La molecola creata con il paziente in mente. Prof. ssa Maria Adelaide Marini Università degli Studi di Roma Tor Vergata

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1 La molecola creata con il paziente in mente Prof. ssa Maria Adelaide Marini Università degli Studi di Roma Tor Vergata

2 ATTIVITA BIOLOGICA DEL GLP1

3 RUOLO DELLE INCRETINE NELL OMEOSTASI DEL GLUCOSIO

4 Principali GLP1 Agonisti 1. Exenatide 2. Exenatide (LAR) 3. Liraglutide 4. Lixisenatide 5. Albiglutide 6. Dulaglutide

5 STRATEGIE IMPIEGATE PER SVILUPPARE AGONISTI DEL RECETTORE DEL GLP-1 CON EMIVITE PROLUNGATE IN VIVO Le variazioni amminoacidiche conferiscono resistenza alla degradazione esercitata dalla DPP-4 Zinc o La diluizione con additivi chimici, come lo zinco, ritarda l assorbimento da parte del tessuto sottocutaneo es. taspoglutide La coniugazione covalente con molecole di grandi dimensioni, come l albumina o l IgG, ritarda l eliminazione renale es. albiglutide, dulaglutide Acido grasso a 16 atomi di carbonio L attacco delle catene laterali degli acidi grassi induce un legame di tipo non covalente con l albumina es. liraglutide L accoppiamento con microsfere polimeriche biodegradabili determina il rilascio protratto dal tessuto sottocutaneo es. exenatide-lar ( long-acting release ) Meier, J. J. (2012) GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus Nat Rev Endocrinol. 2012;8(12):

6 SOMMARIO SUGLI AGONISTI DEL RECETTORE DEL GLP-1: AFFINITÀ Tutti gli agonisti del recettore del GLP-1 sono associati con: Miglioramento glicemico significativo Riduzione del peso, in genere dose-dipendente Ridotta pressione arteriosa e aumento della frequenza cardiaca con agonisti del recettore del GLP-1 a lunga durata d azione Effetti indesiderati gastrointestinali *Solo con agonisti del recettore del GLP-1 a più lunga durata d azione 1. BYETTA Informazioni sulla prescrizione. Accesso: 28 maggio Victoza Informazioni sulla prescrizione. Accesso: 28 maggio Lyxumia Informazioni sulla prescrizione. Accesso: 28 maggio Lyxumia Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Accesso: 14 maggio Meier J. Nat Rev Endocrinol. 2012;8:728-42

7 SOMMARIO SUGLI AGONISTI DEL RECETTORE DEL GLP-1: DIFFERENZE L omologia con il GLP-1 umano e l immunogenicità sono differenti Exenatide BID e lixisenatide QD sono associati con effetti più marcati sullo svuotamento gastrico e sulle escursioni postprandiali Liraglutide QD ed exenatide QW determinano maggiori riduzioni nei livelli glicemici a digiuno La nausea si attenua più rapidamente con liraglutide ed exenatide QW L esordio d azione è differente (es. exenatide QW ha un azione lenta) Le differenze nel metabolismo e nell eliminazione ne influenzano l uso in caso di insufficienza renale La frequenza di somministrazione e i dispositivi sono differenti Aderenza alla terapia: è differente (da stabilire)? 1. Neumiller JJ. J Am Pharm Assoc. 2009;49(Suppl 1):S Buse JB et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96: Meier JJ. Nat Rev Endocrinol. 2012;8: Fineman MS et al. Diabet Obes Metab. 2012;14:675-88

8 SICUREZZA/TOLLERABILITÀ DEI GLP1-RA Nausea, vomito e diarrea da lievi a moderati e dose-dipendenti: i composti ad azione continua sembrano associati a un maggior grado di tollerabilità gastrointestinale Carcinoma pancreatico e pancreatite acuta: nel luglio del 2013 la European Medicines Agency (EMA) ha finalizzato un studio di revisione dedicata alle terapie del diabete a base di GLP-1, in cui non ha riscontrato motivi di preoccupazione per un aumento del rischio di eventi avversi pancreatici correlato con questi farmaci Eventi cardiaci: l attivazione continua del recettore del GLP-1 sembra determinare un maggiore aumento della frequenza cardiaca rispetto alla stimolazione intermittente Reazioni al sito di iniezione e formazione di anticorpi: variabili tra le molecole Meier JJ. Nat Rev Endocrinol. 2012;8: Lund et al. Eur J Intern Med. 2014;25:407-14

9 IL PAZIENTE NECESSITA DI AGONISTI DEL RECETTORE DEL GLP-1 A LUNGA DURATA D AZIONE NEL TRATTAMENTO DEL DIABETE MELLITO DI TIPO 2 (DM2) Simile al GLP-1 umano Dispositivo semplice e pronto all uso Struttura intelligente Semplice regime di somministrazione?? Lunga durata d azione Possibilità d uso in particolari popolazioni di pazienti (es. insufficienza renale) Effetto di PPG ed FPG sulla glicemia a digiuno Rapido esordio d azione

10 DULAGLUTIDE: DISEGNATO IN FUNZIONE DEL PAZIENTE Obiettivi Somministrazione una volta alla settimana con attività incretinica desiderata Formulazione pronta all uso rilasciata attraverso un piccolo ago Potenziale limitato di attività immunitaria inerente Soluzioni Resistere alla degradazione operata dalla DPP-4 sostituendo l amminoacido alanina in posizione 8 del GLP-1 nativo con glicina 1 Aumentare l emivita fondendo due analoghi del GLP-1 con la porzione Fc di un anticorpo IgG4 2 Incrementare la potenza inserendo un linker (sistema di ancoraggio) amminoacidico ottimizzato tra la metà dell analogo del GLP-1 e la porzione Fc di IgG Umpierrez GE et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: Glaesner W et al. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26: IgG = immunoglobulina G

11 DULAGLUTIDE Analogo del GLP-1 Dominio modificato dell IgG4-Fc

12 SOMMARIO DELLE PROPRIETÀ FARMACOCINETICHE DI DULAGLUTIDE Le concentrazioni plasmatiche di dulaglutide allo stato stazionario venivano raggiunte tra le 2 e le 4 settimane di monosomministrazione settimanale 1 Il sito di somministrazione sottocutanea (addome, braccio e coscia) non ha avuto alcun effetto statisticamente significativo sull esposizione a dulaglutide 1 Dulaglutide è presumibilmente degradato nei suoi peptidi e amminoacidi componenti all interno di lisosomi attraverso vie generali del catabolismo proteico 1 Il t 1/2 di eliminazione di ~4,7 giorni (intervallo di 3,9-6,1 giorni) rende dulaglutide adatto alla monosomministrazione settimanale 1 Nessun aggiustamento di dose raccomandato sulla base delle proprietà farmacocinetiche dei seguenti farmaci cosomministrati 2 lisinopril etinilestradiolo warfarina S metoprololo atorvastatina warfarina R digossina metformina sitagliptin norelgestromin paracetamolo

13 Exenatide nel plasma (pg/ml) Concentrazione di dulaglutide (ng/ml) PROPRIETÀ FARMACOCINETICHE DI DIFFERENTI GLP1 RA Proprietà farmacocinetiche di exenatide a breve (due volte al giorno, BID) o lunga (una volta alla settimana, QW) durata d azione 1, Exenatide BID Exenatide QW Dulaglutide 1,5 mg in monosomministrazione settimanale Profilo di concentrazione-tempo SC ,5 mg SC osservato (media, ES) Previsto (concentrazioni plasmatiche medie stimate di dulaglutide, IC 90%) Days Weeks SC = sottocutaneo; ES = errore standard; IC = intervallo di confidenza. 1.Kim D et al. Diabetes Care. 2007;30(6): ; 2. Fineman M et al. Clin Pharmacokinet. 2011;50(1):65-74; 3. de la Peña A et al. 50 th EASD Annual Meeting, Vienna, Austria, settembre 2014 [PS 066 Novel therapies; P-857] Emivita ~ 5 giorni Picco delle concentrazioni plasmatiche in 48 ore (intervallo di ore) Days

14 GLI STUDI AWARD HANNO RAGGIUNTO GLI ENDPOINT PRIMARI Tipo di trattamento Terapia di base Farmaco di confronto Denominazione dello studio Soggetti Risultati all endpoint primario (variazione nella HbA 1c, 1,5 mg) Monoterapia N/A Metformina AWARD-3* 807 a superiorità Endpoint di raggiunto Combinazione di 2 farmaci Combinazione di 2 farmaci Combinazioni di 3 farmaci Combinazioni di 3 farmaci Metformina Sitagliptin AWARD-5* 1098 a Endpoint di superiorità raggiunto Metformina Liraglutide AWARD-6** 599 b inferiorità Endpoint di non- raggiunto Metformina Pioglitazone Metformina Glimepiride Exenatide AWARD-1* 976 a Insulina glargine AWARD-2* 807 b Endpoint di superiorità raggiunto Endpoint di superiorità raggiunto Terapie insuliniche più complesse +/- metformina Insulina lispro Insulina glargine AWARD-4* 884 b Endpoint di superiorità raggiunto * Dulaglutide 1,5 e 0,75 mg/sett **Dulaglutide 1,5 mg/sett a Popolazione ITT; b Popolazione randomizzata Umpierrez G et al. Diabetes Care. 2014;37(8): ; Nauck M et al. Diabetes Care. 2014;37(8): ; Wysham C et al. Diabetes Care. 2014;37(8): ; Dungan et al. Lancet. 2014;384(9951); ; Giorgino F et al. American Diabetes Association s 74 th Scientific Sessions giugno, 2014; San Francisco, CA. 330-OR; Jendle J et al. American Diabetes Association 74 th Annual Scientific Sessions, giugno, 2014 San Francisco, CA. Poster 962-P

15 RIDUZIONE DI HbA1C

16 Variazione di HbA 1c dal basale (%) PROGRAMMA AWARD SU DULAGLUTIDE : RIDUZIONE DI HbA 1C NEI DIVERSI STUDI ALL ENDPOINT PRIMARIO (26 settimane) (52 settimane) (26 settimane) (26 settimane) (52 settimane) (26 settimane) HbA 1c basale (%) Monoterapia Aggiunto a MET Aggiunto a MET Aggiunto a MET+TZD Aggiunto a MET+SU Combinazione con insulina Lispro +/- MET Farmaco di confronto attivo vs metformina superiorità vs metformina superiorità vs sitagliptin non-inferiorità vs liraglutide superiorità vs exenatide superiorità, non inferiorità vs glargine superiorità vs glargine Umpierrez G et al. Diabetes Care. 2014;37(8): ; Nauck M et al. Diabetes Care. 2014;37(8): ; Wysham C et al. Diabetes Care. 2014;37(8): ; Dungan et al. Lancet. 2014;384(9951): ; Giorgino F et al. American Diabetes Association s 74 th Scientific Sessions giugno, 2014; San Francisco, CA. 330-OR; Jendle J et al. American Diabetes Association 74 th Annual Scientific Sessions, giugno, 2014 San Francisco, CA. Poster 962-P

17 RIDUZIONE DI PESO

18 Variazione nel peso corporeo all endpoint primario (kg) PROGRAMMA AWARD SU DULAGLUTIDE: VARIAZIONE DEL PESO NEI DIVERSI STUDI DAL BASALE ALL ENDPOINT PRIMARIO Peso al basale (kg) (26 settimane) (52 settimane) (26 settimane) (26 settimane) (52 settimane) (26 settimane) Monoterapia Aggiunto a MET Aggiunto a MET Aggiunto a MET+TZD Aggiunto a MET+SU Combinazione con insulina Lispro +/- MET Farmaco di confronto attivo vs metformina # p<0,05 vs metformina # # p<0,001 vs sitagliptin # p<0,05 vs liraglutide # # p<0,001 vs exenatide # # p<0,001 vs glargine # # p<0,001 vs glargine Umpierrez G et al. Diabetes Care. 2014;37(8): ; Nauck M et al. Diabetes Care. 2014;37(8): ; Wysham C et al. Diabetes Care. 2014;37(8): ; Dungan et al. Lancet. 2014;384(9951); ; Giorgino F et al. American Diabetes Association s 74 th Scientific Sessions giugno, 2014; San Francisco, CA. 330-OR; Jendle J et al. American Diabetes Association 74 th Annual Scientific Sessions, giugno, 2014 San Francisco, CA. Poster 962-P

19 RIDUZIONE GLICEMIA A DIGIUNO E POSTPRANDIALE

20 Variazione del FSG nel tempo (mmol/l, media LS ±SE) Dulaglutide 1.5 mg funziona rapidamente nel ridurre il FSG rispetto ad exenatide BID (AWARD-1) 1 *P<.001 vs exenatide BID P<.001 vs placebo Dulaglutide 1.5 mg n= Exenatide BID n= Placebo n= * * * * * * Background di metformina + pioglitazone FSG basale= mmol/l * Con Dulaglutide, i pazienti potranno osservare una riduzione del FSG entro 2 settimane Tempo (settimane) 52 Il trattamento è stato aggiunto alla terapia di background con metformina e pioglitazone. Endpoint primario raggiunto: superiorità di Dulaglutide 1.5 mg vs placebo per la variazione di HbA1c dal basale a 26 settimane (-1.51% vs -0.46%, P<.001). I dati mostrati si riferiscono ad un endpoint secondario. Tutti i valori n si riferiscono alla popolazione intent-to-treat. In questi studi, un ulteriore gruppo ha ricevuto Dulaglutide 0.75 mg, che è la dose raccomandata per la monoterapia. Per popolazioni potenzialmente vulnerabili, come i pazienti di età 75 anni, può essere presa in considerazione una dose iniziale di 0,75 mg una volta alla settimana. FSG = glicemia a digiuno. 1. Adapted from Wysham C, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):

21 SMPG al basale e a 26 settimane (mmol/l, media LS ±SE) Dulaglutide 1.5 mg ha dimostrato una significativa riduzione della glicemia postprandiale (AWARD-1) Dulaglutide 1.5 mg n=279 Exenatide BID n=276 Placebo n=141 Basale settimane 5.5 Il trattamento è stato aggiunto alla terapia di background con metformina e pioglitazone. Endpoint primario raggiunto: superiorità di Dulaglutide 1.5 mg vs placebo per la variazione di HbA1c dal basale a 26 settimane (-1.51% vs -0.46%, P<.001). I dati mostrati si riferiscono ad un endpoint secondario. Tutti i valori n si riferiscono alla popolazione intent-to-treat. In questi studi, un ulteriore gruppo ha ricevuto Dulaglutide 0.75 mg, che è la dose raccomandata per la monoterapia. Per popolazioni potenzialmente vulnerabili, come i pazienti di età 75 anni, può essere presa in considerazione una dose iniziale di 0,75 mg una volta alla settimana. Adapted from Wysham C, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):

22 TOLLERABILITA E SICUREZZA 22

23 Tasso di ipoglicemia sintomatica documentata (eventi/paziente/anno) Tasso di ipoglicemia paragonabile tra Dulaglutide 1.5 mg e Liraglutide 1.8 mg (AWARD-6) 1, Background di metformina HbA1c basale = 8.1% Dulaglutide 1.5 mg (n=299) Liraglutide 1.8 mg (n=300) Nessun paziente ha avuto ipoglicemie severe nel periodo di studio I dati presentati sono valori medi a 26 settimane. Ipoglicemia sintomatica documentata e glicemia 3.9 mmol/l. I pazienti che ricevono Dulaglutide in combinazione con una sulfonilurea o insulina prandiale possono presentare un aumentato rischio di ipoglicemia. Il rischio può essere ridotto dalla diminuzione della dose di sulfonilurea o insulina. Tutti i valori n si riferiscono alla popolazione intent-to-treat. 1. Trulicity (dulaglutide once weekly) [Summary of Product Characteristics]. Houten, The Netherlands: Eli Lilly and Company; Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951):

24 Altre reazioni avverse Reazioni avverse Nausea Diarrea Vomito Reazioni nel sito di iniezione Dulaglutide 1.5 mg 21.2% 13.7% 11.5% 1.9% Negli studi clinici, nausea, diarrea e vomito sono state solitamente lievi e moderate in intensità e di natura transitoria. Le reazioni avverse che più frequentemente hanno determinato abbandono dello studio sono state nausea (1.9%), diarrea (0.6%), e vomito (0.6%). Le reazioni nel sito di iniezione sono state generalmente lievi *Analisi raggruppate delle due dosi di Dulaglutide (0.75 mg e 1.5 mg). Il dosaggio raccomandato di Dulaglutide, quando prescritto come terapia di associazione, è 1.5 mg. Per la monoterapia o per popolazioni potenzialmente vulnerabili, come i pazienti 75 anni, 0.75 mg una volta a settimana può essere presa in considerazione come dosaggio di partenza. Trulicity (dulaglutide once weekly) [Summary of Product Characteristics]. Houten, The Netherlands: Eli Lilly and Company; 2014.

25 Pazienti (%) La frequenza della nausea con Dulaglutide è paragonabile a quella con Liraglutide titolata fino a 1.8 mg: AWARD Dulaglutide 1.5 mg (n=299) Liraglutide 1.8 mg 0.6 mg 1.2 mg 1.8 mg titolata nelle prime 3 settimane di trattamento n= Tempo (settimane) Per Dulaglutide nel corso del programma AWARD: La nausea è stata generalmente lieve-moderata 2. Gli episodi di nausea hanno mostrato un picco nelle prime due settimane di terapia e sono rapidamente diminuiti nelle successive 4 settimane, dopo le quali il tasso è rimasto relativamente costante 2. Negli studi di farmacologia clinica, la maggior parte degli effetti collaterali GI si sono verificati nei primi 2-3 giorni dopo la dose iniziale, e l incidenza si è ridotta con le dosi successive 2. Meno del 2% dei pazienti trattati con Dulaglutide hanno sospeso la terapia a causa della nausea 2. Tutti i valori n si riferiscono alla popolazione intent-to-treat. 1. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951):

26 CONCLUSIONI L impiego di agonisti del recettore del GLP-1 con emivita prolungata può, limitando il numero di iniezioni, migliorare notevolmente la compliance del paziente al trattamento e favorire l aderenza terapeutica La ricerca e la tecnologia hanno valutato diverse modalità di prolungamento dell emivita degli agonisti del recettore del GLP-1. I farmaci che mirano a questi avanzamenti sono disponibili all uso o lo saranno nel prossimo futuro Tra questi farmaci, dulaglutide ha dimostrato un significativo e prolungato controllo glicemico, benefici clinici e un profilo di sicurezza/tollerabilità tipici della classe degli agonisti del recettore del GLP-1 La monosomministrazione settimanale di dulaglutide è indipendente dai pazienti, non necessita di miscelazione né di manipolazione dell ago ed è erogata mediante una penna monouso di facile impiego Umpierrez G et al. Diabetes Care. 2014;37(8): ; Nauck M et al. Diabetes Care. 2014;37(8): ; Wysham C et al. Diabetes Care. 2014;37(8): ; Dungan et al. Lancet. 2014;384(9951); ; Giorgino F et al. American Diabetes Association s 74 th Scientific Sessions giugno, 2014; San Francisco, CA. 330-OR; Jendle J et al. American Diabetes Association 74 th Annual Scientific Sessions, giugno, 2014 San Francisco, CA. Poster 962-P; Matfin G, et al. Presentato all American Diabetes Association 74 th Scientific Sessions; giugno, 2014 San Francisco, CA. Poster 122-LB

27 Grazie per l attenzione 27