METABOLISMO DEI FARMACI. Il processo di biotrasformazione delle sostanze e in particolare dei farmaci è detto metabolismo dei farmaci.

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1 METABOLISMO DEI FARMACI Il processo di biotrasformazione delle sostanze e in particolare dei farmaci è detto metabolismo dei farmaci. Il metabolismo ha lo scopo di trasformare, all interno dell organismo, le sostanze estranee in composti più polari e più idrosolubili, aumentandone l escrezione.

2 METABOLISMO DEI FARMACI Per essere assorbiti e distribuiti ai vari distretti dell organismo i farmaci devono possedere caratteristiche fisico-chimiche che sono diverse da quelle che ne favoriscono l eliminazione. La lipofilia e l assenza di cariche elettriche facilitano l assorbimento, ma sono caratteristiche sfavorevoli per l eliminazione che viene favorita se la sostanza possiede caratteristiche idrofile. E quindi necessario che l organismo provveda alla trasformazione delle molecole lipofile in idrofile modificandone la struttura.

3 OGNI FARMACO PUO DARE ORIGINE A PIU DI UN METABOLITA A B C D E H I F G

4 METABOLISMO DEI FARMACI La biotrasformazione di un farmaco può portare alla formazione di: metaboliti inattivi metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico uguale a quello del composto d origine metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico diverso da quello del composto di origine metaboliti tossici

5 Metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico uguale a quello del composto d origine: l esempio del diazepam La benzodiazepina DIAZEPAM genera due metaboliti dotati della stessa attività farmacologica: OXAZEPAM e NORDIAZEPAM. L emivita dell oxazepam è circa ¼ di quella del diazepam L emivita del nordiazepam è circa il doppio di quella del diazepam. La durata d azione del diazepam dipende quindi da quale dei due composti viene generato dal corredo di enzimi del paziente

6 Metaboliti tossici: l esempio del paracetamolo Il paracetamolo è un FANS che viene biotrasformato in un metabolita tossico, il parabenzochinone. Se il paracetamolo viene somministrato a dosi terapeutiche il metabolita tossico viene coniugato con il glutatione ed eliminato. Se il paracetamolo viene somministrato a dosi troppo alte il metabolita tossico, dopo aver saturato tutto il glutatione disponibile, si lega alle proteine e causa epatotossicità

7 PROFARMACI Vi è la possibilità che un farmaco non sia di per sé attivo e che lo diventi solo dopo la biotrasformazione. In questo caso le biotrasformazioni prendono il nome di bioattivazioni e il farmaco viene definito profarmaco. Nel caso dei profarmaci l attività farmacologica dipende dalle capacità metaboliche dell individuo.

8 DOVE AVVIENE LA BIOTRASFORMAZIONE? Sebbene ogni tessuto sia dotato di una certa capacità di metabolizzare i farmaci, il FEGATO è la sede principale del metabolismo. Anche altri tessuti come POLMONI, INTESTINO e RENE hanno una attività metabolizzante significativa.

9 REAZIONI DI BIOTRASFORMAZIONE Il metabolismo dei farmaci si attua attraverso due fasi ASSORBIMENTO METABOLISMO ELIMINAZIONE Fase I Fase II Farmaco Metabolita Coniugato

10 Le reazioni di fase I o di FUNZIONALIZZAZIONE hanno la finalità di inserire o mettere in evidenza nella molecola gruppi funzionali come OH, -NH 2, -COOH. Sono reazioni di fase I: ossidazione, riduzione, idrolisi, idratazione. Le maggior parte delle reazioni di fase I coinvolte nel metabolismo dei farmaci sono catalizzate dal sistema del citocromo P-450.

11 REAZIONI DI FASE II Le reazioni di fase II o di CONIUGAZIONE sono reazioni enzimatiche di biosintesi per mezzo delle quali un composto esogeno o un metabolita derivato dalle reazioni di fase I si lega in modo covalente con una molecola endogena mediante i gruppi funzionali OH -COOH -NH2 -SH In generale i coniugati sono molecole polari facilmente eliminabili. Sono reazioni di fase II: la glicuronoconiugazione, l acetilazione, la coniugazione con il glutatione.

12 (CYP2D6)

13 Distribuzione del fenotipo acetilatore rapido Gruppo etnico Acetilatori rapidi (%) Origine Asiatica Giapponesi Cinesi Filippini Origine Africana Sud Africa Etiopi Origine Europea Latino Americani Italiani Svedesi Inglesi Origine Mediterranea Israeliani Egiziani

14 INDUZIONE FARMACO-METABOLICA Una caratteristica degli enzimi epatici è che la loro sintesi e attività possono aumentare in seguito a somministrazione ripetuta di sostanze come farmaci, pesticidi, sostanze chimiche di origine industriale e alimenti (etanolo). L induzione farmaco-metabolica si traduce in una accelerazione del metabolismo e in una riduzione dell azione farmacologica non solo della sostanza induttrice, ma anche di farmaci somministrati contemporaneamente all induttore.

15 FARMACI CHE INDUCONO IL METABOLISMO Induttore Griseofulvina Farmaci il cui metabolismo viene indotto Warfarin Barbiturici Barbiturici, cloramfenicolo, clorpromazina, cortisolo, anticoagulanti, digitossina, fenitoina Fenitoina Cortisolo, digitossina Rifampicina Anticoagulanti, digitossina, glucocorticoidi, metadone, contraccettivi orali, propranololo, chinidina Etanolo Fenitoina, fenobarbitale, metadone, warfarina

16 FARMACI CHE INIBISCONO IL METABOLISMO Inibitori Cloramfenicolo, isoniazide Farmaci il cui metabolismo viene inibito Dicumarolo, tolbutamide Cimetidina Clordiazepossido, diazepam, warfarin Dicumarolo Fenitoina Chetoconazolo Ciclosporina Nortriptilina Antipirina Attenzione al succo di pompelmo!

17 ELIMINAZIONE DEI FARMACI L eliminazione di un farmaco avviene per escrezione e/o per biotrasformazione. Possono essere escreti: il farmaco immodificato i suoi metaboliti Vie di escrezione principali RENALE BILIARE POLMONARE Vie di escrezione secondarie INTESTINALE CUTANEA MAMMARIA SALIVARE LACRIMALE

18 Il Nefrone Struttura dei segmenti tubulari Tubulo contorto distale Dotto collettore corticale Capsula glomerulare o di Bowman Tubulo contorto prossimale Ansa discendente o di Henle (segmento sottile) Ansa ascendente o di Henle (segmento sottile e spesso) Dotto collettore midollare

19 ELIMINAZIONE RENALE riassorbimento passivo secrezione attiva filtrazione glomerulare

20 ULTRAFILTRAZIONE Passaggio attraverso una membrana di solvente e delle sostanze disciolte, indotto da una differenza di Pressione Idrostatica. ( Flusso plasmatico renale = 600 ml/min; velocità di filtrazione glomerulare= 125 ml/min)

21 Eliminazione renale: filtrazione glomerulare Il 10-20% circa della componente acquosa del sangue viene filtrato a livello glomerulare (120 ml/min). I capillari glomerulari sono caratterizzati da una permeabilità particolarmente elevata. Con l acqua sono filtrate a livello glomerulare sostanze con peso molecolare fino a Dalton. I farmaci liberi o i metaboliti con basso peso molecolare vengono quindi eliminati per filtrazione glomerulare. Le proteine plasmatiche NON vengono filtrate. La quota di farmaco legata alle proteine plasmatiche NON PUO essere eliminata con questo meccanismo.

22 Eliminazione renale: secrezione tubulare Due meccanismi di trasporto sono responsabili della secrezione attiva di composti endogeni e farmaci a livello tubulare. I due sistemi di secrezione attiva distinguono gli ANIONI dai CATIONI e sono entrambi localizzati nel tubulo prossimale. La secrezione attiva è un meccanismo SATURABILE, NON SELETTIVO (composti di uguale carica competono per il legame con lo stesso trasportatore)

23 Eliminazione renale: riassorbimento passivo I tubuli contorti prossimale e distale sono deputati al riassorbimento di una notevole quantità di filtrato glomerulare. I farmaci liposolubili e non ionizzati vengono riassorbiti a livello dei tubuli renali e tornano in circolo. Poiché il grado di ionizzazione di un farmaco (acido o base debole) dipende dal ph dell ambiente in cui si trova, alterazioni del ph delle urine possono modificare l escrezione di alcuni farmaci. L alcalinizzazione delle urine, che si ottiene somministrando bicarbonato, favorisce l eliminazione dei farmaci acidi come il fenobarbitale e l aspirina. L acidificazione delle urine con NH 4 Cl favorisce l eliminazione dei farmaci basici come le amfetamine.

24 ELIMINAZIONE EPATICA I farmaci, captati dalla cellula epatica sono escreti nelle vie biliari come tali (1), come metaboliti (2), come coniugati (3). L escrezione avviene ad opera di trasportatori per acidi, basi e alcuni composti a struttura steroidea (ac. biliari, digitossina). Il riassorbimento intestinale del farmaco non modificato (4) è alla base del circolo entero-epatico. I farmaci coniugati sono riassorbiti solo se il complesso è idrolizzato dalla flora batterica locale (5).

25 Il circolo entero-epatico I farmaci escreti nella bile possono essere riassorbiti nell intestino. Questo è particolarmente frequente per i farmaci coniugati con l acido glucuronico. Questi coniugati vengono scissi dalla b-glucuronidasi intestinale e il farmaco libero viene riassorbito. In questi casi si verifica un continuo circolo entero-epatico che può mantenere il composto nell organismo finchè esso non viene ulteriormente metabolizzato o escreto per via renale. (fegato dotto biliare intestino vena mesenterica superiore vena porta fegato). Questo meccanismo di ricircolo è essenziale per evitare la deplezione continua di sostanze endogene come gli acidi biliari, gli estrogeni e le vitamine D e B 12.

26 FARMACODINAMICA Gli effetti terapeutici e tossici dei farmaci traggono origine dalle loro interazioni con molecole presenti nell organismo. Per lo più i farmaci agiscono combinandosi con macromolecole specifiche in modo tale da alterarne le proprietà biochimiche e biofisiche. Si definisce RECETTORE il componente di una cellula che interagisce con un farmaco dando inizio alla catena di eventi biochimici che portano agli effetti farmacologici osservati.

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28 I RECETTORI E definita recettore qualsiasi macromolecola funzionale dell organismo che lega un farmaco Sono recettori per i farmaci: * recettori per i neurotrasmettitori e gli ormoni * enzimi * canali ionici * acidi nucleici * trasportatori I recettori determinano le relazioni quantitative tra dose ed effetti farmacologici I recettori sono responsabili della selettività dell azione farmacologica

29 I farmaci influenzano in modo quantitativo le funzioni fisiologiche delle cellule bersaglio, ma non impartiscono nuove funzioni

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34 Molecular Action of Estradiol Adapted from Howell A, Osborne CK, Morris C, Wakeling AE. ICI 182, 780 (Faslodex ), development of a novel, "pure" antiestrogen. Cancer 2000; 89: 819.

35 In base alla ATTIVITA INTRINSECA i farmaci sono classificati in: AGONISTI attività intrinseca = 1 ANTAGONISTI attività intrinseca = 0 AGONISTI PARZIALI 0 < attività intrinseca <1

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37 PER COMPRENDERE MEGLIO GLI EFFETTI CONSEGUENTI ALL INTERAZIONE FARMACO - RECETTORE È NECESSARIO ADOTTARE UNA CERTA TERMINOLOGIA. AGONISTA: una sostanza che è capace di legarsi ad un recettore ed evocare una risposta biologica paragonabile a quella del ligando endogeno. AGONISTA PIENO: un agonista che provoca la massima risposta evocabile in un tessuto AGONISTA PARZIALE: un agonista che provoca una risposta inferiore a quella dell agonista pieno.. ANTAGONISTA: una sostanza che è capace di legarsi ad un recettore ma non promuove alcun effetto biologico

38 Curve concentrazione (dose)-risposta in scala semilogaritmica. A B C EC 50 : concentrazione di farmaco che genera un effetto pari alla metà dell effetto massimo Da Farmacologia generale e molecolare Clementi Fumagalli II edizione

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40 EFFICACIA Si definisce EFFICACIA di un farmaco l entità massima dell effetto che esso può indurre. L altezza della curva dose-risposta rispecchia l efficacia. L efficacia non dipende dalla dose, ma è indice dell attività intrinseca del farmaco nell indurre un determinato effetto.

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42 ANTAGONISTI Gli antagonisti sono farmaci che si legano con alta affinità ai recettori, ma non sono in grado di indurre di per sé una risposta biologica. L effetto farmacologico di un antagonista è dovuto alla sua proprietà di inibire l effetto dell agonista endogeno che agisce attraverso lo stesso recettore.

43 Gli antagonisti possono agire con due meccanismi diversi, producendo un effetto sormontabile o insormontabile Gli antagonisti si classificano in: ANTAGONISTI COMPETITIVI ANTAGONISTI NON COMPETITIVI

44 ANTAGONISTI COMPETITIVI Gli antagonisti competitivi si legano reversibilmente allo stesso sito a cui si lega l agonista. Le due molecole perciò competono per un sito comune.

45 ANTAGONISTI NON COMPETITIVI Gli antagonisti non competitivi possono agire con due meccanismi: 1. interagiscono in modo irreversibile con lo stesso sito dell agonista. 2. si legano ad un sito del recettore diverso da quello occupato dall agonista (meccanismo allosterico).

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48 La cellula può modulare in numero di recettori presenti sulla membrana in base alle condizioni ambientali. Una continua stimolazione della cellula provoca una riduzione del numero di recettori disponibili al legame con l agonista (DESENTIBILIZZAZIONE RECETTORIALE). Una mancata stimolazione della cellula provoca un aumento compensatorio del numero di recettori disponibili al legame con l agonista (SUPERSENSIBILITA RECETTORIALE).

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