrenaline; DA, dopamine
19 PFC pyramidal neuron GABA neuron 5HT3 receptor baseline glutamate release 5HT neuron raphe Modulazione fisiologica a valle del rilascio di Na, Ach, DA, 5-HT, Hist
20 PFC GABA neuron overactivation pyramidal neuron 5HT3 receptor raphe baseline reduced glutamate release 5HT neuron Riduzione del rilascio di Na, Ach, DA, 5-HT, Hist
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