PRINCIPI DI FARMACODINAMICA

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1 PRINCIPI DI FARMACODINAMICA

2 FARMACODINAMICA La farmacodinamica è la branca della farmacologia che studia i meccanismi con cui i farmaci sono in grado di modificare le funzioni dell organismo. In particolare, si propone di: identificare i siti d azione dei farmaci caratterizzare gli effetti biochimici e funzionali dei farmaci Inoltre la farmacodinamica studia gli aspetti quantitativi delle relazioni tra la dose di farmaco somministrata e il grado di risposta biologica dell organismo Gli studi di farmacodinamica contribuiscono a fornire le basi teoriche per identificare nuovi farmaci e per guidare un utilizzo razionale dei farmaci in ambito terapeutico

3 SITI D AZIONE PER I FARMACI I farmaci generalmente non creano nuove funzioni, ma modificano l entità di funzioni pre-esistenti Nella maggior parte dei casi, gli effetti terapeutici e indesiderati dei farmaci traggono origine dalle loro interazioni con macromolecole o complessi macromolecolari presenti nell organismo Si definisce sito d azione o bersaglio molecolare di un farmaco il componente di una cellula che interagisce con un farmaco dando inizio alla catena di eventi biochimici che portano agli effetti farmacologici osservati I siti d azione sono responsabili della selettività dell azione farmacologica

4 SITI D AZIONE PER I FARMACI I siti d azione più frequentemente utilizzati dai farmaci sono i diversi tipi di recettori per neurotrasmettitori e ormoni e i canali ionici Inoltre, gli enzimi, vari tipi di pompe e trasportatori, alcune proteine strutturali e gli acidi nucleici possono fungere da siti d azione per i farmaci Recettori associati a proteine G Recettori intracellulari Recettori-canale Canali ionici Altri siti d'azione Memo et al. Farmacologia generale e applicata, Monduzzi 2008

5 RECETTORI I recettori hanno la funzione di riconoscere e legare mediatori endogeni (neurotrasmettitori e ormoni) e di trasdurre i segnali extracellulari in segnali intracellulari, provocando le risposte biologiche I recettori riconoscono anche farmaci dotati di analogia strutturale con i ligandi endogeni Howland & Mycek, Le basi della farmacologia, Zanichelli 2007

6 CLASSIFICAZIONE DEI RECETTORI Recettori di membrana Riconoscono ligandi idrofili, che non superano la membrana plasmatica Recettori-canale o ionotropici Recettori accoppiati a proteine G o metabotropici Recettori con attività enzimatica Recettori intracellulari Riconoscono ligandi lipofili, in grado di superare la membrana plasmatica Recettori per ormoni steroidei e altre sostanze liposolubili

7 CLASSIFICAZIONE DEI RECETTORI Howland & Mycek, Le basi della farmacologia, Zanichelli 2007

8 INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE

9 Il processo che consente l azione di un farmaco inizia con la formazione del complesso farmaco-recettore, che avviene nella maggior parte dei casi attraverso legami deboli: quindi in genere il legame farmaco-recettore è reversibile Il legame farmaco-recettore aumenta all aumentare della dose. Tuttavia con il crescere delle dosi l incremento del legame si attenua fino a scomparire. Il legame farmaco-recettore è saturabile La costante di dissociazione K D corrisponde alla concentrazione di farmaco che occupa il 50% dei siti di legame ed è un indice dell affinità del farmaco per il recettore Un valore di K D basso indica una forte affinità tra il farmaco e il recettore Annunziato, Trattato di Farmacologia, Idelson-Gnocchi, 2010

10 CURVE DOSE-RISPOSTA L effetto di un farmaco è proporzionale al numero di recettori occupati, quindi aumenta all aumentare della dose. La dose efficace media, ED 50 (o concentrazione plasmatica efficace media, EC 50 ) è la dose o concentrazione di farmaco che produce una risposta pari al 50% dell effetto massimo Nel sistema di assi cartesiani, se la concentrazione di farmaco sulle ascisse è espressa in scala logaritmica, la curva assume un andamento sigmoidale Annunziato, Trattato di Farmacologia, Idelson-Gnocchi, 2010

11 POTENZA ED EFFICACIA DEI FARMACI L interazione farmaco-recettore è caratterizzata: 1. Dal legame del farmaco con il recettore Questo legame è regolato dall affinità del farmaco per il recettore. L affinità di legame è un indice della potenza di un farmaco 2. Dalla generazione di una risposta in un sistema biologico Questa risposta è regolata dall attività intrinseca del farmaco, ossia la capacità del farmaco di attivare i processi trasduzionali. L attività intrinseca è correlata all efficacia del farmaco Potenza e efficacia sono parametri farmacodinamici importanti per il confronto delle attività di diversi farmaci

12 CURVA DOSE-RISPOSTA: POTENZA RELATIVA La potenza di un farmaco è una misura della dose di farmaco necessaria per provocare una risposta Se più farmaci agonisti sono confrontati tra loro nello stesso sistema biologico, il farmaco la cui curva doserisposta si trova più a sinistra sull asse delle ascisse è più potente Più basso è il valore di EC 50 di un farmaco, più il farmaco è potente Clementi & Fumagalli, Farmacologia generale e molecolare, UTET

13 CURVA DOSE-RISPOSTA: EFFICACIA RELATIVA Si definisce efficacia di un farmaco la sua capacità di attivare un recettore e indurre una risposta biologica In una curva dose-risposta, l entità dell efficacia massima viene riferita in base all altezza sull asse delle ordinate Clementi & Fumagalli, Farmacologia generale e molecolare, UTET

14 EFFICACIA E POTENZA TERAPEUTICA Potenza e efficacia sono parametri indipendenti tra loro: un farmaco può essere molto potente, ma poco efficace, e viceversa Nella pratica clinica, l efficacia di un farmaco è una parametro di grande interesse, perchè riguarda l entità dell effetto terapeutico che esso può produrre In clinica, la potenza di un farmaco influenza esclusivamente la dose che deve essere somministrata per ottenere un determinato effetto. Più il farmaco è potente, minore sarà la dose necessaria per ottenere l effetto desiderato

15 FARMACI AGONISTI e ANTAGONISTI Si definisce agonista un farmaco che si lega ad un recettore e genera una risposta biologica equivalente a quella del ligando endogeno Un agonista parziale genera una risposta massimale minore di quella prodotta da un agonista pieno Un antagonista è un farmaco che si lega a un recettore, ma è privo di attività intrinseca, cioè non è in grado di indurre di per sé risposte biologiche. L effetto farmacologico di un antagonista è dovuto alla sua proprietà di inibire l effetto dell agonista endogeno che agisce attraverso lo stesso recettore

16 TEORIA DELL ATTIVAZIONE COSTITUTIVA Negli ultimi anni ci si è resi conto che molti recettori hanno la capacità di generare un segnale anche quando non sono occupati. Questi recettori vengono definiti costitutivamente attivati Secondo la teoria dell attivazione costitutiva, i recettori possono esistere in uno stato R i inattivo e in uno stato R a attivo, in equilibrio tra loro Nell ambito di questa teoria si definisce: agonista il farmaco che mostra una affinità preferenziale per R a e sposta l equilibrio verso lo stato attivo agonista inverso il farmaco che mostra una affinità preferenziale per R i e sposta l equilibrio verso lo stato inattivo antagonista il farmaco che ha uguale affinità per R i e R a e non modifica l equilibrio tra le due forme

17 Goodman & Gilman s, XII Edn, 2011

18 ANTAGONISTI COMPETITIVI Gli antagonisti competitivi si legano reversibilmente allo stesso sito cui si lega l agonista: le due molecole competono per un sito comune ANTAGONISTI NON COMPETITIVI Gli antagonisti non competitivi possono agire con due meccanismi: interagendo in modo irreversibile con il recettore legandosi ad un sito diverso da quello occupato dall agonista

19 ANTAGONISTI COMPETITIVI curva dose-risposta dell agonista Gli antagonisti competitivi spostano la curva doserisposta dell agonista verso destra, cioè riducono la potenza dell agonista curve dose-risposta dell agonista in presenza di concentrazioni crescenti di antagonista competitivo Aumentando la concentrazione di agonista si può generare lo stesso effetto massimo ottenuto in assenza dell antagonista Clementi & Fumagalli, Farmacologia generale e molecolare, UTET

20 ANTAGONISTI NON COMPETITIVI curva dose-risposta dell agonista Gli antagonisti non competitivi deprimono l effetto massimo ottenibile con l agonista senza modificarne la potenza curve dose-risposta dell agonista in presenza di concentrazioni crescenti di antagonista non competitivo Clementi & Fumagalli, Farmacologia generale e molecolare, UTET

21 INDICE TERAPEUTICO L indice terapeutico di un farmaco si misura dal rapporto tra la dose tossica media (che provoca effetti tossici nel 50% dei soggetti) e la dose efficace media (che provoca effetti terapeutici nel 50% dei soggetti) IT = DT 50 /DE 50 L indice terapeutico è un indice della sicurezza o maneggevolezza di un farmaco I farmaci con un alto indice terapeutico sono sicuri I farmaci con un basso indice terapeutico sono poco sicuri Howland & Mycek, Le basi della farmacologia, Zanichelli 2007

22 MODULAZIONE DELLE RISPOSTE RECETTORIALI I recettori sono soggetti a meccanismi di adattamento in seguito a stimolazione cronica DESENSITIZZAZIONE o down-regulation diminuzione del numero di recettori può verificarsi quando un recettore è esposto in modo persistente ad un agonista I meccanismi di adattamento plastico dei recettori possono condurre ad una ridotta responsività al farmaco nel tempo, per cui si deve aumentare la dose per ottenere lo stesso effetto farmacologico Questi cambiamenti farmacodinamici nella responsività recettoriale contribuiscono al fenomeno della tolleranza ai farmaci in terapia cronica

23 Desensitizzazione dei recettori legati alle proteine G In seguito a esposizione ripetuta a un agonista, il recettore viene rimosso dalla membrana plasmatica e internalizzato in seguito alla sua fosforilazione e associazione con β-arrestina Pierce et al., Nat Rev Mol Cell Biol 3, 2002 Una volta internalizzato il recettore può procedere verso due vie: ritorna sulla superficie della membrana (riciclo del recettore), oppure passa al sistema lisosomale dove viene degradato

24 IPERSENSITIVITÀ o up-regulation aumento del numero di recettori può verificarsi quando un recettore è esposto in modo persistente ad un antagonista In questo caso il sistema recettoriale diventa più sensibile al ligando endogeno o ad un farmaco agonista. Per interrompere una terapia cronica con un farmaco antagonista è necessario ridurre gradualmente il dosaggio: una brusca sospensione provocherebbe l attivazione di tutti i recettori da parte del ligando endogeno (effetto rebound o di rimbalzo)