Per tale farmaco si pone quindi il problema del monitoraggio dell inquinamento dell ambiente di lavoro e dell esposizione degli operatori sanitari.

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1 1. RAZIONALE DELLO STUDIO Il Sevoflurano (SEVORANE ), è uno degli anestetici volatili maggiormente utilizzati in ambito sanitario. In particolare presso l Azienda Ospedaliera Maggiore della Carità di Novara rappresenta sostanzialmente l unica molecola della sua classe utilizzata. Per tale farmaco si pone quindi il problema del monitoraggio dell inquinamento dell ambiente di lavoro e dell esposizione degli operatori sanitari. L attività di sala operatoria è caratterizzata notoriamente da ampie variazioni nel tempo e nello spazio dei livelli di inquinamento ambientale da anestetici volatili. Inoltre, l esecuzione di campionamenti ambientali e personali è relativamente complessa per la necessità di non interferire con l attività operatoria. Il monitoraggio biologico non presenta gli inconvenienti sopra descritti, ed è inoltre più semplice dal punto di vista organizzativo, nonché più economico. Il suo utilizzo per il controllo dell esposizione sarebbe quindi auspicabile. Non esistono, peraltro, metodiche e valori recepiti dagli enti normativi per l esecuzione del monitoraggio biologico, e gli stessi dati di letteratura non sono molto numerosi e forniscono indicazioni non omogenee. In particolare, l esposizione professionale a concentrazioni ambientali di sevorano pari al TLV viene messa in relazione con concentrazioni urinarie di HFIP che variano da 465 a 2772,7 μg/l a seconda delle casistiche e delle tecniche di analisi delle urine adottate. La seguente tabella mostra i valori di HFIP urinario corrispondenti ad un livello di esposizione ambientale di 2 ppm secondo lo studio condotto a Novara sul personale dell Azienda Ospedaliera Maggiore della Carità nel 2003 da Barbic et al. [1,2,3,4,5,6] Sevofluorano (esposizione personale) HFIPu (urine fine seduta operatoria) ppm mg/m 3 μg/l μg/g creatinina 2 16,4 2772,7 1177,0 Tabella 1 I suddetti motivi costituiscono un interessante spunto all indagine della correlazione tra dati di campionamento personale e corrispettivi dati di monitoraggio biologico. 3

2 1.1. IL SEVOFLUORANO Caratteristiche chimico-fisiche Il sevofluorano (Sevorane ) è un anestetico alogenato volatile, non infiammabile, utilizzato per l induzione ed il mantenimento dell anestesia generale per via inalatoria. Chimicamente si tratta di fluorometil 2,2,2,-trifluoro-1-(trifluorometil)-etil-etere. Fig. 1: Formula di struttura del sevofluorano. E caratterizzato da un basso coefficiente di ripartizione sangue/gas (0,6-0,7) e consente pertanto una rapida induzione dell anestesia (2 minuti) ed un rapido risveglio (4-14 minuti). La maggior parte del farmaco somministrato viene rapidamente eliminato tal quale attraverso l apparato respiratorio e, in misura minore, urinario. Solo il 4-5% del farmaco viene metabolizzato a livello epatico dall isoenzima CYP 2E1, il quale catalizza l introduzione di un OH - sul carbonio del gruppo fluorometilico: tale gruppo, dopo l ossidrilazione, è O-dealchilato e si trasforma dapprima in fluoroformaldeide, e infine in acido formico con l espulsione di fluoro inorganico e di uno ione H +. Il fluoro inorganico viene in parte escreto con le urine ed in parte depositato a livello osseo. L esafluoroisopropanolo è uno dei due radicali dell etere sevofluranico, ed è una molecola che mantiene una certa lipofilia, per cui permane a livello epatico dove viene coniugato all acido glucuronico da parte dell enzima uridindifosfoglucuronosiltransferasi (UDPGT) per formare il metabolita di fase II più polare e quindi più facilmente eliminabile con le urine. La glucuronoconiugazione è tipica del sevorano rispetto agli altri anestetici inalatori. 4

3 Fig. 2: Trasformazioni chimiche del sevorano nel circuito di anestesia ed in vivo. Fluoruri inorganici ed HFIP vengono prodotti in quantità equimolecolari. Alcuni induttori enzimatici (isoniazide ed etanolo) incrementano significativamente il tasso di metabolismo del sevorano, mentre altri induttori (es. fenobarbital) sono meno efficaci. Per converso, il disulfiram (che inibisce il citocromo CYP2E1) riduce l aliquota del sevorano metabolizzato. [7] Dati di letteratura, peraltro non sempre controllabili, suggeriscono inoltre che l attività dell enzima può essere indotta anche da altri farmaci, tra cui il paracetamolo ed alcuni antimicotici quali il ketoconazolo. Studi condotti in ambito anestesiologico hanno inoltre dimostrato che il metabolismo del farmaco è accelerato dalla presenza di obesità patologica, la quale altera la cinetica di distribuzione del gas poiché una quota maggiore dello stesso viene trattenuta a livello del tessuto adiposo. Inoltre, frequentemente questa condizione si 5

4 associa alla presenza di steatosi epatica, la quale induce essa stessa l espressione dell isoenzima CYP2E1. [8,9,10,11] Viceversa, viene segnalato un effetto inibitore da parte della cimetidina ma anche, tra gli alimenti, dell aglio. L HFIP compare nel sangue 5 minuti dopo l inizio dell anestesia e, nel paziente anestetizzato, il picco di concentrazione ematica si rileva 2-10 ore dopo la fine dell anestesia. [7,12,13,14,15,16] Il dosaggio dell HFIP urinario nei soggetti professionalmente esposti è stato proposto come indicatore di esposizione. [2,3,4,17,18,19] A tale scopo esso viene preferito al dosaggio dei fluoruri urinari, che sono meno specifici e la cui escrezione è influenzata dal grado di deposizione ossea. Viene inoltre ritenuto preferibile al dosaggio diretto del sevorano nell urina in quanto quest ultimo è maggiormente influenzato dall esposizione nel periodo immediatamente precedente alla raccolta delle urine, periodo che spesso è contraddistinto da picchi di esposizione dovuti ad esempio alle procedure di estubazione del paziente. Nonostante ciò, alcuni autori ritengono il sevoflurano urinario un biomarker di esposizione più affidabile, soprattutto per quanto riguarda le esposizioni di breve durata, poiché non risulta influenzato da variazioni genetiche e fisiologiche del metabolismo. [5,6,20,21,22,23] Tossicità nota nei pazienti Relativamente alla tossicità del sevoflurano nei pazienti, i principali effetti collaterali sono costituiti dalla depressione respiratoria e cardiovascolare dose-correlate, i movimenti eccitatori all induzione, la nausea e il vomito nella fase postoperatoria. Convulsioni e casi di ipertermia maligna sono stati correlati all uso di sevoflurano. [7,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35] A differenza dell isoflurano e del desflurano, il sevoflurano non sensibilizza il miocardio alle catecolamine. La stabilità cardiovascolare è soddisfacente, benché si possano verificare bradicardie persistenti, talvolta associate a ipotensione arteriosa, probabilmente per diminuita sensibilità dei barocettori vasali. Nel 30% delle induzioni con sevoflurano si osservano effetti eccitatori con movimenti spontanei o volontari: quest effetto collaterale è meno frequente utilizzando il metodo di induzione rapida e 6

5 una miscela di sevoflurano al 4,5% con ossigeno, oppure con N 2 O/ossigeno. Attività convulsiva di tipo tonico-clonico è possibile all induzione così come nel periodo immediatamente successivo all anestesia con sevoflurano in N 2 O/ossigeno. [36,37,38,39] Tossicità renale per uso di anestetici volatili è stata osservata in seguito ad anestesia con metossiflurano ed enflurano ed è stata associata a valori di fluoruri plasmatici superiori a 50µmoli/L per un tempo relativamente prolungato. L uso del sevoflurano può determinare livelli sierici di fluoruro inorganico che si avvicinano o superano le 50µmoli/L, senza, tuttavia, che questo si associ nell uomo agli effetti nefrotossici descritti negli studi su animali di laboratorio, probabilmente per la rapida eliminazione del fluoruro inorganico che si verifica nell anestesia con sevoflurano rispetto a quella con metossiflurano ed altri anestetici volatili. E tuttavia possibile che la somministrazione pre-intervento di farmaci in grado di indurre i sistemi enzimatici implicati nel metabolismo del sevoflurano possa esporre a un maggior rischio di nefrotossicità. Pertanto, finché non saranno disponibili ulteriori dati, gli elevati livelli di fluoruri osservati in alcuni pazienti trattati con sevoflurano richiedono un attento monitoraggio della funzionalità renale, specie in corso di interventi di lunga durata (più di 3 ore) ovvero quando vengono usate elevate concentrazioni di anestetico. [40,41,42,43,44] La funzionalità epatica non risulta alterata in modo significativo in seguito ad anestesia con sevoflurano, anche dopo somministrazione prolungata; incrementi della birilubina indiretta di significato statistico ma non clinico, sono stati riportati da alcuni ricercatori. [45,46] In modo analogo agli altri composti volatili, il sevoflurano determina una depressione dose-dipendente dei centri respiratori superiore a quella determinata da alotano, con aumento di PaCO 2 e diminuzione nella risposta ventilatoria all aumento di PaCO 2. L effetto irritativo sulle vie respiratorie è minimo e, di fatto, non si registrano in genere tosse, laringospasmo e apnea. [47,48,49,50,51,52] Il sevoflurano è classificato nella categoria B della U.S. Food and Drug Administration. [53] 7