1) facilita il tono serotoninergico attraverso i recettori alfa1 adrenergicia livello somato dendritico cioè a livello del corpo del neurone;

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1 DEPRESSIONE La depressione è una patologia psichiatrica caratterizzata da sintomi che interessano l area emotivoaffettiva (calo del tono dell umore; anedonia e cioè incapacità a provare piacere nelle situazioni o attività che prima lo provocavano; irritabilità; sentimenti di colpa; senso di inadeguatezza), l area vegetativa (disturbi del sonno e dell appetito), attività psicomotoria (agitazione o rallentamento fino al blocco psicomotorio) e la sfera cognitiva (alterata memoria e capacità di concentrazione). Il principale problema della depressione è proprio la anedonia. E un concetto che si estende a tutti i quadri clinici in cui c è una componente depressiva quindi non solo nella depressione maggiore ma anche nelle forme psicotiche in cui vi è una componente schizo affettiva, disturbo bipolare, disturbi della personalità. Probabilmente in questi pazienti vi è una alterazionedei circuiti monoaminergici (noradrenalina, serotonina dopamina). La fisiopatologia è complessa in quanto questi neurotrasmettitori cooperano tra loro influenzandosi reciprocamente in maniera significativa e vanno pertanto considerati nel loro insieme. Ad esempio la noradrenalina può controllare la serotonina in maniera bifasica: 1) facilita il tono serotoninergico attraverso i recettori alfa1 adrenergicia livello somato dendritico cioè a livello del corpo del neurone; 2) attua un controllo inibitorio sul tono serotoninergico tramite i recettori alfa2 adrenergici a livello telodendritico e cioè a livello terminale. A SECONDA DELLA LOCALIZAZIONE DEI DIVERSI SOTTOTIPI RECETTORIALI UNO STESSO NEUROTRASMETTITORE PUO FACILITARE O INIBIRE LA NEUROTRASMISSIONE DI UN ALTRO NEUROTRASMETTITORE Nella modulazione di queste neurotrasmissioni si instaura un equilibrio dinamico. Nei diversi soggettinon abbiamo una risposta univoca ai farmaci: i sistemi si adattano e si autoregolano in maniera molto individuale. Studi di imaging su soggetti depressi umani hanno mostrato una riduzione bilaterale sia nel volume (atrofia) che nella funzione dell ippocampo (quindi sia metabolico che anatomico) oltre che un assottigliamento del neuropilo con impoverimento delle fibre nervose. Sostanze come l amfetamina, la cocaina, fanno aumentare le catecolamine endogene, ma non hanno alcun effetto antidepressivo in quanto soltanto acutamente svuotano i depositi delle catecolamine; c è bisogno invece di farmaci che agiscano a lungo termine affinché si possa determinare una riorganizzazione della espressione genica. FARMACI ANTIDEPRESSIVI 1) INIBITORI DELLE MAO (IMAO) Non hanno avuto grande successo. Irreversibili reversibili 2) ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI (ADT) 3) INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA 5HT (SSRI) Citalopram Fluoxetina Paroxetina Sertralina Fluvoxamina

2 4) INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA 5HT E NA (SNRI) 5) INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA NA (NaRI) 6) ANTIDEPRESSIVI NORADRENERGICI E SEROTONINERGICI (NaSSA) 7) INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA DA 8) INIBITORI DELLA RICAPTAZIONE DELLA NA E DELLA DA (NDRI) 9) ANTIDEPRESSIVI AD ATTIVITA 5 HTergica MISTA (SARI) ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI selettivi per noradrenalina (Desipramina = Desmetilimipramina, Maprotilina, Nortriptilina, Protriptilina) non selettivi (Amitriptilina, Imipramina, Clomipramina) Il primo antidepressivo triciclico ad essere stato sintetizzato è l IMIPRAMINA che deriva dalla Clorpromazina, che è un antipsicotico e che differisce nella struttura per un atomo di zolfo nell anello centrale ed un gruppo radicalico sul terzo anello benzenico. Il metabolita dell Imipramina, la Desipramina, diviene 1000 volte più selettivo per il trasportatore della Na. Ci sono diverse proteinee con funzione carrier: 1) Trasportatori presinaptici implicati nel riciclaggio delle monoamine 2) Trasportatori vescicolari, di due tipi:simporto sodio/ catecolamine (per trasportare i NT all interno del citosol sinaptico, insieme al Na+) e antiporto protoni/catecolamine (per immagazzinare i neurotrasmettitori nelle vescicole) I farmaci antidepressivi triciclici non bloccano i trasportatori vescicolari bensì funzionano sui trasportatori di membrana bloccando il riciclaggio dei neurotrasmettitori. L AMITRIPTILINA, come l IMIPRAMINA, è un ADT poco selettivo (il rapporto tra il blocco del trasportatore della serotonina e quello della noradrenalina è pari a 1) utilizzato anche per il dolore neuropatico. In questo caso, l effetto è immediato perché la serotonina chiude il cancello del dolore a livello spinale e stimola il GABA.

3 I recettori presinaptici per la serotonina sono degli autorecettori inibitori. I recettori 5HT1A sono situati a livello somato dendritico, mentre i recettori 5HT1B sono situati a livello terminale. Entrambi, se stimolati dalla serotonina, determinano una riduzione del firing neuronalee quindi caduta dei livelli extrasinaptici dei neurotrasmettitori. Per questo motivo in un pazientein primo trattamento con antidepressivi, all inizio l aumento delle monoamine nel vallo sinaptico si traduce con un minore rilascio delle stesse da parte del neurone. Quindi, se da un lato ne aumentiamo la concentrazione attraverso il farmaco, dall altro ne induciamo una maggiore inibizione sul suo rilascio. Dopo un periodo che va dalle 2 alle 4 settimane, però, l attività degli autorecettori inibitori si interrompe e questo consente alla serotonina, o alla noradrenalina, di agire solo sul recettore postsinaptico, che è quello che media poi le risposte terapeutiche all utilizzo degli antidepressivi. Per questo motivo è necessario attuare un trattamento cronico con questi farmaci prima di poter osservare un effetto. Gli antidepressivi triciclici portano a: 1) Down regulation dei recettori alfa2 adrenergici 2) Down regulation dei recettori beta1 adrenergici 3) Down regulation dei recettori 5HT1 4) Down regulation dei recettori 5HT2 5) Up regulation dei recettori alfa1 adrenergici La up regulation dei recettori alfa1 adrenergici è dovuta al fatto che i triciclici legano fisicamente il recettore, comportandosi quindi da antagonisti alfa1 adrenergici: infatti la normale risposta della membrana post sinaptica al blocco di un recettore è la maggiore sintesi ed esposizione sulla membrana dello stesso recettore. Tutti gli altri recettori vanno invece incontro ad una down regulation, cioè ad una desensitizzazione, che interessa sia i pre sinaptici (che in questo modo non esercitano più il loro effetto inibitorio) che postsinaptici (che nella depressione vanno incontro ad aumentata espressione come meccanismo compensatorio in risposta alla riduzione dei neurotrasmettitori). Tuttavia nell insieme questo processo adattativo porta ad un attivazione della sinapsi.poiché gli antidepressivi, a lungo termine, determinano una down regulation dei recettori beta adrenergici, non ci si spiegava come mai i beta bloccanti non avessero anch essi un effetto antidepressivo, anzi peggiorano la depressione. Questo è facilmente spiegabile dal fatto che la down regulation non è l effetto primario ma è una risposta all aumento delle catecolamine (in quanto aumentate, non è più necessario esporre un maggior quantitativo di recettori). L effetto finale è infatti una stimolazione deibeta recettori della noradrenalinachesono accoppiati all adenilato ciclasi ed inducono un aumento di camp. Amp ciclico attiverà la PKA che a sua volta attiverà una serie di proteine ed in ultima analisi, porterà alla fosforilazione di CREB che promuoverà la trascrizione di diversi geni da cui verranno prodotte diverse proteine, fattori trofici e in particolare BDNF (fattore neurotrofico di origine neurale), canali ionici o altri recettori. Quindi gli antidepressivi non solo interferiscono con la produzione ed il rilascio di catecolamine ma inducono anche una prolungata attivazione del sistema intracellulare del camp ed un potenziamento dell espressione di CREB da cui dipende l attivazione di una serie di geni tra cui il BDNF che ha un ruolo importante nel differenziamento, nella crescita neuronale e nella sopravvivenza dei neuroni nel cervello maturo. L osservazione che gli antidepressivi siano in grado di indurre nell ippocampo un aumento di questi fattori trofici e di conseguenza un miglioramento della funzionalità neuronale (neuroplasticità), ha portato alla formulazione dell IPOTESI NEUROTROFICA dell azione degli antidepressivi, che è complementare più che alternativa, a quella monoaminergica. Grazie a BDNF e ad altri fattori neurotrofici viene indotta proliferazione cellulare, modificazione dei terminali serotoninergici e riparazione (rimodellamento) delle sinapsi eventualmente alterate in questi pazienti (sinaptogenesi). I glucocorticoidi ed in particolare il

4 cortisolo prodotto in condizioni di stress, sono capaci di indurre apoptosi dei neuroni. Il BDNF può quindi essere utile nel cercare di mantenere in vita i collegamenti sinaptici o addirittura impedirne l apoptosi.inoltre in questa via si ha anche attivazione di mtor che attiva S6K che agisce su diversi bersagli (tra cui la subunità ribosomiale S6) stimolandoo la sintesi proteica ed in particolare delle subunità che formano il recettore AMPA: viene così stimolata la trasmissione eccitatoria di Glu (plasticità). Il rimodellamento delle sinapsi indotto dagli ADT tuttavia non si automantiene ed il trattamento deve esseree ripreso. Oggi infatti non ci sono farmaci in grado di determinare una risoluzione definitiva della depressione maggiore.poichè non sempree abbiamo la risoluzione della malattia con il primo farmaco che somministriamo, si procede per tentativi. Per questo motivo, i triciclici sono farmaci ancora oggi utilizzati, infatti sono ben conosciuti (ne conosciamoo reazioni avverse maneggevolezza, ecc...). Si è visto che la ketamina (antagonista del recettore NMDA usato come anestetico) potrebbe agire come antidepressivo incrementando l espressione dei recettori postsinaptici 5 HTB1 attraverso il potenziamento sinaptico (sinaptogenesi) dovuto alla mediazione del recettore AMPA per il glutammato (che viene invece stimolato). La sinaptogenesi si verifica più rapidamente (nell arco di ore) rispetto agli ADT, in quanto non richiede l espressione di BDNF. Infatti il glutammato è il trasmettitore eccitatorio più ampiamente utilizzato dal sistema nervoso centrale e diversi studi hanno documentato un suo importante ruolo nella depressione. Tuttavia non si prospettano farmaci che ne aumentano la concentrazione a livello sinaptico in quanto livelli elevati possono essere responsabili di eccitotossicità con morte neuronale, mentre appunto attraverso gli ADT e soprattutto la ketamina si è osservato un potenziamento delle trasmissione glutammatergica senza il verificarsi di effetti tossici. Gli antidepressivi triciclici nascono come farmaci antistaminici ed infatti hanno un azione bloccante l istamina sui recettori H1 e H2. Inoltre determinano un blocco dei recettori muscarinici ed alfa adrenergici oltre che di quelli serotoninergici. Sono quindi dei farmaci poco selettivi. INDICAZIONI DEGLI ANTIDEPRESSIVI TRICICLICII 1)Depressione maggiore

5 2)Ansia (sono tra i più importanti farmaci ansiolitici, ma l attacco di panico, che è una manifestazione acuta dell ansia, necessita di un farmaco che abbia azione immediata e temporanea come le BDZ) 3)Dolore neuropatico 4)Profilassi dell emicrania REAZIONI AVVERSE Hanno azione sui recettori muscarinici M1, quindi bloccano la trasmissione colinergica causando: Secchezza delle fauci (riduzione della salivazione) Stipsi (blocco della peristalsi) Ritenzione urinaria (per tale motivo evitiamo la somministrazione nei pz con ipertrofia prostatica) Visione offuscata (il riflesso dell accomodazione è un meccanismo parasimpatico mediato dall acetilcolina) Tachicardia (avendo bloccato il sistema parasimpatico, emergerà quello simpatico) Disturbi cognitivi (l acetilcolina è implicata nel mantenimento dell attenzione, e della memoria) Hanno azione sui recettori alfa1 adrenergici e quindi possono causare: Ipotensione ortostatica ( la costrizione periferica conseguente all ortostatismo è dovuta alla noradrenalina che interagisce coi recettori alfa1 presenti sulle arteriole periferiche ) Problemi legati all eiaculazione, in quanto i recettori alfa1 sono implicati in questo meccanismo (poco frequenti) Hanno azione sui recettori H1 istaminergici determinando: aumento dell appetito, e conseguentemente, del peso sonnolenza INTERFERENZE CON ALTRI FARMACI Betanidina e Guanitidinasono farmaci antipertensivi che per funzionare entrano nel neurone adrenergico attraverso i trasportatori che sono bloccati dai triciclici importante rischio di ipertensione arteriosa 1) DEMETILAZIONI Clomipramina Norclomipramina Imipramina Desipramina Amitriptilina Nortriptilina 2) IDROSSILAZIONI 10 idrossicataboliti 2 idrossicataboliti (cardiotossici) 3) CONIUGAZIONI Con acido glucuronico METABOLISMO MICROSOMIALE EPATICO FARMACOCINETICA 1) Hanno una grossa penetrazione tissutale; Assorbimento: 80 95% 2) Elevato volume di distribuzione l/kg 3) Molti dei metaboliti di questi farmaci possono essere attivi ed hanno profili farmacodinamici modificati per cui diventano più o meno selettivi per un trasportatore piuttosto che per un altro (es. i derivati 2 idrossi della desipramina hanno la capacità di legarsi ai canali del potassio e possono dare una riduzione della eccitabilità cellulare con importanti effetti cardiotossici). Anche i profili farmacocinetici sono diversi infatti molto spesso i metaboliti hanno una emivita più lunga: Desipramina emivita di 30 ore, mentre Imipramina emivita di 12 ore 4)Vie di somministrazione: os, im

6 5)Legame farmaco proteico: 80 90% 6)Cmax: 3 6h INIBITORI DELLE MONOAMINOSSIDASI Le MAO si dividono in due tipi: A e B. Entrambi gli enzimi sono in grado di attaccare sia le indolamine (es. serotonina) che le catecolamine (NA e dopamina)in dipendenza delle concentrazioni di queste sostanze nel SNC, delle condizioni di ph, della temperatura ecc, per cui il blocco enzimatico determina un aumento dell attività serotoninergica e noradrenergica e quindi un effetto antidepressivo. La distinzione tra i due enzimi quindi non è biochimica ma piuttosto clinica perché ci sono farmaci in grado di bloccare l attività di questi enzimi in maniera selettiva o non selettiva, reversibile o irreversibile: IMAO non selettivi e irreversibili > Iproniazide, Fenelzina IMAO selettivi e irreversibili > Pargilina IMAO selettivi e reversibili >Moclobemide, Toloxatone IMAO irreversibili: una volta legati all enzima non si possono più staccare e per avere il recupero della funzione enzimatica dobbiamo aspettare il tempo che altri enzimi MAO vengano sintetizzati. Per questo motivoi pazienti che assumono gli inibitori irreversibili devono evitare l ingestione di cibi contenenti tiramina (formaggi fermentati, salsicce, vino rosso, birra) che è metabolizzata dalle MAO. L ingestione di questi alimenti provoca la cheese reaction: l accumulo di tiramina induce un massivo rilascio di NA dalle vescicole sinaptiche (che sono occupate dalla tiramina) con conseguenti crisi ipertensive (palpitazioni, sudorazione) che possono essere anche letali. Crisi ipertensive possono essere scatenate anche nel caso in cui, volendo sostituire il farmaco irreversibile con un altro IMAO, non si attendono 15 giorni che è il tempo necessario per la rigenerazione di altri enzimi MAO. INIBITORI SELETTIVI RICAPTAZIONE SEROTONINA (SSRI) Hanno azione solo sul trasportatore della serotonina per cui determinano un aumento della concentrazione di questo NT che causa una down regulation dei recettori a valle. Comprendono: Fluoxetina, Citalopram, Paroxetina (20 mg/die) Sertralina, Fluvoxamina, Escitalopram (150 mg/die) A dosi superiori a quelle terapeutiche gli SSRI possono avere interazioni anche con altri NT. Il metabolita attivo della Fluoxetina, la Norfluoxetina, ha un emivita molto più lunga (7 10 giorni). La formazione del metabolita può interferire sull efficacia terapeutica in quanto rende difficile il monitoraggio della distribuzione del farmaco nell organismo: si è visto infatti che l efficacia si esplica solo nell ambito di ristrette finestre di concentrazione plasmatica per cui aumentando il livello di concentrazione essa si riduce. La Fluoxetina (Prozac) è il capostipite degli SSRI da cui derivano gli altri farmaci che bloccano più o meno selettivamente i trasportatori della serotonina. Il più selettivo degli SSRI è Escitalopram che è una forma racemica di Citalopram. Il trasportatore della serotonina ha due siti: il primario, dove si lega la serotonina e quello allosterico,che modula l attività del sito primario. Il Citalopram è l insieme di due forme racemiche: enantiometro S, che lega il sito primario, ed R,che lega il sito allosterico indebolendo l azione di S sul sito primario. Quindi si può dire che la forma S è quella attiva, mentre R riduce l attività di S. Escitalopram è invece formato solo dall enantiomero S e quindi ha una potenza maggiore. L azione degli SSRI è più rapida rispetto agli ADT, non bisogna attendere i 15 giorni per avere l effetto antidepressivo. REAZIONI AVVERSE Frequenti

7 Nausea, per interazione con recettori 5HT3 dello stomaco (si danno a stomaco pieno) Insonnia (non si danno la sera) Ansia ed eccitazione (inizialmente si danno dosaggi bassi) Cefalea Anoressia (serotonina stimola la sazietà) Occasionalmente Tremore Difficoltà nell eiaculazione, anorgasmia sia M che F (più frequenti rispetto ad ADT) Reazioni extrapiramidali Bradicardia SINDROME SEROTONINERGICA > si ha quando c è una overdose di questi farmaci e quindi un attivazione eccessiva del sistema serotoninergico con: acatisia (iperattività motoria: tremori e disartrie), crampi addominali, tachicardia, ipertensione, eccitamento, confusione, disforia, diarrea, ipertermia fino al collasso cardiocircolatorio (rara). La sindrome si verifica soprattutto quando si associano più farmaci se il paziente non risponde in monoterapia. INIBITORI SELETTIVI RICAPTAZIONE NA (NARI) Il prototipo è la reboxetina. Le Reazioni avverse sono dovute al potenziamento dell attività Na: tremore, agitazione, ipertensione, tachicardia e sintomi pseudo anticolinergici. Questi ultimi non sono dovuti al blocco dell Ach ma al potenziamento della Na: l equilibrio Na Ach si sposta a favore di Na con xerostomia, stipsi e ritenzione urinaria. INIBITORI DELLA RICAPTAZIONE DELLA NA E DA (NDRI) Il prototipo è il Bupropione: bloccante selettivo della ricaptazione della dopamina e Na, fu introdotto in commercio per la disassuefazione da tabagismo, ma non ebbe successo. L ipotesi era quella di facilitare il tono dopaminergico così da aumentare la gratificazione. Ma proprio questa azione dopamino mimetica (amfetamino simile) causava insonnia e ciò ne riduceva la compliance. Altri effetti indesiderati sono agitazione, nausea oltre checonvulsioni, in quanto determina un aumento di dopamina che a livelli elevati può essere un convulsivante endogeno. SNRI (Inibitori della ricaptazione della serotonina norepinefrina) Il prototipo è la Venlafaxina, che è una molecola che racchiude la potenzialità di 3 farmaci. In base alle dosi somministrate, si hanno effetti diversi: a basse dosi (fino ai 100mg/die) agisce sul trasportatore della serotonina a dosi intermedie agisce anche sul trasportatore della noradrenalina ad alte dosi (oltre i 200mg/die) agisce anche sul trasportatore della dopamina Simile alla Venlafaxina è la Duloxetina, che però a basse dosi (60mg/die)inibisce sia il trasporto della serotonina che della noradrenalina. NaSSA (Noradrenergic and specific serotoninergic antidepressant) La Mirtazapina è un farmaco antidepressivo che ha la capacità di inibire i recettori pre sinaptici nelle fibre serotoninergiche e noradrenergiche α2 impedendo così il fenomeno di feedback negativo che diminuisce il rilascio di questi neurotrasmettitori. La struttura molecolare di questo farmaco consente inoltre l'antagonismo parziale nei confronti di alcuni recettori serotoninergici (5HT3, 5HT2A, 5HT2C), riducendo alcuni effetti collaterali dovuti all'aumento della serotonina,quali nausea, aumento di peso(dipendente dai

8 5HT2C), problemi della sfera sessuale. Possiede anche una certa attività antagonista sui recettori H1 istaminergici,quindi possono dare sonnolenza ed aumento di peso. Non possiede effetti colinergici e sui recettori α1 adrenergici. In un paziente in cura con SSRI che lamenti disturbi sessuali, possiamo aggiungere la Mirtazapina, in tal modo andiamo a potenziare l azione antidepressiva migliorando nello stesso tempo l aspetto sessuale. La Mirtazapina ha dei metaboliti che sono antagonisti dopaminergici ed agiscono sui recettori D2 quindi nascono come antidepressivi e poi in realtà hanno anche funzione antipsicotica. (Quest ultima cosa l ha detta il prof Maione ma non ci sono conferme né su internet né sul libro) SARI(Serotonin antagonist and reuptake inhibitors) Trazodone e Nefazodone sono delle penta cloro fenil piperazine. Sono molecole abbastanza sporche, poco selettive. I SARI inibiscono la ricaptazione della serotonina, ma possiedono una affinità molto minore per il trasportatore della serotonina (SERT), rispetto ai farmaci della classe "SSRI". Gli effetti ansiolitici e antidepressivi possono essere dovuti agli effetti agonistici sul recettore 5 HT1A e agli effetti antagonistici sui recettori 5 HT2. I SARI inoltre hanno attività bloccante verso i recettori alfa1 adrenergici.