L'ormone del buonumore
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- Eugenia Fabbri
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2 L'ormone del buonumore
3 Il sistema serotoninergico Coinvolto in tutto ma responsabile di niente... Cellule enterocromaffini Piastrine Sistema nervoso centrale Trasmettitore, ormone e cotrasmettitore con somatostatina, sostanza P, polipeptide vasoattivo intestinale (VIP) e NO
4 SEROTONINA: sintesi e degradazione Trasportatore del triptofano MAO Recettori pre-sinaptici della serotonina 5-HT 1A Trasportatore della serotonina Recettori post-sinaptici della serotonina 5-HT 2
5 Polimorfismo del trasportatore della serotonina (SERT)
6 Polimorfismo del trasportatore della serotonina SERT
7 FARMACI ANTIDEPRESSIVI Inibitori selettivi del trasportatore della serotonina (SSRI) MECCANISMO D'AZIONE: Inibendo la ri-captazione della 5-HT ne prolungano il tempo di permanenza a livello sinaptico PERO'... L'effetto antidepressivo si osserva dopo 1-2 settimane di trattamento
8 Inibitori selettivi del trasportatore della serotonina (SSRI) L'aumento dei livelli sinaptici di 5-HT determina stimolazione degli autocettori pre sinaptici 5-HT 1A Sono necessarie 1-2 settimane di trattamento per causare desensibilizzazione e down-regulation degli autocettori 5-HT 1A
9 Inibitori selettivi del trasportatore della serotonina (SSRI) Fluoxetina - Citalopram - Paroxetina - Sertralina IMPIEGO: Trattamento di depressione e ansia
10 Recettori serotoninergici: classificazione
11 Distribuzione dei recettori della serotonina TESSUTI NEURONALI: Sistema nervoso centrale Sistema nervoso periferico (plesso mioenterico) TESSUTI NON NEURONALI: Tratto gastro-intestinale Muscolo liscio vasale e bronchiale Piastrine Cellule immunitarie
12 Effetti comportamentali: Umore Memoria Paura Rabbia Aggressività Risposte allo stress Appetito Sessualità Dipendenza da farmaci Altri effetti: Controllo motorio Ritmi circadiani Regolazione del cervelletto Drive respiratorio Temperatura corporea Emesi Fibre discendenti verso diversi organi Dai nuclei del rafe (bulbo e ponte) a corteccia, ippocampo, gangli della base, sistema limbico, ipotalamo, cervelletto e midollo spinale Le vie serotoninergiche centrali
13 Sistemi di secondi messaggeri Recettori serotoninergici: distribuzione e funzioni nel SNC 5-HT1-5-HT5 5-HT2 5-HT3 5HT4, 6 e 7 Riduzione camp Aumento IP3 Depolarizzazione Aumento camp Sottotipo 1A-F 5A 2A-C 3A-B 4A-H Distribuzione nel SNC Funzioni Ippocampo, amigdala, striato, nuclei della base, ganglio trigemino, corteccia, talamo, bulbo olfattorio, midollo spinale, cervelletto, ipotalamo, area postrema Aggessività, ansia, appetito, dipendenza da farmaci, emesi, memoria, umore, nausea, nocicezione, ritmo sonno-veglia, socialità, respirazione, termoregolazione, comportamento sessuale Patologie associate Emicrania, ansia, depressione, schizofrenia, disordini maniacodepressivi, abuso, disordini alimentari
14 Recettori 5-HT 1A: autocettori somato-dendritici inibitori
15 Recettori 5-HT 1A: autocettori somato-dendritici inibitori Localizzazione I più abbondanti. Espressi nella corteccia, ippocampo, amigdala, nuclei del rafe, gangli della base e talamo (SNC) - Plesso mioenterico (SNP) Funzione Riduzione della frequenza di scarica e depressione generale del SNC Agonisti PIRONI: Buspirone, gepirone, isapirone (agonisti parziali selettivi) Impiego terapeutico Antagonisti Riduzione dell'ansia Aumento dell'appetito Ergotamina (AP) Impiego terapeutico Terapia dell'emicrania
16 Revocato su rinuncia AGONISTI 5-HT1A Ergotamina Caffeina Aminofenazone
17 Recettori 5-HT 1B e 1D: autoeterocettori presinaptici (sulle terminazioni assoniche) inibitori
18 Recettori 5-HT 1B e 1D: auto-eterocettori presinaptici inibitori Localizzazione Funzione Agonisti Terminali delle fibre sensitive del trigemino associate ai grossi vasi meningei; gangli della base; corteccia Riduzione del rilascio di sostanze vasodilatatrici (Calcitonin Gene-Related Peptide CGRP, NO) Riduzione del rilascio di neurotrasmettitori (acetilcolina, dopamina, GABA, glutammato, noradrenalina) TRIPTANI: Sumatriptan, Almotriptan, Eletriptan Ergotamina (AP) Antagonisti Impiego terapeutico Trattamento dell'emicrania
19 AGONISTI 5-HT1B e D Sumatriptan Eletriptan
20 Recettori 5-HT 1E Localizzazione Corteccia frontale, ippocampo Funzione SCONOSCIUTA memoria? Agonisti Non noti Antagonisti Non noti Impiego terapeutico MANCANZA DI AGONISTI/ANTAGONISTI SELETTIVI
21 Recettori 5-HT 2: principali recettori eccitatori Effetti allucinogeni? Localizzazione Muscolo liscio vasale, piastrine, SNC (corteccia e sistema limbico) Funzione Pre- e post-sinaptici, facilitando il release di Glutamato e GABA Contrazione della muscolatura liscia, aggregazione piastrinica Agonisti Dietilamide dell'acido lisergico (LSD, agonista parziale) Mescalina Antagonisti Metisergide, ciproeptadina, ketanserina, pizotifene NON SELETTIVI Diversi antipsicotici atipici (oltre al blocco dei recettori D2) es. clozapina Impiego terapeutico Trombosi Profilassi dell'emicrania
22 AGONISTI 5-HT 2 Claviceps purpurea (Ergot) Mescalina dal peyote (Lophophora williamsii) LSD da Ergotamina
23 ANTAGONISTI 5-HT 2 Ciproeptadina Pizotifene
24 Recettori 5-HT3 Canali eteromerici a controllo di ligando della superfamiglia Cys-loop (5 subunità A-E) permeabili a cationi (principalmente sodio, anche calcio e potassio)
25 Recettori ionotropici 5-HT3 A causa dell'effetto pro-emetico e ansiogenico, gli agonisti NON trovano impieghi terapeutici Sito di legame ortosterico "Setroni", anestetici locali, morfina, metadone, mianserina, mirtazapina, quercetina, chinino Sito non-competitivo Anestetici volatili, alfatuione, constituenti dello zenzero (antiemetico) Interfaccia recettoremembrana Cannabinoidi, steroidi, Antidepressivi, antipsicotici Cavità TM Piccoli alcoli, anestetici locali e inalatori (potenziamento) Poro del canale Imipramina, doxepina, metadone, composti del ginseng e della liquirizia (IBS)
26 Recettori 5-HT 3: recettori ionotropici Localizzazione Funzione Agonisti Antagonisti 70-80% presinaptici Neuroni centrali (area postrema, nucleo del trigemino, ippocampo, amigdala) Neuroni periferici (Afferenze vagali dal cuore, plesso mioenterico) Risposte eccitatorie rapide Stimolazione dei terminali nervosi sensoriali (nocicezione) Modulazione della liberazione di neurotrasmettitori (glutammato, acetilcolina: dopamina e colecistochinina, CCK) Nessun potenziale terapeutico (ansiogenici, emetogenici) SETRONI: Granisetron, ondansetron, tropisetron Impiego terapeutico Antipsicotici, ansiolitici, antiemetici sindrome del colon irritabile
27 Trattamento di nausea e vomito da chemioterapia e radio-terapia ANTAGONISTI 5-HT 3
28 Potenziale terapeutico degli antagonisti dei recettori 5-HT3 Depressione e ansia per riduzione dell'iperattività limbica Schizofrenia per riduzione dell'iperattività dopaminergici Memoria e apprendimento per aumento dell'attività colinergica Disturbi dell'alimentazione per inibizione dell'attività delle afferenze vagali Nocicezione per riduzione dell'attività delle vie sensoriali Disfunzioni gastro-intestinali e dolore viscerale per riduzione dell'attività motoria, secretoria e nocicettiva
29 Recettori 5-HT3 Basi molecolari della varietà funzionale e farmacologica
30 Ruolo dei recettori 5-HT3 in situazioni patologiche (polimorfismo) Depressione, ansia, schizofrenia Disturbi dell'alimentazione Emesi Nocicezione Motilità gastrointestinale Sensibilità viscerale
31 Recettori 5-HT 4: anche attività costitutiva Localizzazione Tratto gastro-intestinale, cuore (atri), SNC (sistema limbico, gangli della base, substantia nigra) Funzione Stimolazione della peristalsi Effetti facilitatori sul rilascio di acetilcolina (presinaptici) Agonisti Metoclopramide (anche antagonista D), tegaserod Antagonisti Impiego terapeutico Azione procinetica Sindrome del colon irritabile Effetti pro-cognitivi
32 AGINISTI 5-HT 4
33 Recettori 5-HT5, 6 e 7 5 Funzioni sconosciute. Sulla base della distribuzione forse coinvolti nel controllo motorio, appetito, consolidamento della memoria e sviluppo cerebrale 6 Forse controllo della trasmissione colinergica 7 Espressi a livello vasale, mediano vasodilatazione
34 Recettori serotoninergici: distribuzione e funzioni periferiche 5-HT1 5-HT2 5-HT3 5HT4 e 7 Sistemi di secondi messaggeri Riduzione camp Aumento IP3 Depolarizzazione Aumento camp Sottotipo 1A-F 2A-C 3A-B 4A-H Distribuzione Funzioni Muscolo liscio vasale e bronchiale, cardiomiociti, piastrine, tratto gastro-intestinale (anche plesso mioenterico) Vasocostrizione/vasodilatazione, regolazione della frequenza cardiaca, aggregazione piastrinica, motilità gastro-intestinale, nausea ed emesi (5-HT3)
35 Serotonina e funzioni periferiche: Le cellule enterocromaffini VMAT1 Enterocita Il 90% della 5-HT si trova a livello gastro-enterico nelle cellule EC La liberazione di 5-HT avviene in risposta a stimoli chimici, meccanici e neuronali Trasportatore
36 Serotonina e funzioni periferiche: regolazione della motilità gastro-intestinale Villi Epitelio La stimolazione dei recettori 5-HT1 e 5-HT4 presenti nei neuroni intrinseci (plesso mioenterico) e sui neuroni vagali estrinseci determina attivazione del riflesso peristaltico innervazione vagale e spinale neuroni intrinseci sensoriali Plesso sottomucoso di Meissner Muscolo circolare Plesso mioenterico di Auerbach Muscolo longitudinale
37 Serotonina e funzioni periferiche: regolazione della motilità gastro-intestinale La 5-HT rilasciata dalle cellule EC stimola inoltre i recettori 5- HT3 presenti sui terminali afferenti intrinseci ed estrinseci e i terminali sensitivi
38 I recettori 5-HT(3) nel trattamento della sindrome del colon irritabile (IBS) La sindrome del colon irritabile è caratterizzata da dolore addominale ricorrente ed alterazioni dell'alvo e affligge il 5-10% della popolazione mondiale Nella IBS vi è un alterato metabolismo della serotonina (aumento dei livelli mucosali di 5-HT e riduzione dei SERT) e un polimorfismo della subunità E del recettore 5-HT3 Antagonisti del recettore 5-HT3 come ondansetron e ramosetron (Setroni) riducono efficacemente i sintomi della IBS associata a diarrea
39 I recettori 5-HT3 nel trattamento della sindrome del colon irritabile (IBS) 5-HT1 5-HT4 5-HT3 Setroni Metoclopramide
40 Serotonina e funzioni periferiche: regolazione farmacologica della motilità gastro-intestinale (PROCINETICI) Agenti in grado di stimolare un'attività contrattile coordinata del tratto gastro-enterico e il transito del contenuto intestinale METOCLOPRAMIDE Agonista dei recettori 5-HT4, antagonista dei recettori 5-HT3 e D2 della dopamina CISAPRIDE Agonista dei recettori 5-HT4, antagonista dei recettori 5-HT3 (cardiotossicità) PRUCALOPRIDE Agonista dei recettori 5-HT4 (trattamento della stipsi cronica) DOMPERIDONE antagonista dei recettori D2 della dopamina
41 Serotonina e funzioni periferiche: uptake nelle piastrine La 5-HT rilasciata dalle cellule EC è secreta nel sangue, ripresa dalle piastrine tramite SERT e immagazzinata in granuli densi
42 Serotonina e funzioni periferiche: Regolazione di emostasi e trombosi Insulto Vascolare Recettore 5-HT2A Aggregazione piastrinica accelerata TROMBO Aggregazione piastrinica Liberazione di 5-HT OMEOSTASI/ OCCLUSIONE Recettore 5-HT1 liberazione endoteliale di NO VASODILATAZIONE Recettore 5-HT2A VASOCOSTRIZIONE
43 I recettori della serotonina nel sistema cardiovascolare
44 La serotonina modula in maniera autocrina/paracrina le funzioni delle cellule immunitarie
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