DESTINO DEI TOSSICI NELL ORGANISMO

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1 DESTINO DEI TOSSICI NELL ORGANISMO

2 VIE DI ASSORBIMENTO La superficie degli organismi (pelle, cuticola, membrane cellulari) specialmente nei piccoli organismi che scambiano gas e soluti attraverso la loro superficie Organi specializzati nello scambio di gas (branchie, polmoni) Il tratto alimentare degli animali

3 L importanza del potenziale sito di assorbimento dipende dall organismo, dal contaminante e dall ambiente Una volta nell organismo, la velocità di trasporto e la via sono fortemente dipendenti dalla solubilità in acqua, dalla lipofilicità (K ow ) e dalla grandezza della molecola

4 Processo di assorbimento Molecole piccole, e nè molto idrosolubili (ionizzate) nè insolubili in acqua (ionizzate), possono passare le membrane e penetrare negli organismi facilmente per diffusione passiva. Alcuni contaminanti possono essere assimilati per trasporto attivo se sono simili alle molecole essenziali (es. metalli). La solubilità di molti composti, e la loro tendenza ad entrare negli organismi, dipende dal ph e dal fatto che siano in uno stato ionizzato o non ionizzato. Le molecole grandi e lipofile entrano nell organismo tramite l assorbimento di grassi emulsificati nel tratto gastrointestinale

5 DISTRIBUZIONE DEGLI XENOBIOTICI Una volta all interno dell organismo, gli xenobiotici si spostano lungo il sostema circolatorio I composti lipofilici si associano alle cellule del sangue e alle loro membrane lipoproteiche, mentre i composti idrosolubili restano dissolti nel plasma Nei vertebrati, tutto il sangue che lascia il tratto gastrointestinale passa nel fegato e penetra nei capillari posti tra la vena porta epatica e la vena epatica, così gli epatociti possono intercettare molti inquinanti. Gli inquinanti che entrano tramite il polmone/le branchie sono distribuiti in maniera più sistematica

6 SITO D AZIONE D TOSSICA L azione tossica può essere varia, ma normalmente certi tessuti componenti cellulari sono più colpiti di altri La tossicità di un inquinante una volta che è entrato nell organismo dipende da due fattori: 1) Tossicocinetica quanto dell inquinante raggiunge il sito d azione e quanto velocemente 2) Tossicodinamica quanto dell inquinante che raggiunge il sito d azione interagisce per produrre un azione tossica

7 ACCUMULO I contaminanti possono accumulare in specifici tessuti I depositi adiposi possono contenere un ampia frazione del carico di alcuni composti lipofili e la mobilizzazione di questi depositi può portare ad effetti tossici Lo stronzio-90 compete col calcio nell organismo e si accumula nelle ossa Lo iodio si accumula nella tiroide

8 METABOLISMO I processi metabolici mediati da enzimi possono alterare gli xenobiotici La biotransformatione generalmente aumenta la solubilità, ma può aumentare o diminuire la tossicità Spesso il metabolismo dei composti lipofili può essere considerato in due fasi... Phase 1 Enzymatic Attack Phase 2 Conjugation Xenobiotic Metabolite Conjugate enzyme increasing solubility endogenous compound Excretion

9 Enzimi che metabolizzano i contaminanti: monossigenasi microsomiali es., citocromo P 450s ossida gli xenobiotici usando il NAPDH come cofattore e 0 2 NAPDH 2 + X + O 2 = XO + H NADP Noto anche come OSSIDASI A FUNZIONE MISTA (MFOs) Non è efficace contro tutti i contaminanti, in particolare quelli alogenati In alcuni casi, si creano derivati più tossici, es. epossidi ad opera delle MFOs o gli ossoni ad opera di altri enzimi di fase I

10 L induzione delle MFOs è ampiamente usata come biomarker L induzione cronica può portare ad un ampia gamma di problemi, compresi gli effetti endocrini

11 Altri enzimi di fase I che metabolizzano i contaminanti Le carbossil-esterasi idrolizzano i contaminanti lipofili per formare acidi e alcool Le esterasi A idrolizzano i di- e tri-esteri degli organofosforici che contengono un gruppo oxon group, compresi gli insetticidi organofosforici Le epossido-idrolasi idratano gli epossidi aromatici e alifatici per formare trans dioli Le riduttasi catalizzano le riduzione di molecole organiche come le amine nitroaromatiche in aromatiche, e le dealogenazioni (p,p -DDT-> DDD-> DDE)

12 ENZIMI DI FASE II CHE CONIUGANO GLI XENOBIOTICI Le glucuronil-transferasi catalizzano la coniugazione di composti lipofili con atomi di H labili con l acido glucuronico a formare glucurinidi Le solfotransferasi catalizzano la coniugazione degli xenobiotici che presentano un gruppo idrossile libero con un gruppo solfato dervato dalla fosfoadenine fosfosolfato La glutatione-s-transferasi catalizza la coniugazione del glutatione ridotto a xenobiotici con una regione elettrofila (es. epossidi) Le metallotioneine non sono enzimi, ma sono inducibili e legano i metalli riducendone la tossicità

13 FORMAZIONE DI OSSIRADICALI Le reazioni di riduzione nel metabolismo dei contaminanti possono portare alla formazione di ossiradicali; specie altamente reattive che possono danneggiare un ampia quatità di composti endogeni Questi ossiradicali includono gli anioni superossido (O 2. - ), i radicali idrossilici (OH - ) e il perossido di idrogeo (H 2 O 2 ) Gli organismi hanno meccanismi per relazionarsi ad essi (superossido dismutasi, catalasi, perossidasi) Alcuni contaminanti possono interagire con la luce per produrre ossiradicali, es. PAHs

14 SITI DI ESCREZONE I composti idrosolubili sono facilmente eliminati tramite le branchie e i reni Pesci ed anfibi possono eliminare gli xenobiotici e i loro metaboliti tramite la pelle I rettili, gli uccelli e i mammiferi dipendono dalla solubilizzazione degli xenobiotici lipofili e l escrezione avviene nei reni (mw < 300) e con la bile (mw >600) I coniugati escretei con la bile possono scindersi ad opera degli enzimi digestivi ed essere riassorbiti (circolo enteroepatico) Alcune molecole ad elevato peso molecolare e i composti persistenti sono poco escreti