ANTIDEPRESSIVI L. 41
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- Gianluca Natale
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1 ANTIDEPRESSIVI L. 41
2 La depressione, malattia socialmente sottostimata
3 DEPRESSIONE sindrome caratterizzata da un insieme di sintomi psichici e fisici persistenti nel tempo, consistente principalmente in una diminuzione, da lieve a grave, del tono dell umore, talvolta associata ad ideazioni di tipo suicida od autolesionista. La depressione di tipo lieve o medio è quasi ai limiti della normalità La depressione di tipo severo anche detta psicotica è talvolta accompagnata da idee fisse e allucinazioni
4 La sintomatologia depressiva Sintomi emozionali infelicità, apatia e pessimismo perdita della stima per sé stessi: sentimenti di colpevolezza, inadeguatezza e bruttezza indecisione e perdita della motivazione Sintomi fisici ritardo nel pensiero e nell azione perdita della libido disturbi del sonno disturbi dell appetito
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6 DEPRESSIONE Depressione unipolare Depressione bipolare
7 Depressione unipolare Depressione reattiva 75 % casi non familiare correlata ad eventi molto stressanti della propria vita caratterizzata da ansia e agitazione Depressione endogena 25 % casi familiarità non è correlata ad eventi esterni ha sintomatologia varia
8 Depressione bipolare depressione mania Fasi depressive si alternano a fasi maniacali compare nell età adulta poco comune tendenza all ereditarietà
9 La mania Lo stato d animo e le modalità d azione sono inappropriati alle circostanze così come nella depressione Eccessiva esuberanza, entusiasmo e confidenza eccessiva impulsività irritabilità impazienza aggressività idee fisse di grandiosità
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11 Variazioni ormonali legate alla depressione Alte concentrazioni di cortisolo Alte concentrazioni di prolattina Basse concentrazioni di ormone della crescita Tali variazioni ormonali solitamente coesistono quando si verifica una riduzione della trasmissione monoaminergica
12 Teoria monoaminergica della depressione 1965 Schildkraut definisce : la depressione caratterizzata da un deficit di monoammine (noradrenalina e serotonina) in alcune zone del cervello la mania un eccesso di monoammine nelle stesse zone cerebrali
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14 Modello ipotetico di interazione tra neuroni noradrenergici e serotoninergici nel meccanismo di azione degli antidepressivi 1 Gq 2 Gi/o 1-3 Gs 5-HT 1A-F 5-HT 1P 5-HT 2A-C 5-HT 3 5-HT 4 5-HT 5a,b 5-HT 6-7 Gi Go Gq Canale ionico Na/K Gs Gi Gs
15 Correlazione tra le concentrazioni plasmatiche degli antidepressivi e tono dell umore. (B) Correlazione tra l entità dell inibizione del reuptake delle monoamine e la riduzione della sensibilità dei recettori aminergici
16 Farmaci antidepressivi di sintesi Antidepressivi triciclici (TCA) Inibitori selettivi dell uptake della serotonina (IRSS) Inibitori delle monoaminossidasi (MAO A) Antidepressivi atipici Stabilizzanti dell umore
17 Antidepressivi triciclici Imipramina Desipramina Clomipramina Amitriptilina Nortriptilina Protriptilina Doxepina Amoxapina Maprotilina
18 Antidepressivi triciclici Meccanismi in acuto (giorni) bloccano la ricaptazione della serotonina, noradrenalina e dopamina nei terminali nervosi presinaptici legandosi in maniera competitiva al sito di legame delle proteine trasportatrici: SERT, NET e DAT; in cronico (settimane o mesi) realizzano una down-regulation dei -adrenorecettori e recettori 5-HT 2 cerebrali altri meccanismi bloccano i recettori -adrenergici, istaminici, muscarinici e serotoninergici
19 Antidepressivi triciclici Dati farmacocinetici buona biodisponibilità per os; alta percentuale di legame alle proteine plasmatiche; ampio volume di distribuzione, penetrano rapidamente nel SNC; metabolizzazione epatica da parte del sistema microsomiale epatico (N-demetilazione che converte le ammine terziarie in secondarie ed idrossilazione dell anello: i metaboliti restano ancora attivi, il dosaggio va aggiustato in base alla risposta del paziente; emivita variabile ma comunque abbastanza lunga legata alla loro liposolubilità; eliminazione come glucuronidi inattivi attraverso il rene.
20 Antidepressivi triciclici Uso Clinico Depressione maggiore Depressione unipolare Depressione bipolare Depressione delirante Disturbi da attacchi di panico Controllo dell enuresi notturna del bambino al di sopra dei 6 anni
21 Antidepressivi triciclici Azioni farmacologiche Elevano il tono dell umore Aumentano l attività fisica Riducono la preoccupazione di essere malati:50-70 % dei pazienti con depressione maggiore Non elevano il tono dell umore in soggetti normali né inducono stimolazione del SNC L effetto antidepressivo è lento ad instaurarsi richiede almeno 2 settimane E stata descritta dipendenza fisica e psicologica
22 Antidepressivi triciclici Tossicità da sovradosaggio basso indice terapeutico 400 morti/anno spesso causa di suicidio eccitazione, delirio, convulsioni, coma, depressione respiratoria
23 Antidepressivi triciclici Effetti collaterali Neurologici sedazione, confusione, incoordinazione motoria e rallentamento, difficoltà di concentrazione riduzione della soglia convulsiva Cardiovascolari ipotensione posturale (blocco recettori -adrenergici) tachicardia alterazioni elettrocardiografiche(rallenta mento conduzione A/V) Vegetativi secchezza delle fauci stipsi e ritenzione urinaria ritardo dell eiaculazione e della libido disturbi dell accomodazione aumento di peso sudorazione
24 Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Citalopram paroxetina I loro effetti antidepressivi sono abbastanza simili a quelli dei triciclici per efficacia e tempi di comparsa ma sono meno cardiotossici ed hanno minori effetti anticolinergici dei triciclicici.
25 Inibitori della ricaptazione della serotonina Meccanismo d azione Bloccano la SERT, proteina trasportatrice della serotonina presente sui terminali nervosi serotoninergici. Tale proteina appartiene ad una classe di trasportatori accoppiati a Na + /Cl - ed alla famiglia dei trasportatori per i neurotrasmettitori (5-HT, GABA, dopamina, glicina). Inibiscono soprattutto l uptake di 5-HT ed in misura minore di dopamina.
26 Inibitori della ricaptazione della serotonina Parametri farmacocinetici buona biodisponibilità per os emivita tra 15 e 24 ore fluoxetina ha emivita più lunga di ore N.B. La fluoxetina è un inibitore del citocromo P450 e per questo non va associata ai triciclici perché ne aumenterebbe ulteriormente la tossicità; Interazioni: inibiscono il metabolismo di tutti quei farmaci metabolizzati dal citocromo P450. L associazione con inibitori delle MAO potrebbe dare la sindrome serotoninergica così come potrebbe essere pericolosa l associazione con il litio
27 Inibitori della ricaptazione della serotonina Effetti collaterali nausea diarrea anoressia insonnia ansia agitazione perdita della libido con gli IMAO danno la sindrome serotoninergica (tremori, ipertermia, collasso e anche morte)
28 Modulazione del rilascio di ammine biologiche (serotonina e della noradrenalina) Mirtazapina Meccanismo: Blocco degli autorecettori 2 delle terminazioni presinaptiche noradrenergiche aumentando la liberazione di noradrenalina e serotonina nello spazio sinaptico. Blocco dei recettori postsinaptici 5-HT 2 e 5-HT 3 determinando così un aumento della trasmissione serotoninergica 5-HT 1 mediata. Scarsa affinità per i recettori muscarinici e dopaminergici, alta per i recettori istaminici.
29 Mirtazapina (15-45 mg/die) Effetti collaterali: secchezza delle fauci, sedazione, sonnolenza, aumento di peso ed appetito Interazioni: aumento del attività sedativa dell alcool e delle benzodiazepine. Usi clinici: quadri depressivi maggiori o caratterizzati da insonnia, agitazione, ansia, irritabilità
30 Inibitori della ricaptazione della noradrenalina Maprotilina Viloxazina Reboxetina maprotilina
31 Inibitori della ricaptazione della noradrenalina Meccanismo: Blocco selettivo del trasportatore per la ricaptazione della noradrenalina (NET) Effetti collaterali: stipsi, secchezza delle fauci, difficoltà di svuotamento della vescica, sudorazione e difficoltà dell addormentamento Usi clinici: quadri depressivi caratterizzati da rallentamento, apatia, mancanza di spinta motivazionale
32 Monoaminossidasi Enzimi mitocondriali localizzati in neuroni, intestino e fegato Nei neuroni le MAO fungono da valvola di sicurezza in quanto vanno ad inattivare le catecolammine, noradrenalina, serotonina e dopamina
33 Inibitori delle monoaminossidasi Hanno struttura feniletilamminica simile ai substrati delle MAO Causano un rapido e sostenuto incremento di 5-HT, noradrenalina e dopamina nel cervello che si riflette in un immediato aumento dell attività motoria, euforia ed eccitazione
34 Inibitori delle monoaminossidasi Isocarbossazide Tranilcipromina Fenelzina Iproniazide Moclobemide Toloxatone Selegilina
35 Inibitori delle monoaminossidasi Meccanismo: inibizione irreversibile o reversibile delle MAO aumentando i depositi intracellulari di catecolamine all interno dei neuroni e la conseguente diffusione in eccesso nello spazio sinaptico Gli inibitori irreversibili bloccano MAO A e MAO B : Tranilcipromina, fenelzina e iproniazide Gli inibitori reversibili bloccano solo le MAO A che prediligono la 5-HT: Moclobemide e Toloxatone Causano un rapido e sostenuto incremento di 5-HT, noradrenalina e dopamina nel cervello che si riflette in un immediato aumento dell attività motoria, euforia ed agitazione
36 Inibitori delle monoaminossidasi Dati farmacocinetici buona biodisponibilità per os Vengono metabolizzati e poi escreti nelle urine Con gli inibitori irreversibili la rigenerazione dell enzima richiede diverse settimane Azioni L azione antidepressiva si presenta con una latenza di alcune settimane nonostante le MAO siano inibite dopo qualche giorno di trattamento
37 Usi Terapeutici Inibitori delle monoaminossidasi Depressione in pazienti che non rispondano ad altre terapie o siano allergici ai triciclici Depressione di pazienti con forte componente ansiosa Trattamento di stati fobici Depressione atipica (umore labile, sensibilità al rifiuto, disturbi dell appetito)
38 Interazioni Inibitori delle monoaminossidasi Con alimenti ad alto contenuto di tiramina Cheese reaction : cefalea, tachicardia, nausea, aritmie cardiache, ipertensione, emorragia intracranica Con farmaci simpaticomimetici indiretti quali amfetamine Con altri antidepressivi quali gli antidepressivi triciclici o altri MAO Con l analgesico oppioide petidina dà iperpiressia, agitazione, coma ed ipotensione
39 Inibitori delle monoaminossidasi Effetti collaterali Sistema nervoso centrale insonnia e irrequietezza, tremori e vertigini, aumento dell appetito e del peso Sistema nervoso autonomo ipotensione posturale, offuscamento della visione, secchezza delle fauci, stipsi, disuria, perdita della libido impotenza e ritardo dell eiaculazione Sistema cardiovascolare ipertensione, stato di ottundimento, iperpiressia, cefalea pulsante, vomito e dolore toracico con IMAO irreversibili quando si ingeriscano cibi ad alto contenuto di tiramina o farmaci simpaticomimetici N.B. Una severa epatotossicità per fenelzina e iproniazide
40 Antidepressivi atipici Ademetionina Amisulpride Amineptina Mianserina Minaprina Nefazodone Trazodone Viloxazina mianserina
41 ADEMETIONINA o solfo-adenosil-l-metionina (Samyr ) molecola fisiologica donatore di metili in numerose reazioni di transmetilazione e come precursore dei composti solforati fisiologici (cisteina, taurina, glutatione, CoA, ecc.) nelle reazioni di transulfurazione. La sua concentrazione nei fluidi corporei è età-dipendente In soggetti depressi è stata dimostrata una sua carenza nel liquido cerebrospinale. Il trattamento con ademetionina è in grado di aumentare il turnover di alcuni neurotrasmettitori quali serotonina e noradrenalina e di regolare la fluidità di membrana È dotata di una marcata attività antidepressiva in pazienti affetti da differenti tipi di depressione (endogena uni- e bipolare, neurotica, disturbi distimici). L'azione antidepressiva si manifesta entro 5-7 giorni Assenza di effetti collaterali, in particolare di tipo anticolinergico È compatibile l'associazione con qualunque altro farmaco antidepressivo, in particolare triciclici ed inibitori delle monoaminossidasi.
42 AMISULPRIDE Bloccante selettivo del recettore D2 dopaminergico presinaptico, favorendo il rilascio di dopamina a livello del sistema limbico e dell ippocampo. Ad alti dosaggi, dimostra, invece, un azione antipsicotica da blocco dopaminergico post-sinaptico. effetti collaterali: neurologici: disturbi extrapiramidali tipo discinesie, tremori o ipertono, raramente sedazione, sonnolenza, disturbi del sonno; endocrinologici: iperprolattinemia, galattorrea, ginecomastia, oligo-amenorrea, aumento ponderale, riduzione della libido, impotenza, frigidità; vari: manifestazioni allergiche, tendenza a brividi, dispnea di debole intensità, dolori muscolari, manifestazioni neurovegetative. A causa della loro maggiore sensibilità, i soggetti anziani possono più facilmente manifestare effetti collaterali di tipo extrapiramidale. Interazioni con farmaci neurolettici (sindrome ipertermia maligna da neurolettici potenzialmente fatale)
43 AMINEPTINA Il farmaco inibisce la ricaptazione della dopamina e ne stimola la liberazione, senza presentare attività sui recettori adrenergici, colinergici e istaminici. Gli effetti collaterali più frequenti sono collegati all azione attivante e sono rappresentati da sensazioni di nervosismo, irritabilità e insonnia. A posologie superiori alla dose consigliata sono state osservate manifestazioni cutanee (acne micro-macrocistica).
44 MIANSERINA Il principale meccanismo di azione del farmaco è rappresentato dalla down regulation dei recettori 2 -adrenergici presinaptici. Inoltre, dimostra una spiccata attività sui recettori antistaminici, ma una modesta attività su quelli 1-adrenergici e anticolinergici. I principali effetti collaterali sono collegati all azione di blocco antistaminico del farmaco con sedazione e incremento ponderale. Ipotensione ortostatica (antagonismo 1 ) Interazioni con altri psicofarmaci e antipertensivi. Nell anziano cautela va impiegata in caso di glaucoma, ipertrofia prostatica, seri problemi cardiologici, insufficienza epatica, renale o cardiaca. In particolare, risulta indispensabile monitorare attentamente i soggetti con infarto miocardico recente o blocco cardiaco.
45 Stabilizzanti dell umore Litio Carbamazepina Sodio Valproato
46 Litio Meccanismi proposti Aumenta la liberazione di 5-HT Riduce la concentrazione di IP3 Inibisce i canali del Na PIP2 DAG DAGP DAGPI PIP2 PLC IP3 I Li IP2 IP
47 Litio Dati farmacocinetici si somministra per os viene escreto per via renale fattore di sicurezza ed indice terapeutico sono simili a quello della digitale
48 Effetti collaterali nausea, poliuria aumento di peso edema acne polidipsia ipotiroidismo nefrotossicità neurotossicità confusione atassia convulsioni LITIO
49 LITIO Interazioni Con aloperidolo aumenta la neurotossicità Con FANS, tranne che con aspirina, c è un aumento delle concentrazioni ematiche per diminuita escrezione così come con i diuretici tiazidici Con farmaci cardiotossici aumenta il rischio di cardiotossicità
50 LITIO Usi terapeutici Disturbi maniaco depressivi Depressione bipolare o maniacale Mania o ipomania
51 Carbamazepina Meccanismo Blocca i canali del Na+ riducendo così la propagazione degli impulsi anormali nel cervello, inibisce inoltre la generazione di potenziali d azione ripetitivi nel focus epilettico Farmacocinetica assorbimento lento se somministrata per os alta liposolubilità stimola il cit. P450 quindi riduce, con la somministrazione cronica, la t 1/2 di F metabolizzati dal cit. P450 Effetti collaterali coma o stato stuporoso, depressione respiratoria, sonnolenza, atassia, offuscamento della visione, nausea e vomito, anemia, agranulocitosi, trombocitopenia, epatotossicità
52 Carbamazepina Usi terapeutici Sindrome maniaco-depressiva Nevralgia del trigemino Come antiepilettico in attacchi semplici e complessi come F di I scelta
53 Valproato di sodio E un farmaco di terza scelta come stabilizzante dell umore Il suo meccanismo d azione è inibizione del metabolismo del GABA per inibizione della GABA transaminasi, inibizione del reuptake del GABA, inibizione canali del Na+, aumento della conduttanza al K+, inibizione del metabolismo dell inositolo. Effetti collaterali gastrointestinali (nausea, vomito e diarrea) centrali (sedazione, atassia, disartria, tremore) epatici (elevazione delle transaminasi sieriche) l epatotossicità può avere esito fatale
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