Anestetici: metabolismo e escrezione
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- Beata Grillo
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1 Anestetici: metabolismo e escrezione Goodman & Gilmann Avery Pubmed Reperimento fulltext
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4 Barbiturici Metoesitale, tiopentale e tiamilale. Metabolismo epatico Escrezione renale dei metaboliti inattivi Frazione plasmatica del tiopentale: desulfurazione a pentobarbital
5 Propofol Metabolismo epatico con metaboliti meno attivi escreti dal rene. Metabolismo extra epatico: clearance eccede il flusso ematico epatico. Dopo dosi subanestetiche, meno dello 0.3% è escreto nelle urine come composto derivato 88% solfato o coniugato con l acido glucuronico o idrossilato
6 Etomidato Metabolismo epatico per idrossilazione a composti inattivi. L eliminazione è per il 78% renale e 22% biliare
7 Ketamina Metabolismo epatico a norketamina con ridotta attività a sua volta metabolizza a livello epatico ed escreta sia per via renale che biliare
8 Alotano Dal 60 al 80% è allontanato immodificato per via polmonare nelle prime 24h successive alla somministrazione A carico del citocromo P450 il metabolismo del 20-40% a acido trifluoroacetico non tossico.
9 Alotano Trifluoroacetilcloruro intermedio: formazione di proteine trifluoroacetilate capaci di stimolare la produzione di anticorpi che alla seconda esposizione possono causare epatita acuta fulminante Il bromuro, cloruro e fluoruro nelle urine. L 1% del metabolismo è ottenuto per via riduttiva (condizione di ipossia)
10 Isofluorano Il 99% è escreto immodificato per via polmonare. Lo 0.2% è metabolizzato per via ossidativa dal citocromo P450 Tracce di a.trifluoroacetico e trifluoroacetilcloruro
11 Enfluorano Circa l 80% è allontanato immodificato per via polmonare Il 2-10 % è metabolizzato nel fegato con produzione di ione Fluoruro
12 Desfluorano Il 99% è escreto immodificato per via polmonare. Una ridotta quantità è metabolizzata per ossidazione dal citocromo P450 con basse [ ] di acido trifluoroacetico e trifluoroacetilcloruro. Non è stata provata tossicità epatica con qualche eccezione (precedenti esposizioni all alotano)
13 Desfluorano E degradato nelle macchine per l assorbimento della CO2 con liberazione di quantità di CO tali da causare [ ] di carbossiemoglobina responsabile di effetti neurologici e cardiovascolari
14 Sevofluorano Il 3% è metabolizzato dal citocromo P450 a esafluoroisopropanolo (coniugazione con a. glucuronico) con un picco di ione fluoruro rapidamente allontanato Metabolismo dall alotano: no tossicità epatica Come per il Desfluorano il sevofluorano è degradato dagli assorbenti della CO2 a composti che hanno mostrato una tossicità renale nel ratto.
15 Tossicità da ione Fluoruro Tutti gli anestetici volatili liberano ione fluoruro (tossicità renale) Metossifluorano sevofluorano enfluorano Isofluorano desfluorano
16 Conc. di fluoruro in vitro dopo somm. di anestetici volatili
17 Conc. Plasmatica di fluoruro dopo somministrazione di agenti volatili
18 Protossido d azoto Il 99,9% è eliminato immodificato per via polmonare. Può essere degradato per interazione con vit. B12 Deficit di vit. B12 da prolungato uso
19 Farmaci e differenze tra i sessi Fino a pochi anni fa è stata data poca importanza all influenza del sesso negli studi di farmacologia (Major S.: Women get greater pain relief than men from anaesthesia. BMJ 1996; Larking M.: Women recover faster than men from anaesthesia. Lancet 1996)
20 Differenze fisiche tra i sessi Tra maschio e femmina ci sono differenze fisiche che possono modificare la farmacocinetica e la farmacodinamica Maschio(70Kg) Femmina (55Kg) Acqua 43 Kg (61%) 26 Kg (50%) Grasso 11 Kg (16%) 14 Kg (25%) Solidi 16 Kg (23%) 15 Kg (25%) Massa corporea magra 59 Kg( (84%) 41 Kg (75%) Metabolismo basale 4,5 kj min -1 3,8 kj min-1
21 Fattori influenzati dal sesso Fattori sesso-dipendenti Fattori sesso-specifici Peso Risposta recettoriale Altezza Ciclo mestruale Metabolismo basale Neurotrasmettitori Grasso corporeo Citocromi Massa muscolare Ormoni sessuali
22 Fattori influenzati dal sesso Non ci sono differenze nel metabolismo dei farmaci se i risultati vengono corretti per età e sesso ( fattori sesso-dipendenti). Le differenze tra i sessi persistono laddove esistono e sono significativi fattori sesso-specifici
23 Fattori influenzati dal sesso I fattori sesso-specifici possono essere misurati sia in relazione alla produzione ormonale endogena sia in relazione al ciclo riproduttivo ( ciclo mestruale gravidanza) o quando sono somministrati ormoni esogeni come contraccettivi orali, terapia ormonale sostitutiva o nella terapia dei tumori ormone dipendenti
24 Ormoni sessuali e ciclo mestruale Fase follicolare Ovulazione Fase luteica Timing (giorni) 1-14 giorno 14 giorno giorno Estrogeni FSH LH Progesterone Testosterone = baseline, ++++ = massimo effetto * Giorno 1 = inizio mestruazione
25 Ormoni sessuali: effetti Gli effetti fisiologici degli ormoni sessuali sono: Sesso-dipendenti ( massa muscolare) Diretti genomici (alterazione dell attività enzimatica del citocromo CYP450) Diretti non-genomici (es. attività del progesterone sui recettori del GABAA sedazione) Indiretti (alterazione nella concentrazione degli oppioidi endogeni) Riproduttivi (gravidanza e allattamento) Altri legati al ciclo mestruale o all età
26 Ormoni sessuali: effetti Ratti giovani maschi e femmine: nessuna differenza nella DE50 per la morfina (determinata con il tail flick test) Ratti adulti:differenze significative. Le femmine presentano minore attività antinocettiva. Analgesia con morfina dopo iniezione ip di soluzione ipertonica salina: dosi minori nei ratti maschi. La mancanza di estrogeni non è responsabile dell analgesia perchè tale aumentata sensibilità alla morfina non è presente nelle femmine ovariectomizzate
27 Ormoni sessuali:effetti Queste differenze tra i sessi riflettono le interazioni tra gli ormoni sessuali e i recettori per gli oppioidi (ma sono ancora assolutamente irrisolte). Inoltre è stato ipotizzato un effetto degli ormoni sessuali, durante il periodo neonatale sul sistema nervoso centrale e su vie metaboliche che più tardi, nella vita adulta, non saranno sotto la diretta azione di tali ormoni.
28 Ormoni sessuali: effetti La dose di vecuronio necessaria per ottenere lo stesso grado di blocco neuromuscolare nelle donne è inferiore del 22% rispetto gli uomini. differenze fisiche e metaboliche dei sessi Massa muscolare Tessuto adiposo Uomini + - Donne - + La curva dose-risposta negli uomini indica una diminuita sensibilità al vecuronio (misurata meccanicomiograficamente usando treni di stimolazione).
29 Ormoni sessuali: effetti Inoltre l effetto è significativamente più lungo nelle donne che negli uomini per dosi di 80μg kg-1 (65.9 min vs 50.6 min) L uso di dosi calcolate in base al peso corporeo può compensare queste differenze solo in parte perchè il sesso influenza direttamente la farmacocinetica e la farmacodinamica dei bloccanti neuromuscolari
30 Farmacodinamica Le potenziali differenze tra maschio e femmina riguardano: Assorbimento dei farmaci Legame alle proteine Volume di distribuzione Metabolismo
31 Farmacodinamica: assorbimento L alcool deidrogenasi della mucosa gastrica è meno attiva nelle femmine rispetto i maschi Più rapido assorbimento dell alcool Più alto picco di concentrazione ematica
32 Farmacodinamica: assorbimento Ciclo mestruale influenza la secrezione gastrica e lo svuotamento dello stomaco Il più rapido svuotamento si ha a metà ciclo Minore concentrazione ematica di salicilato
33 Farmacodinamica: assorbimento Il transito intestinale è più lento durante la fase luteica del ciclo mestruale, la gravidanza e nelle femmine che assumono ormoni sessuali
34 Farmacodinamica :legame alle proteine Gravidanza e contraccettivi orali aumentano la frazione libera di lidocaina, bupivacaina, benzodiazepine e fentanyl
35 Farmacodinamica: : volume di distribuzione Le differenze di volume di distribuzione legate al sesso non influenzano in maniera significativa l attività dei farmaci.
36 Farmacodinamica: : volume di distribuzione Farmaci altamente lipofili (per es il diazepam): le femmine hanno un volume di distribuzione significativamente maggiore che i maschi (1.28 vs 1.0 lkg-1) Ciclo mestruale: diversa composizione plasmatica in acqua ed elettroliti tra fase follicolare e fase luteica
37 Farmacodinamica: escrezione renale L escrezione renale è influenzata da 1) Filtrazione glomerulare proporzionale al peso corporeo 2) Diversa produzione di Creatinina in relazione alla massa muscolare Maschi + Femmine -
38 Farmacodinamica: escrezione renale Gravidanza dell escrezione renale Correzione delle dosi (per es. Farmaci antiepilettici)
39 Farmacodinamica: metabolismo Il remifentanil è metabolizzato attraverso l Esterasi. Dopo infusione in volontari maschi e femmine non sono state osservate all EEG differenze significative di attività tra maschi e femmine
40 Farmacodinamica: metabolismo Al contrario la somministrazione cronica in ratti di un bloccante i canali del calcio (diltiazem) e di un ACE inibitore (enalapril) ha fatto registrare differenze tra i sessi con maggiore attività esterasica plasmatica nelle femmine.
41 Farmacodinamica: metabolismo Sono state identificate 12 famiglie di geni per il citocroma P450 nell uomo. (CYP1, CYP2 e CYP3 intervengono maggiormente nel metabolismo dei farmaci, il CYP3A4 è l isoforma più espressa)
42 Farmacodinamica: metabolismo Clordiazepossido, diazepam, dismetildiazepam sono metabolizzati per via ossidativa (CYP450) maschi femmine si traduce in una ridotta ossidazione nelle femmine (Differenze scompaiono alla menopausa) Lorazepam, oxazepam e temazepam sono coniugati con l acido glucuronico; il nitrazepam è metabolizzato per riduzione maschi = femmine I contraccettivi orali: clearance metabolica del diazepam (no del lorazepam e oxazepam)
43 Farmacodinamica: metabolismo CYP3 è responsabile del metabolismo della lidocaina, del midazolam e dell eritromicina L attività dell isoforma CYP3A4 è maggiore del 40% nelle femmine
44 Farmacodinamica: metabolismo La clearance totale dell alfentanil è più alta nelle giovani donne e diminuisce con l età fino ai 50 anni. Tali variazioni non si osservano negli uomini. Flusso di infusone più alto nelle giovani donne rispetto uomini e donne più anziane (L alfentanil è un indicatore dell attività del CYP3A4)
45 Reazioni avverse Le reazioni avverse pur non essendo direttamente influenzate dalle differenze di sesso, sono però in diretta dipendenza dalle concentrazioni ematiche dei farmaci.
46 Reazioni avverse: anafilassi Uno studio multicentrico francese su farmaci scatenanti shock anafilattico durante l anestesia ha testato 1585 pazienti per anafilassi IgE-dipendente. Il rapporto maschio:femmina è 1:3. I bloccanti neuromuscolari sono i maggiori responsabili, soprattutto la succinilcolina e il vecuronio (ipnotici, oppioidi e benzodiazepine responsabili del 4% dei casi)
47 Reazioni avverse postoperatorie Sedazione nei bambini con fentanil e midazolam: le femmine sono a maggior rischio per una riduzione della saturazione di ossigeno che per i maschi. Odds ratio 2.4 Le donne presentano una depressione respiratoria maggiore che gli uomini in seguito a iniezione di una dose peso-dipendente di morfina utilizzando una miscela gassosa conn poco ossigeno
48 Considerazioni Non esistono raccomandazioni su un diverso uso degli anestetici in maschi e femmine, ma è consigliabile identificare quei fattori che possono influenzare la farmacodinamica e farmacocinetica soprattutto per farmaci con range terapeutico ristretto come oppioidi, anestetici locali, benzodiazepine.
49 Anestetici e anziani Parametri influenzati dall età: Peso, altezza e superficie corporea ( tra i sessi) Composizione corporea ( dell acqua corporea) Sistema nervoso centrale ( del flusso, del consumo di ossigeno) Sistema cardiocircolatorio Sistema respiratorio Sistema digestivo Sistema renale Sistema ematopoietico
50 Anestetici e anziani Ipnotici: Tiopentale: delle dosi 20% rispetto gli adulti Propofol: durante infusione la [ ] plasmatica è maggiore del 20-30% in un 75 enne rispetto un 25enne ( le dosi del 30-75%)
51 Anestetici e anziani Benzodiazepine: Midazolam: della clearance (del 30% in un 80enne rispetto un 20enne) (nei maschi meno che nelle femmine) Diazepam: della clearance, con accumulo per l uso cronico
52 Anestetici e anziani Oppioidi Un della potenza è stato dimostrato per alfentanil, fentanil e remifentanil Una della dose è necessaria negli anziani (circa il 50%)
53 Anestetici e anziani Bloccanti neuromuscolari depolarizzanti Succinilcolina: azione prolungata a causa di una minore velocità di idrolisi ( della [ ] plasmatica di colinesterasi negli anziani)
54 Anestetici e anziani Bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti Gli effetti dell età sono variabili e dipendono dall attività fisica che regola la funzionalità dei recettori muscolari per l acetilcolina. Anziani fisicamente attivi sono più sensibili a questa classe di farmaci Vecuronio, rocuronio: volume di distribuzione con della durata di azione Atracurio: clinicamente la dose e la durata di azione non sono influenzate dall età
55 Anestetici e anziani Anestetici volatili della potenza del 6% per ogni 10 anni di età Clinicamente più maneggevoli i volatili di nuova generazione (isofluorane, sevofluorane)
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