Il farmaco deve raggiungere il recettore in dosi adeguate (cioè terapeutiche) e per un tempo adeguato

Transcript

1 Farmacologia Farmacologia generale_2 Recettore Corpora non agunt nisi fixata P. Ehrlich Macromolecole presenti sulla cellula (*) o al suo interno (*) o frammenti cellulari Il farmaco deve raggiungere il recettore in dosi adeguate (cioè terapeutiche) e per un tempo adeguato Farmaco nella sede di somministrazione Assorbimento Farmaco nel plasma libero legato libero Distribuzione Escrezione Metabolismo Farmaco nei tessuti e nel sito d azione libero legato Farmaco o metaboliti nelle urine, feci, ecc. Vie di somministrazione di un farmaco Enterale: orale, sublinguale, rettale Parenterale: endovenosa, intramuscolare, subcutanea, intrarteriosa, intracardiaca Vie d organo: intratecale, intrarticolare, inalatoria, topiche (cutanea), oculare, vaginale. Transcutanea: topica regionale o sistemica Razionale per la scelta della via di somministrazione Tipo di farmaco: alcuni farmaci sono degradati nello stomaco o metabolizzati (inattivati) dal fegato troppo rapidamente, non sono assorbiti o distribuiti (non raggiungono il proprio recettore), ect.

2 Patologia: acuzie vs. trattamento cronico; stato di incoscienza o coma del paziente; alterazioni metaboliche Rischio/beneficio e costi/beneficio delle vie di somministrazione Orale Assorbimento irregolare Onset dell effetto terapeutico variabile e distante nel tempo Metabolismo epatico elevato (inattivazione) prima della distribuzione Inutilizzabile nelle urgenze Facilità della somministrazione Compliace del paziente Rischio/beneficio e costi/beneficio delle vie di somministrazione Endovenosa Costo e difficoltà della somministrazione Scarsa compliace del paziente Effetti tossici improvvisi Infezioni Embolismo Dosaggio preciso Onset dell effetto terapeutico rapido Possibile in ogni stato patologico Possibile per ogni tipo e quantità (grandi) di farmaco

3 Time-course delle concentrazioni plasmatiche di un farmaco con cinetica di ordine 1 in funzione della via di somministrazione [C] plasmatica ( µg/ml) EV IM OS Assorbimento di un farmaco Tempo (h) L assorbimento di un farmaco è il suo trasferimento dalla sede di somministrazione al torrente circolatorio Comporta il passaggio di membrane cellulari Si distingue generalmente in: Passivo secondo il gradiente di concen-trazione (gran parte dei farmaci) Attivo ad opera di proteine trasportatrici e dipendente dall ATP L assorbimento secondo gradiente di concentrazione (passivo) può avvenire soltanto quando il farmaco è liposolubile, quindi non ionizzato. Poiché la gran parte dei farmaci presenta una carica positiva o negativa sulla molecola, il ph influenza lo stato di ionizzazione della molecola e quindi il suo assorbimento

4 Acidi e basi Gli acidi deboli sono indissociati a ph acido (più idrofobi) e protonati a ph alcalino (più idrofili) e tendono ad accumularsi nei compartimenti dove il ph è più alto. Le basi deboli sono protonate a ph acido (più idrofile) e indissociate a ph alcalino (più idrofobe) e tendono ad accumularsi nei compartimenti dove il ph è più basso. Influenzano l assorbimento.. Flusso sanguineo nel sito di assorbimento Superficie totale disponibile per l assorbimento Tempo di contatto del farmaco con la superficie assorbente Caratteristiche della preparazione farmaceutica possono influenzare l assorbimento di un farmaco (es. eccipienti, granulazione, etc.)

5 Variabilità farmacocinetica di 4 preparazioni di digossina digossina plasmatica (µg/ml) 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 A B1 B2 C 0, Tempo (h) Le preparazioni farmaceutiche contenevano la stessa dose (0.25 mg/compressa) di digossina ed erano assunte dagli stessi volontari con le stesse modalità. B1 e B2 erano preparate dalla stessa ditta Biodisponibilità di un farmaco Per biodisponibilità si intende la frazione di farmaco somministrato che raggiunge il circolo sistemico

6 Time-course delle concentrazioni plasmatiche di un farmaco con cinetica di ordine 1 in funzione della via di somministrazione [C] plasmatica ( µg/ml) Tempo (h) EV IM OS Distribuzione di un farmaco La distribuzione di un farmaco è il suo trasferimento dal torrente circolatorio ai tessuti E influenzata: Flusso ematico Permeabilità capillare Struttura del farmaco Legame con le proteine plasmatiche (albumine) Flusso ematico Organo Flusso plasmatico ml/min Polmoni 2500 Rene 650 Fegato 650 Cuore 100 Cervello 350 Tess. adiposo 100 Ossa 125 Muscolo a riposo 375

7 Permeabilità capillare Struttura del farmaco Tiopentale Concentrazione nel SNC Ac. salicilico IDROFILIA Tempo (minuti)

8 Flusso ematico Rene Concentrazione tissutale Cervello Tutti i tessuti hanno la stessa avidità per il farmaco Tess. adiposo 3 6 Tempo (minuti) Il legame farmaco-proteina plasmatica Il farmaco interagisce con le proteine plasmatiche con legami deboli (reversibili), molecole libere di farmaco sono in equilibrio dinamico con il farmaco legato: P+F PF

9 Il legame farmaco-proteine plasmatiche Per alcuni farmaci (dipende dalle caratteristiche chimiche della molecola) il legame con le proteine plasmatiche è molto elevato (fino a 98%). molecole libere di farmaco sono in equilibrio dinamico con il farmaco legato: 2% 98% P+F PF Conseguenze del legame farmaco- proteine plasmatiche La quota-parte di farmaco libero rappresenta la frazione che può distribuirsi, essere metabolizzata o escreta e reagire con il proprio recettore. La quota-parte di farmaco legato può essere considerato un deposito di farmaco Il legame farmaco-proteine plasmatiche Così come un antagonista competitivo può spiazzare il farmaco (FA) dal suo recettore, un altro farmaco (FB) con maggiore affinità (o simile affinità) può spiazzare il farmacoa dalle proteine, aumentando la % del farmaco libero : 2% 98% P+FA PFA P+FA+ FB PFA+ PFB 4% 96%

10 Conseguenze dello spiazzamento del farmacoa dalle proteine plasmatiche La quota-parte di farmaco libero rappresenta la frazione che può distribuirsi, essere metabolizzata o escreta e reagire con il proprio recettore. Quindi, si può aumentare la tossicità del farmaco (acuta o subacuta), ma se ne diminuisce anche efficacia terapeutica per aumento del metabolismo Metabolismo ed eliminazione di un farmaco Metabolismo = biotrasformazione del farmaco in altra molecola. Avviene essenzialmente nel fegato, ma anche altri organi (intestino, rene, polmone, ect ) possiedono enzimi biosintetici deputati al metabolismo di un farmaco La molecola sintetizzata può essere ± attiva del farmaco somministrato La molecola sintetizzata può essere ± tossica del farmaco somministrato Fasi del metabolismo di un farmaco Farmaco Ox, Rid, Idrol Fase 1 Fase 2 Alcuni farmaci subiscono direttamente la fase II Prodotti coniugazione Fase I: il farmaco risulta attivato, inattivato, immodificato o più tossico Il farmaco coniugato è solitamente inattivo Fase 1 del metabolismo di un farmaco smascheramento di gruppi funzionali (-NH2 -COOH) per riduzione o idrolisi ossidazione (introduzione di un atomo di ossigeno o un gruppo OH) sulla molecola Questa reazione è catalizzata dal sistema dei citocromi P450

11 Citocromi P450 (ossidasi miste) Isoenzimi presenti nel reticolo endoplasmatico liscio del fegato, rene, intestino, polmone F(RH)+ O 2 + NADPH + H + F(ROH) + H 2 O + NADP + e - NADPH Cyp450 reduttasi NADPH Fe 2+ -RH O 2 Fe 2+ -RH RH Fe 3+ -RH O 2 Fe 3+ H 2 O ROH Fe 3+ -RH O 2 - e - NADH NADH Citb5 reduttasi b5 Citocromi P450 I citocromi P450 (CYPs) sono enzimi inducibili e la induzione avviene quando uno xenobiotico si lega all enzima e con una cinetica lenta è metabolizzato Si induce così la de novo sintesi dell enzima con un aumentato metabolismo delle molecole che sono degradate da quell isoenzima

12 Xenobiotici interferenti con i CYP450 Induttori Fenobarbital Rifampicina Carbamazepina Desametasone Fenitoina Inibitori Cimetidina Isoniazide Desimipramina Metadone Lindano, DDT Benzo(a)pirene, diossina Alcool etilico, additivi alimentari Altri fattori che possono influenzare il metabolismo dei farmaci Sesso, età, genotipo Dieta, abitudini alimentari e di vita Esposizione ambientale o sul luogo di lavoro a induttori/inibitori Patologia Metabolismo di fase II Essenzialmente coniugazione (formazione di legami covalenti) con ac. glucuronico, ac. solforico, ac. acetico, aminoacidi di gruppi OH, -NH 2, -COOH. La molecola è resa così molto idrofila e quindi eliminabile Eliminazione dei farmaci Farmaci polari (o metaboliti polari): renale Farmaci fortemente carichi e/o a peso molecolare : epatico (biliare), dopo coniugazione con ac. taurocolico, glicina, taurina Farmaci volatili: polmonare Cute, ghiandole salivari, sudoripare e sebacee Importante: molti farmaci sono escreti nel latte materno

13 La clearance di un farmaco Volume di sangue ripulito dal farmaco nell unità di tempo (l/min) Negli anziani, nelle patologie renali ed/o epatiche, nei bambini molto piccoli e neonati la clearance di un farmaco è spesso diminuita. Va quindi valutato attentamente il rapporto rischio/beneficio Il farmaco deve raggiungere il recettore in dosi adeguate (cioè terapeutiche) e per un tempo adeguato Farmaco nella sede di somministrazione Assorbimento Farmaco nel plasma libero legato libero Distribuzione Escrezione Metabolismo Farmaco nei tessuti e nel sito d azione libero legato Farmaco o metaboliti nelle urine, feci, ecc. Emivita di un farmaco E il tempo necessario affinché la [C] plasmatica si riduca della metà dopo un unica somministrazione del farmaco

14 Emivita di un farmaco con cinetica di ordine 1 [C] plasmatica (µg/ml) EV Tempo (h) A cosa serve l emivita? Somministrando un farmco a intervalli di una emivita si ottengono minime oscillazione della concentrazione ematica intorno a quella terapeutica (stady-state) Emivita Sono necessarie circa 5-7 emivite per raggiungere lo stady-state Sono necessarie almeno 7 emivite per ottenere il wash-out del farmaco N.B. in alcuni casi l effetto farmacologico può durare più a lungo (es. farmaci con meccanismi irreversibili, farmaci che interferiscono con la sintesi di proteine..