L iter verso l AIC dei medicinali omeopatici

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1 L iter verso l AIC dei medicinali omeopatici Paola Minghetti, Paolo Rocco, Mariangela Bonotti Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Università degli Studi di Milano, via G. Colombo, Milano 1. Introduzione In Italia, la normativa sui medicinali industriali ha subito nel tempo diverse modifiche, in risposta allo sviluppo scientifico e all intervento del legislatore comunitario. Secondo i principi generali, un medicinale privo di autorizzazione rilasciata dall Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA) o una autorizzazione comunitaria, non può essere immesso in commercio sul territorio nazionale. Infatti, nella Comunità europea dal 1965, e in Italia dal 1991, ogni medicinale industriale deve avere l AIC. In Italia, prima dell entrata in vigore di tale normativa, erano disponibili sul mercato medicinali privi di AIC, tra i quali possiamo annoverare, oltre ai galenici industriali, anche alcune classi particolari, quali gas, allergeni e omeopatici. 2. Cenni storici In Italia, fino al 1995, non c era una normativa primaria sull omeopatia. La produzione e la dispensazione degli omeopatici era regolamentata da un Dodecalogo del Consiglio superiore di sanità (pubblicato sulla GU n. 113 del ), dall articolo 144 del TULS (relativo all autorizzazione alla produzione), dal D.Lgs. n. 178 del e, infine, dalla nota 800.7/AG 25-5/3 del Ministero della sanità del 13 gennaio Tutti i provvedimenti tendevano comunque a garantire la salute del consumatore. Il Dodecalogo non definiva gli omeopatici come medicinali, ma come rimedi, e prevedeva che potessero essere commercializzati i prodotti che presentassero le seguenti caratteristiche:

2 1. se a base di sostanze utilizzate nella medicina ufficiale, le diluizioni omeopatiche devono essere tali che la quantità di principio attivo rintracciabile nel prodotto finito non sia superiore a 1/1000 del più basso dosaggio con cui lo stesso principio attivo è utilizzato in medicina ufficiale; 2. se a base di sostanze non impiegate nella medicina ufficiale, le diluizioni omeopatiche devono essere tali, comunque, da garantire l innocuità del prodotto finito; 3. non devono essere confezionati e presentati come specialità medicinali e, in particolare, non devono recare in etichetta indicazioni terapeutiche o, comunque, diciture idonee a favorire l automedicazione; 4. la vendita dei prodotti omeopatici deve essere riservata alle farmacie; 5. non deve essere effettuata alcuna pubblicità, anche indiretta, dei prodotti; 6. non deve essere consentita la via di somministrazione parenterale; 7. devono essere esclusi prodotti derivati da diluizioni di tinture madri preparate a partire da ceppi virali e batteri vivi o attenuati; 8. devono essere esclusi prodotti derivati da organi, tessuti o liquidi di origine umana; 9. i prodotti devono soddisfare i requisiti microbiologici relativi alla carica batterica totale e all eventuale presenza di agenti potenzialmente patogeni, secondo le norme previste dalla Farmacopea ufficiale; 10. i materiali utilizzati nei rimedi omeopatici e i contenitori primari devono corrispondere ai requisiti previsti dalla Farmacopea ufficiale;

3 11. le officine di produzione devono comunicare al Ministero della sanità la composizione delle soluzioni madri di partenza, le tecniche di preparazione e i metodi di analisi delle stesse e dei loro componenti; 12. dalle officine di produzione deve essere conservato, a disposizione dell Autorità sanitaria, un campione di ogni soluzione madre di partenza, per un periodo di tempo non inferiore a sei mesi dalla data di scadenza dell ultimo prodotto finito nella cui formulazione la soluzione sia stata utilizzata. Con un successivo telegramma ( ) del Ministero della sanità, i punti 6, 7 e 8 sono stati sospesi. In questo periodo, dunque, i prodotti omeopatici non erano soggetti ad alcuna autorizzazione all immissione in commercio (AIC), ma la loro produzione era affidata ad officine regolamentate. La Commissione UE, con l intento di disciplinare la materia, ha dovuto mediare le varie normative esistenti nei Paesi membri; la medicina omeopatica, infatti, era riconosciuta ufficialmente in alcuni Stati, mentre in altri era solamente tollerata. In ogni caso, questi rimedi erano prescritti e utilizzati in tutti i Paesi per cui, nonostante le diversità esistenti nelle normative relative alla medicina alternativa, fra cui è ricompresa l omeopatia, appariva necessario consentire l accesso del pubblico a questi prodotti, garantendone qualità e sicurezza d utilizzazione. Francia e Germania erano gli unici due Stati dell Unione ad avere una legislazione completa nel settore omeopatico, ma talmente differente che un preparato prodotto in uno dei due Paesi non poteva facilmente circolare nell altro. Dopo un lungo e combattivo iter normativo, l Unione Europea ha approvato due direttive CE riguardanti rispettivamente i prodotti omeopatici per uso umano (dir. 92/73/CEE) e veterinario (dir. 92/74/CEE), ed è proprio in sede europea che sono stati stabiliti alcuni principi fondamentali. In primo luogo, la Commissione ha deciso di non assumere posizione pro o contro una determinata prassi medica, ma di stabilire che i prodotti omeopatici sono dei

4 medicinali. Lo scopo prioritario, infatti, è stato quello di fornire ai consumatori europei garanzie sulla qualità, sulla riproducibilità dei processi di fabbricazione e sull innocuità dei medicinali omeopatici disponibili in tutti gli Stati. Poiché risulta impossibile o, comunque, è controversa la prova dell effetto terapeutico di tale medicina alternativa, se si applicano i metodi generalmente accettati, l Unione Europea ha deciso di occuparsi del livello d informazione e di cautela fornito ai pazienti e dei problemi connessi con l uso dei prodotti. Tutto questo deve conciliarsi con il diritto del medico di prescrivere, secondo scienza e coscienza, per singoli casi, preparati omeopatici magistrali o officinali conformemente a quanto previsto dalla legislazione nazionale. 3. La normativa comunitaria Con le direttive 65/65/CEE e 75/319/CEE, il legislatore europeo fissò le prime disposizioni legislative, regolamentari e amministrative riguardo i medicinali. Il campo di applicazione venne esteso ed ampliato agli omeopatici con l emanazione della direttiva 92/73/CEE: questa sottolineò come, pur non essendo ufficialmente riconosciuti, gli omeopatici venivano prescritti e utilizzati in tutti gli Stati membri e, da questo momento, venne loro riconosciuto lo status di medicinali, con la conseguente esigenza di dover ottenere, anche per questi prodotti, una autorizzazione all immissione in commercio (AIC). La direttiva nacque con l intenzione di armonizzare le norme previste nel campo dell omeopatia e, visto lo scopo di promuovere la libera circolazione di medicinali sicuri e di buona qualità, era necessario garantire regole comuni relative alla produzione, ispezione e controllo dei medicinali omeopatici. Ogni Stato membro, infatti, provvedeva a sottoporre il prodotto ad una registrazione, ottenuta attraverso una procedura semplificata prevista proprio dalla direttiva 92/73/CEE (art. 7) che riguardava i soli prodotti omeopatici capaci di soddisfare determinate condizioni, quali via di somministrazione orale o esterna, l assenza di indicazioni terapeutiche particolari sull etichetta e il grado di diluizione tale da garantire l innocuità del medicinale. I medicinali omeopatici che invece non rientravano nell ambito dell articolo 7, venivano autorizzati (ed etichettati) tramite una procedura di registrazione completa, secondo le regole previste dalle direttive 65/65/CEE e 75/319/CEE (artt e artt.1-7). La direttiva introdusse, inoltre, norme specifiche inerenti la valutazione dell efficacia

5 terapeutica e il riconoscimento di una tradizione omeopatica negli Stati membri. Vennero disciplinati, altresì, i medicinali omeopatici veterinari con l entrata in vigore, l 8 ottobre 1992, della direttiva 92/74/CEE. Attualmente, i medicinali omeopatici sono regolamentati dalla direttiva n. 83 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 6 novembre 2001 (e successive direttive di modifica) recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano. Tale direttiva stabilisce che, salvo la necessità di adottare disposizioni specifiche per i medicinali omeopatici che possono comportare esenzioni e/o semplificazioni, ad essi si applicano le regole generali previste per i medicinali. In particolare, l art 1 della direttiva 83/2001, definisce il medicinale omeopatico come ogni medicinale ottenuto a partire da sostanze denominate materiali di partenza omeopatici secondo un processo di fabbricazione omeopatico descritto dalla farmacopea europea o, in assenza di tale descrizione, dalle farmacopee attualmente utilizzate ufficialmente negli Stati membri; un medicinale omeopatico può contenere più principi. La volontà del legislatore europeo non può tuttavia ritenersi attuata poiché, dopo oltre vent anni, non vi è ancora un regime di libera circolazione dei prodotti omeopatici, dal momento che molti Stati membri, tra cui l Italia, non hanno mai attuato le disposizioni necessarie per raggiungere tale obiettivo. 4. Il quadro normativo nazionale 4.1 L evoluzione delle norme transitorie La legge comunitaria per il 1993 (Legge , n. 146) ha delegato il Governo a recepire le direttive sui medicinali omeopatici mediante appositi decreti legislativi. Con i criteri di delega, il Parlamento ha stabilito alcuni principi fondamentali, tra cui appare importante la previsione della procedura semplificata di registrazione, con divieto contemporaneo della pubblicità dei medicinali approvati secondo tale sistema registrativo.

6 Il 17 marzo 1995 sono stati emanati due decreti legislativi, uno relativo a medicinali per uso veterinario (D.Lgs. n. 110) e l altro a quelli per uso umano (D.Lgs. n. 185, poi modificato con la Legge , n. 347). Il D.Lgs. n. 185/1995 decretava l appartenenza dei prodotti omeopatici alla categoria dei medicinali e ne dava per la prima volta una definizione: Ogni medicinale ottenuto da prodotti, sostanze o composti, denominati «materiali di partenza omeopatici», secondo un processo di fabbricazione omeopatico descritto dalla Farmacopea europea o, in assenza di tale descrizione, dalle farmacopee utilizzate ufficialmente dagli Stati membri. Il decreto, pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale in Attuazione della Direttiva 92/73/CEE in materia di medicinali omeopatici, pur riprendendo quanto già previsto dal legislatore europeo, definisce le disposizioni transitorie per i medicinali omeopatici già in commercio sul mercato italiano alla data del , data successivamente spostata al attraverso il D.Lgs. n. 185/1995. Tuttavia, il regime transitorio è stato modificato e prorogato più volte. Nello specifico, sono intervenute sette norme successive: il termine del è stato prorogato al (D.Lgs. n. 185/1995), al (Legge n. 347/1997), al (Legge n. 362/1999), al (Legge n. 388/2000), al (Legge n. 289/2002), al (Legge n. 17/2007) ed infine al (Legge n. 190/2014). Per poter usufruire delle norme transitorie, il responsabile dell immissione in commercio, doveva effettuare una notifica al Ministero (entro sei mesi dall entrata in vigore del decreto), espressamente prevista dall art. 7 del D.Lgs. n. 185/1995 e finalizzata a documentare la presenza del medicinale sul mercato. La notifica, in base alla Circolare Ministeriale 3 agosto 1995 n. 22 doveva contenere l elenco dei prodotti con i gradi di diluizioni e le forme farmaceutiche commercializzate. Tuttavia, la notifica non richiedeva la presentazione e la successiva valutazione di dati tecnici, ovvero risultava priva di una documentazione tecnica completa, e non poteva quindi essere considerata come una reale autorizzazione AIC, essendo una forma di registrazione non assimilabile integralmente ad un provvedimento autorizzativo espresso. Si trattava, in

7 sostanza, di una autorizzazione ope legis utile al fine di poter continuare la commercializzazione dei prodotti godendo dei benefici previsti dalle disposizioni transitorie, ma in attesa di una valutazione da parte dell Agenzia del Farmaco (AIFA) diretta ad ottenere il rilascio di una AIC con relativo numero. Nel descritto contesto, l utilizzo del termine rinnovo all art. 1, comma 590, L. n. 190/2014 deve considerarsi atecnico: la procedura in corso presso l Agenzia del Farmaco, infatti, condurrà per la prima volta al rilascio di autorizzazioni espresse per i medicinali omeopatici ed antroposofici, questi ultimi assimilati ai prodotti omeopatici in base all art 20, comma 2, del D.Lgs. n. 219/2006. Il termine rinnovo viene utilizzato nelle determine AIFA 119/2012 e 365/2015, oltre che nel D.Lgs. n. 185/1995, mentre non è rintracciabile nel D.Lgs. n. 219/2006 che intende, per rinnovo, esclusivamente quello previsto dall art. 38 (Art. 38 Durata, rinnovo, decadenza e rinuncia dell autorizzazione). E chiaro che nel tempo intercorso tra la notifica e la richiesta di AIC possano essere intervenute variazioni, ad esempio in relazione al titolare della notifica stessa. In tale caso, la variazione (ad esempio, nella titolarità della notifica, operazione che comporta il necessario accesso a tutte le informazioni comunicate ad AIFA all atto della prima notifica del prodotto) comporta la necessità di modificare anche la corrispondente etichetta del prodotto, come previsto dall art. 73 della L. n. 219/2006 in tema di etichettatura. Nel caso dei medicinali omeopatici, sia l etichettatura che il foglio illustrativo, devono rispettare ed essere conformi alle indicazioni obbligatorie previste dall art. 85 del D.Lgs. n. 219/2006, e cioè: a) dicitura: «medicinale omeopatico» in grande evidenza, seguita dalla frase: «senza indicazioni terapeutiche approvate»; b) denominazione scientifica del ceppo o dei ceppi omeopatici o, in mancanza di questa, la denominazione scientifica del materiale o dei materiali di partenza per preparazioni omeopatiche o altra denominazione figurante in una farmacopea, accompagnata dalla denominazione propria della tradizione omeopatica seguita dal grado di diluizione, espressa con i simboli della farmacopea utilizzata a norma dell articolo 1, comma 1,

8 lettera d); se il medicinale omeopatico è composto da due o più ceppi omeopatici, nell etichettatura la loro denominazione scientifica può essere completata da un nome di fantasia; c) nome e indirizzo del titolare della registrazione e, se diverso, del produttore; d) modalità di somministrazione e, se necessario, via di somministrazione; e) mese e anno di scadenza indicati con parole o numeri; f) forma farmaceutica; g) contenuto della confezione, in peso, volume o in unità di somministrazione; h) eventuali precauzioni particolari da prendere per la conservazione del medicinale; i) avvertenza speciale, se il medicinale lo richiede; l) numero del lotto di produzione; m) numero di registrazione; n) un avvertenza all utilizzatore di consultare un medico se i sintomi persistono; o) prezzo del medicinale; p) dicitura: «medicinale non a carico del Servizio sanitario nazionale». Tali voci, esclusivamente previste per i medicinali omeopatici, includono, tra gli elementi fondamentali da riportare nell etichetta a beneficio del consumatore, la denominazione del medicinale, obbligatoria qualora si tratti di un medicinale composto da due o più ceppi. Qualsiasi modifica dell etichettatura, compreso un eventuale nome

9 di fantasia (può trattarsi anche di un marchio), potrà essere effettuata soltanto dopo la richiesta ad AIFA della relativa autorizzazione. Si ricorda che, in base al Comunicato del Ministero della salute 6 novembre Gazz. Uff. 6 novembre 2003, n. 258, qualora la variazione abbia ad oggetto diversi profili dovrà essere presentata una domanda per ciascun profilo variato e che, contestualmente, più domande di variazioni possono essere associate alla richiesta di trasferimento della titolarità di una notifica. Peraltro, come chiarito dall Agenzia con la FAQ n. 26, Le aziende possono procedere con la presentazione delle variazioni previste per i medicinali omeopatici anche contestualmente alle domande di rinnovo. Tuttavia, il dossier di rinnovo deve contenere il dettaglio delle procedure di variazioni presentate. 4.2 Procedura di registrazione In Italia, la Direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) venne recepita con il D.Lgs. n. 219/2006. Questo, agli articoli 16 e 17, prevede una procedura di registrazione semplificata ad hoc per i medicinali omeopatici (si tratta, infatti, di norme specifiche). La registrazione è però possibile soltanto se i medicinali omeopatici presentano le caratteristiche indicate nell art. 16, e cioè se il medicinale: a) è destinato ad essere somministrato per via orale od esterna; b) non reca specifiche indicazioni terapeutiche sull etichetta o tra le informazioni di qualunque tipo che si riferiscono al prodotto; c) ha un grado di diluizione tale da garantirne la sicurezza; in ogni caso il medicinale non può contenere più di una parte per diecimila di tintura madre, né più di 1/100 della più piccola dose eventualmente utilizzata nell allopatia per le sostanze attive, la cui presenza in un medicinale allopatico comporta l obbligo di presentare una ricetta medica. Per i medicinali omeopatici sprovvisti dei requisiti indicati dall art. 16, comma 1, del D.Lgs. n. 219/2006 o dall art. 20, la procedura di autorizzazione non è semplificata, ma

10 è la medesima prevista dagli artt del D.Lgs. n. 219/2006: quindi, come per i medicinali non omeopatici, la registrazione non può essere priva delle indicazioni terapeutiche. Tuttavia, l art. 18 stabilisce che: Per tali prodotti possono essere previste, con decreto del Ministro della salute, su proposta dell AIFA, norme specifiche relative alle prove precliniche e alle sperimentazioni cliniche, in coerenza con i principi e le caratteristiche della medicina omeopatica praticata in Italia. Tali norme, in Italia, non sono ancora state attuate. In data 21 giugno 2010 e in attuazione dell art. 17 comma 2 del D.Lgs. n. 219/2006, AIFA aveva predisposto un modello al quale dovevano conformarsi le domande di registrazione semplificata dei medicinali omeopatici. In base a tale modello, le domande potevano essere predisposte congiuntamente a quanto previsto dalla linea guida Informazioni da riportare nel modulo 3 del CTD del dossier dei medicinali omeopatici, pubblicata sul portale AIFA già in data 26 marzo 2009, e riportare la corretta compilazione dei diversi moduli che vanno poi a formare il dossier finale del medicinale omeopatico. Per consentire la preparazione del dossier e la presentazione dello stesso entro il termine stabilito al , l Agenzia del Farmaco predispose un calendario atto a garantire, nei giusti tempi, la valutazione di raggruppamenti di medicinali sulla base dell origine del materiale di partenza di cui è costituito e della sua presenza o meno nella Farmacopea Europea o in una farmacopea ufficiale di uno Stato membro. La stesura del calendario ha tenuto conto della conformità dei ceppi a monografie omeopatiche presenti nelle Farmacopee e allo stato di commercializzazione dei prodotti, ma soprattutto ha considerato le priorità stabilite dalle aziende durante la c.d. Ricognizione 2012 e cioè l ampliamento delle informazioni dettagliate già inserite nella banca dati intitolata Notifica dei medicinali omeopatici (2003) e poi confluite nella Front-end check point Medicinali omeopatici- Ricognizione Il calendario, nato dal comune obiettivo di AIFA e delle aziende di garantire la reperibilità dei prodotti omeopatici sul mercato, si basava su un progetto di presentazione delle domande articolato in due fasi distinte e consecutive: Prima fase: Inizio Ottobre 2013-Termine Luglio 2014 Seconda fase: Inizio Settembre 2014-Termine Giugno 2015

11 Il contenuto della domanda di registrazione semplificata avrebbe dovuto essere corredata da documenti e dati finalizzati a dimostrare la qualità farmaceutica dei prodotti e l omogeneità dei lotti di produzione. Sotto tale profilo, l iter registrativo previsto dagli articoli 16 e 17 del D.Lgs. 219/2006 è stato modificato dalla Legge 189/2012, che ha previsto ulteriori semplificazioni per i medicinali omeopatici in commercio ai sensi delle disposizioni transitorie e ha rettificato l art. 20 del medesimo decreto. Si è, infatti, previsto: l estensione della Farmacovigilanza ai medicinali omeopatici che non possiedono tutti i requisiti previsti dall art. 16 D.Lgs. n. 219/2006; l estensione ai medicinali antroposofici della disciplina relativa ai medicinali omeopatici: i medicinali antroposofici descritti in una Farmacopea ufficiale e preparati secondo un metodo omeopatico sono assimilabili ai medicinali omeopatici. Alla luce di tali modifiche e dopo l intervento della Legge di stabilità 2015 e il conseguente prolungamento fino al (art. 1 comma 590 L. n. 190/2014) del periodo transitorio, sono state predisposte ulteriori semplificazioni. Nonostante ciò, la maggior parte delle aziende, ad oggi, non ha ancora presentato alcun dossier. Al riguardo, si consideri, peraltro, che l art. 3, comma 1, della Determina AIFA n. 365 del 2015 consente di formulare all AIFA un istanza di proroga finalizzata a poter presentare anche oltre il previsto termine del 30 giugno 2017 (art. 1 comma 590 L. n. 190/2014) i dossier necessari all ottenimento dell autorizzazione all immissione in commercio, salva adeguata motivazione. 4.3 Le tipologie di dossier In base alla Determina AIFA n. 365 del 2015 i dossier per il rinnovo ope legis dei medicinali omeopatici già presenti sul mercato italiano, potranno avere diverse tipologie. Si ricorda che, in base alle indicazioni della citata Determina, la domanda di rinnovo dell autorizzazione all immissione in commercio, è articolata in sei parti:

12 1. Parte Amministrativa 2. Parte di Qualità 3. Parte di Sicurezza 4. Parte relativa all uso omeopatico 5. Parte concernente eventuali segnalazioni di farmacovigilanza 6. Parte recante i dati di vendita al consumo del medicinale degli ultimi cinque anni La prima tipologia di dossier di rinnovo, è quella da presentare obbligatoriamente in formato CTD (Common Technical Document) conforme all art. 17 del D.Lgs. n. 219/2006. Si tratta di un dossier completo nel quale si riconoscono cinque differenti moduli: Modulo 1: Informazioni amministrative Modulo 2: Riassunti Modulo 3: Informazioni chimiche, farmaceutiche e biologiche per contenenti sostanze attive chimiche e/o biologiche medicinali Modulo 4: Documentazione di sicurezza Modulo 5: Documentazione sull uso omeopatico Vi è poi una seconda tipologia di dossier, semplificata rispetto alla prima, poiché formata dai soli Moduli 1, 2, 3 secondo formato CTD, giustificazione dell uso

13 omeopatico e autocertificazione sulla sicurezza conforme all art. 20 del D.Lgs. n. 219/2006. Si precisa che, tale tipologia, deriva dalle ulteriori disposizioni di modifica previste dalla Legge 189/2012, e cioè: 1. un accesso alla procedura semplificata prevista dagli articoli 16 e 17 a tutti i medicinali omeopatici purché privi di specifiche indicazioni terapeutiche sull etichetta o tra le informazioni che si riferiscono al prodotto; 2. una semplificazione relativa al modulo 4 del dossier (documentazione preclinica), o la possibilità di presentare, in alternativa al modulo 4, una dichiarazione autocertificata sottoscritta dal legale rappresentante dell azienda recante: elementi comprovanti la sicurezza del prodotto avendo riguardo alla sua composizione, forma farmaceutica, via di somministrazione; dati di vendita al consumo negli ultimi 5 anni; le eventuali segnalazioni di Farmacovigilanza. L autocertificazione è tuttavia esclusa per i medicinali omeopatici di origine biologica, i preparati per uso parenterale e i preparati con concentrazione ponderale di ceppo omeopatico, restando per questi confermate le prescrizioni obbligatorie del modulo 4. Inoltre, la presentazione dell autocertificazione non esclude il mantenimento del possesso, da parte dell azienda titolare, di tutti i dati e i documenti necessari a supportare la sicurezza del medicinale in domanda. AIFA si riserva altresì la facoltà di effettuare controlli a campione per verificare la regolarità e la veridicità dell autocertificato, oltre che la possibilità di richiedere ulteriori informazioni in qualsiasi momento. Vi è, infine, una terza tipologia di dossier ulteriormente semplificata, contenente solo: la documentazione amministrativa prevista dalla Determina AIFA n. 365 del 2015;

14 la documentazione di qualità semplificata secondo la medesima determina; autocertificazione sulla sicurezza del medicinale e sull uso omeopatico. Le aziende titolari di medicinali omeopatici sono tenute, fin dal primo deposito, a presentare una documentazione completa e valida da un punto di vista amministrativo. Nel caso in cui sorga la necessità di integrare la documentazione già sottoposta a valutazione, l integrazione è possibile se accompagnata da una tabella di riepilogo delle modifiche apportate ai documenti originali, anche se si tratta di sole sezioni di esso. Inoltre, se risulta utile per una più semplice ed immediata comprensione, è consentito inserire brevi note o commenti esplicativi. L art. 1 della Determina AIFA n. 365 del 2015 stabilisce che la presente determinazione si applica alle domande di rinnovo dell autorizzazione all immissione in commercio dei medicinali omeopatici di cui all art. 20 del D.Lgs. n. 219/2006, comprese quelle presentate antecedentemente all entrata in vigore dell art.1, comma 590, della Legge 23 dicembre 2014, n.190 e la cui procedura autorizzativa non sia ancora conclusa alla data di entrata in vigore della presente determinazione. Dalla lettura della norma, non è consentito dedurre il divieto di modifica di un dossier già presentato. Questo significa che, una azienda che manifesta la volontà di effettuare lo switch della documentazione e che aveva già presentato la documentazione in formato CTD, può ripresentare la documentazione secondo Determina AIFA attraverso l invio di una nota formale sottoscritta dal legale rappresentante dell azienda. 4.4 L importazione parallela dei medicinali omeopatici In base al principio della libera circolazione delle merci tra gli Stati membri dell UE, i medicinali, come qualsiasi altro bene o prodotto, possono circolare all interno del mercato dell Unione Europea. Il diritto comunitario salvaguarda, inoltre, la libera concorrenza nel mercato unico: le aziende devono quindi competere liberamente senza ostacolare le rispettive attività ed evitando di imporre prezzi o condizioni commerciali non eque. Tuttavia, può accadere che un medicinale autorizzato e commercializzato in

15 uno Stato membro abbia un prezzo diverso dal suo analogo presente in un altro Stato membro ed è in quest ottica che si è creato un mercato parallelo. In Italia l importazione parallela di medicinali autorizzati, è disciplinata dal D.M. 29 agosto Ai fini del rilascio di una autorizzazione all importazione parallela (AIP), AIFA è tenuta ad effettuare una valutazione del dossier inerente al medicinale importato, acquisendo il riassunto delle caratteristiche del prodotto. Il D.M precisa che, la domanda di autorizzazione deve essere affiancata da ogni dato utile a dimostrare l identità della specialità oggetto dell importazione parallela con quella già autorizzata in Italia oppure, qualora la specialità medicinale abbia una composizione non del tutto identica con quella già autorizzata in Italia ma le differenze non rilevano sotto il profilo della qualità, della sicurezza e dell efficacia, la documentazione tecnica necessaria a dimostrare quanto sopra. Sarà poi onere del titolare AIC, una volta ottenuta l AIP, attuare le disposizioni necessarie al riconfezionamento e alla rietichettatura per l immissione in commercio. Le regole sull importazione parallela potrebbero valere anche nel caso dei medicinali omeopatici qualora il prodotto abbia una AIC rilasciata nel Paese di provenienza o, nel caso dell Italia, una notifica eseguita, qualora lo Stato in cui il prodotto venisse esportato ritenga sufficiente questo strumento. 4.5 La questione delle materie prime Il processo produttivo di un medicinale omeopatico, solitamente prevede che un materiale grezzo (una sostanza di origine vegetale o animale oppure una sostanza organica o inorganica) sia sottoposto a una lavorazione (macerazione, percolazione, diluizione o triturazione) per ottenere un materiale di partenza per preparazioni omeopatiche, detto anche ceppo omeopatico. A sua volta, il ceppo omeopatico sarà sottoposto a diluizioni successive per ottenere la diluizione utilizzata nella preparazione della forma farmaceutica finita (ad esempio, granuli impregnati). Il processo può essere schematizzato come segue:

16 Materiale grezzo Materiale di partenza per preparazioni omeopatiche (ceppo omeopatico) Diluizioni intermedie Diluizione utilizzata (API) Medicinale omeopatico Il termine materiale grezzo è reso con raw material nelle monografie della Farmacopea Europea 9.0 (d ora in avanti Ph. Eur. 9.0) e con materia prima nella Determina Aifa n. 365 del 2015, mentre i materiali di partenza per preparazioni omeopatiche o ceppi omeopatici sono chiamati stocks in Ph. Eur. e definiti substances, products or preparations used as starting materials for the production of homoeopathic preparations (Homoeopathic Preparations, 04/2017:1038, Ph.Eur. 9.0). Il termine stock indica solitamente: a) la tintura madre o il macerato glicerico nel caso in cui il materiale grezzo (raw material) sia di origine botanica, zoologica o umana; oppure b) la sostanza stessa nel caso di materiali di origine chimica o minerale. Raw material Sostanza vegetale (in forma fresca o essiccata), compreso il lattice Sostanza di origine animale Sostanza vegetale allo stato fresco Sostanza di origine animale o vegetale Qualunque opportuna sostanza organica o inorganica Triturazione di sostanze organiche o inorganiche poco solubili o insolubili Non specificato Materiale di partenza per preparazioni omeopatiche Tintura Madre e potentizzazione liquida Macerato glicerico Diluizione liquida Triturazioni (soluzioni solide) Tabella 1. Classificazione dei raw material e dei corrispondenti materiali di partenza per preparazioni omeopatiche secondo la monografia Methods of Preparation of Homoeopathic stocks and potentisation.

17 La monografia Methods of Preparation of Homoeopathic stocks and potentisation (01/2017:2371, Ph. Eur. 9.2) riconosce come materiali di partenza Mother tinctures and liquid potentisations, Glycerol macerates, Liquid dilutions e Triturations, che vengono utilizzati per allestire diluizioni successive (potentisations). In particolare, le diluizioni liquide (liquid dilutions) possono essere ottenute da materiali di origine chimica o minerale, oppure da triturazioni delle stesse, nel caso di sostanze poco solubili o insolubili. Le triturazioni (triturations), sono intese come diluizioni solide in opportuno veicolo, di solito lattosio monoidrato. Si noti che le triturazioni sono considerate sia raw material per l ottenimento di diluizioni liquide, sia materiali di partenza per preparazioni omeopatiche. Possiamo quindi affermare che la classificazione di una sostanza, non dipende tanto dalla sostanza in sé stessa, ma dalla posizione che occupa nella catena di produzione. In Tabella 1 sono schematizzate le tipologie di materiale grezzo e materiali di partenza per preparazioni omeopatiche finora esposte, secondo la classificazione operata nella stessa monografia. Il raw material per la preparazione di tinture madri può essere costituito da sostanza vegetale (herbal drug), incluso il lattice (latex of a herbal drug), oppure da una sostanza di origine animale (animal matter). Per quanto riguarda le sostanze vegetali per preparazioni omeopatiche, si tratta di piante intere o parti di piante, a pezzi o tagliate, incluse le alghe, i funghi e i licheni, in forma non trattata, di solito allo stato fresco (Herbal Drugs for Homoeopathic Preparations, 01/2012:2045, Ph. Eur. 9.0). Per quanto riguarda i materiali di partenza di origine biologica, è richiesta la valutazione di sicurezza di agenti avventizi virali e non virali (es. agenti eziologici di encefalopatie spongiformi, batteri, micoplasmi, funghi) (Determina AIFA n. 365 del 2015). In generale, il metodo di produzione deve includere passaggi per la rimozione o inattivazione degli agenti avventizi e, dove applicabile, gli animali e i tessuti utilizzati per l ottenimento del raw material devono essere conformi ai requisiti delle autorità competenti in materia di animali destinati all alimentazione umana (Homoeopathic Preparations, 04/2017:1038, Ph.Eur. 9.0). In particolare, sono previste, per i prodotti di origine zoologica, la conformità alla monografia della Farmacopea Europea Products with risk of transmitting agents of animal songiform encephalopathies (1483) e, per i

18 prodotti di origine umana, i donatori devono conformarsi alle raccomandazioni previste dalla monografia Human plasma for fractionation (0853). Le Norme di Buona Fabbricazione, inizialmente sviluppate per il medicinale finito, sono state successivamente estese agli Active Pharmaceutical Ingredients - API (Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients, d ora in avanti GMP-API). Esse definiscono un API Starting Material come a raw material, intermediate, or an API that is used in the production of an API and that is incorporated as a significant structural fragment into the structure of the API. An API Starting Material can be an article of commerce, a material purchased from one or more suppliers under contract or commercial agreement, or produced inhouse. API Starting Materials are normally of defined chemical properties and structure. Questa definizione conferma l importanza della posizione di una sostanza all interno della catena di produzione per la classificazione. Infatti, è considerato API Starting Material non solo il raw material o l intermedio, ma anche un API (che perde a questo punto la qualifica di API) qualora sia utilizzato per la produzione di un API. API GMP non applicate Applicazione delle GMP per API Cutting and Physical Herbal extracts Collection Further initial processing and used as API of plants extraction extraction packaging Tabella 2. Applicazione delle GMP-API secondo lo schema fornito dalla Guida stessa. Nel caso di processi diversi da quelli di sintesi (ad esempio, estrazione), il razionale per stabilire il punto in cui ha inizio la produzione di API secondo GMP deve essere stabilito caso per caso. Le GMP stesse forniscono uno schema indicativo di

19 applicazione per diverse tipologie di API. In particolare per gli estratti vegetali, a cui possiamo assimilare le tinture madri per preparazioni omeopatiche, è prevista la catena GMP riportata in Tabella 2. Per determinare se una Tintura Madre (TM) per preparazioni omeopatiche (per fare un esempio) rientri o meno nel campo di applicazione della GMP-API, è necessario capire se il processo di produzione della TM stessa dal raw material sia assimilabile alla fase di initial extraction o a quella di further extraction. Si consideri, come esempio, il caso di un azienda che produca Chamomilla, granuli impregnati alla 5CH. Lo schema del processo produttivo si può riassumere come segue: Chamomilla, parti di pianta Tintura Madre Diluizioni intermedie: 1CH, 2CH, 3CH, 4CH Diluizione utilizzata: 5CH Granuli 5CH Solo la diluizione 5CH è direttamente utilizzata nella produzione della forma farmaceutica finita e rappresenta quindi l API in questo processo. È possibile, tuttavia, che l applicazione delle GMP inizi dalle diluizioni intermedie, sulla base di valutazioni dell Agenzia regolatoria. Lo stesso ragionamento si può applicare anche alle altre classi di raw material. In forza di quanto sopra, l applicazione delle GMP è strettamente connessa al processo produttivo e costituisce presupposto per il rilascio della autorizzazione alla produzione del medicinale, ai sensi degli artt. 50 e ss. D.Lgs. n. 219/2006. Gli articoli 50, 52 bis e 54 del D.Lgs. n. 219/2006 impongono il possesso dei requisiti di qualità direttamente in capo al soggetto richiedente l autorizzazione alla produzione. Ad esempio, ai sensi dell art. 50, comma 2, per ottenere tale autorizzazione, il richiedente è tenuto a: a) specificare i medicinali e le forme farmaceutiche che intende produrre o importare, nonché il luogo della produzione e dei controlli;

20 b) disporre, per la produzione o l'importazione degli stessi medicinali, di locali, attrezzatura tecnica e strutture e possibilità di controllo adeguati e sufficienti, sia per la produzione e il controllo, sia per la conservazione dei medicinali; c) disporre di almeno una persona qualificata ai sensi dell'articolo 52 del presente decreto. Il mancato effettivo rispetto delle GMP comporta, a carico del produttore o dell importatore (vds. artt. 58 e ss. ed in particolare l art. 150 D.Lgs. n. 219/2006), l applicazione delle sanzioni previste dagli artt. da 141 a 148 del D.Lgs. n. 219/2006 (sospensione, revoca e modifica d ufficio di una AIC; divieto di vendita, ritiro dal commercio e sequestro; pubblicazione e notificazione dei provvedimenti sanzionatori; sospensione e revoca dell autorizzazione alla produzione; sanzioni penali; sanzioni amministrative).