Aspetti fisiopatologici nel diabete di tipo 2 e fenotipizzazione del Paziente

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1 Aspetti fisiopatologici nel diabete di tipo 2 e fenotipizzazione del Paziente 3-4 ottobre 14 Matera Andrea Giaccari ONE DOES NOT FIT ALL Patologia Endocrino- Metabolica

2 dagli Standard di cura ADA

3 paziente tipico Metformina Gliptina A. R. GLP-1 Sulfonilurea o Repaglinide Pioglitazone Acarbosio Gliflozina Insulina Basale

4 magro obeso giovane anziano resistente iposecr etore IRC Metformina Gliptina A. R. GLP-1 Sulfonilurea o Repaglinide Pioglitazone Acarbosio Gliflozina Insulina Basale

5 PERSONALIZZAZIONE DELLA TERAPIA FARMACOLOGICA NEL DIABETE DI TIPO 2 fenotipo glicemico e caratteristiche fisiopatologiche peso età funzione renale complicanze alimentari fitness fragilità durata del diabete compliance comorbidità abitudini lavoro fenotipo clinico insulino-resistenza Diapositiva preparata secrezione da Andrea Giaccari e ceduta cervello alla «primitiva» Societa Italiana di Diabetologia. prima fase Per avere una intestino versione obesità seconda rene «epatica» fase deficit incretine globale

6 fenotipo glicemico e caratteristiche fisiopatologiche iperglicemia a digiuno iperglicemia post-prandiale glicata variabilità ipoglicemia

7 fenotipo glicemico e caratteristiche fisiopatologiche lo sappiamo fare: iperglicemia a digiuno iperglicemia post-prandiale glicata variabilità ipoglicemia terapia insulinica multi-iniettiva a digiuno: basale post prandiale: analoghi rapidi ridurre glicata ridurre variabilità evitare ipo farmaci orali?

8 insulina: variazioni rispetto al basale pre-trattamento placebo nateglinide glibenclamide 300 D- insulina (pmol/l) Tempo (ore) Hollander PA, et al. Diabetes Care 24:983, 2001

9 fenotipo glicemico e caratteristiche fisiopatologiche

10 farmacodinamica dei secretagoghi nateglinide repaglinide 24 ore secretagogo gliclazide prima fase glibenclamide nuovi farmaci? glimepiride

11 confronto fra lixisenatide e liraglutide sulla glicemia post-prandiale glicemia mg/dl lixisenatide (basale) liraglutide (basale) lixisenatide (g 28) liraglutide (g 28) ore Kapitza C et al. Diabetes Obes Metab 15: , 2013

12 complementarietà fra farmaci (add on gliptina + pioglitazone)

13 evidenze di personalizzazione esistono molteplici evidenze per differenti effetti sui pazienti con diabete di tipo 2 NON esiste alcuna evidenza di maggiore efficacia su specifici pazienti con diabete di tipo 2

14 fenotipo glicemico e caratteristiche fisiopatologiche insulino-resistenza «primitiva» obesità «epatica» deficit di secrezione prima fase seconda fase globale cervello intestino rene deficit incretine

15 DIABETE deficit secrezione iperglicemia insulino-resistenza originale in formato glucotossicità ppt, si prega di scrivere a

16 DIABETE deficit secrezione glucotossicità insulino-resistenza originale in formato iperglicemia ppt, si prega di scrivere a

17 DIABETE deficit secrezione glucotossicità insulino-resistenza originale in formato iperglicemia ppt, si prega di scrivere a

18 effetti simili (e complementari) dei nuovi farmaci (pio vs. sita) Alba M et al.: DOM 15:1102, 2013

19 fenotipo glicemico e caratteristiche fisiopatologiche insulino-resistenza «primitiva» obesità «epatica» deficit di secrezione prima fase seconda fase globale cervello intestino rene deficit incretine

20 meccanismo di azione dei farmaci gliptine bromocriptina SU e glinidi asse entero-insulare acarbosio cellule beta digestione pramlintide ag. GLP-1 R pancreas endocrino cervello GLICEMIA intestino cervello fegato adipociti Diapositiva preparata da Andrea Giaccari muscolo e ceduta alla rene incretine originale in formato ppt, si prega metformina TZDs di scrivere a gliflozine

21 paziente tipico Metformina Gliptina A. R. GLP-1 Sulfonilurea o Repaglinide Pioglitazone Acarbosio Gliflozina Insulina Basale linee guida?

22

23 Raccomandazione 1: quando dieta, esercizio e calo ponderale non riescono a controllare l iperglicemia, iniziare un farmaco

24 Raccomandazione 2: quando si inizia la terapia orale, gran parte dei pazienti devono assumere una monoterapia con metformina

25 Raccomandazione 3: quando la metformina fallisce, iniziare un secondo farmaco

26 dagli Standard di cura ADA NO! METFORMINA A TUTTI

27 4 regole sulla metformina: 1. almeno 2g die 2. run-in 3. a tutti i pazienti con Dt2 4. attenzione a IRC e poi? a. Diapositiva monitorare preparata se da Andrea egfr Giaccari < 60 e ceduta ml/min alla b. sospendere se egfr < 30 ml/min c. sospendere (temp.) se mdc iodati

28 dopo, quale combinazione? propria esperienza efficacia altri effetti

29 dopo, quale combinazione? propria esperienza

30 dopo, quale combinazione? 5 classi di farmaci: sulfoniluree (e glinidi) pioglitazone gliptine e GLP1-RA acarbosio insulina

31 dopo, quale combinazione? 5 classi di farmaci: numero combinazioni: 5! 5 *4 * 3 * 2 = 120 con gliflozine 120 * 6 = 720

32 dopo, quale combinazione? propria esperienza efficacia

33 metanalisi di studi con farmaci: pioglitazone rosiglitazone metformina sulfoniluree repaglinide nateglinide acarbosio sitagliptin vildagliptin exenatide 5 (1705) 11 (2828) 7 (2194) 6 (1443) 18 (2494) 8 (596) 4 (1423) 4 (1423) 9 (1786) 5 (1229) studi (pazienti) Bolen S. et al: Ann Intern Med 147:386, 2007 Amori RE et al: JAMA 298:194, 2007 HbA1c vs. placebo %

34 probabilità di raggiungere il target Montilla et.al: NMCD, in press HbA1c all arruolamento

35 alogliptin vs. glipizide in add-on a met alogliptin 25 mg glipizide HbA1c settimane * Del Prato S, et al. Poster presented at the 74th Scientific Session of the ADA Poster 66-LB

36 alogliptin: add on a metformina effetto su HbA1c % Diapositiva preparata da Andrea 6.5 Giaccari e ceduta alla 6 6 basale 104 sett. basale 104 sett. Del Prato S, et al. Poster presented at the 74th Scientific Session of the ADA Poster 66-LB

37 ADOPT: confronto sottogruppi Kahn SE et al, NEJM, 2006

38 medica market evidenze di personalizzazione questo farmaco è particolarmente indicato per l iperglicemia post prandiale questo significa che non è indicato in chi ha iperglicemia a digiuno? meglio evitare

39 dopo, quale combinazione? propria esperienza efficacia altri effetti

40 EXAMINE: incidenza cumulativa MACE 24 eventi % placebo alogliptin White WB et al. NEJM 369:1327; 2013 mesi

41 SAVOR-TIMI: incidenza cumulativa MACE eventi % Hazard ratio, 1.00 (95% CI, ) P<0.001 per non inferiorità P=0.99 per superiorità placebo saxagliptin Scirica BM et al: NEJM 369:1317, 2013 giorni

42 0.10 PROACTIVE: IM fatale/non fatale (escluso IM silente) Kaplan-Meier event rate 0.08 pioglitazone (65 / 1230) placebo (88 / 1215) % pioglitazone vs , placebo N a Rischio:2445 originale 2387 in 2337 formato 2293 ppt, si prega 2245 di scrivere 2199 a 399 (139) Tempo dalla randomizzazione (mesi) HR 95% CI p value 0.045

43 PROACTIVE: Ictus fatale e non fatale in pazienti con precedente ictus Kaplan-Meier % eventi pioglitazone (27 / 486) placebo (51 / 498) - 47% HR 95% CI pio vs placebo , N a rischio:984 Societa 952 Italiana 926 di Diabetologia. 903 Per 877 avere 849 una versione Tempo dalla randomizzazione (mesi) p

44 studio di registro GP inglese mortalità totale dopo add-on a metformina tutti uomini donne 62 aa >63 aa 7,5 % 7,5-9, >9,5 meglio SU Morgan CL et al.: DOM 16:977; 2014 meglio gliptine

45 la piramide delle evidenze serie di RCT RCT osservazionale caso controllo case report opinione esperti

46 paziente tipico Metformina Gliptina A. R. GLP-1 Sulfonilurea o Repaglinide Pioglitazone Acarbosio Gliflozina Insulina Basale

47 Iniziare con solo intervento su stile di vita (se non grave scompenso metabolico)

48 Iniziare con solo intervento su stile di vita (se non grave scompenso metabolico) Aggiungere gradualmente metformina, fino alla dose di almeno 2 g die

49 Iniziare con solo intervento su stile di vita (se non grave scompenso metabolico) Aggiungere gradualmente metformina, fino alla dose di almeno 2 g die Add on a metformina Gliptina A. R. GLP-1 Sulfonilurea o Repaglinide Pioglitazone Acarbosio Gliflozina Insulina Basale

50 Iniziare con solo intervento su stile di vita (se non grave scompenso metabolico) Aggiungere gradualmente metformina, fino alla dose di almeno 2 g die Add on a metformina Ipoglic. Peso Effetti indesid. CVD Fattori rischio CV Scomp. cardiaco Effetti G.I. Costo Gliptina A. R. GLP-1 Sulfonilurea o Repaglinide Pioglitazone Acarbosio Gliflozina Insulina Basale

51 Iniziare con solo intervento su stile di vita (se non grave scompenso metabolico 1 ) Aggiungere gradualmente metformina, fino alla dose di almeno 2 g die Add on a metformina Ipoglic. Peso Effetti indesid. CVD Fattori rischio CV Scomp. cardiaco Effetti G.I. Costo Gliptina 1A 1B Rari 1A 1B 2B 2 1A elevato A. R. GLP-1 1A 1A Non indicato in IRC 3B 1A 2B 1C elevato Sulfonilurea o Repaglinide 1D 1D Non indicato in IRC 3 3C 4 1B 1B 1A basso Pioglitazone 1A 1D Fratture 1A 1A 1E 1A medio Acarbosio 1A 1C Rari 2B 2B 3C 1C basso Gliflozina 1A 1A Infezioni G.U. 3C 2B 2B 1A??? Insulina 1D 1D Rari 1B 1A 1B 1A medio Basale note: 1. in presenza di HbA1c > 2% all obiettivo, iniziare direttamente combinata, anche con insulina 2. solo saxagliptin: minimo rischio per scompenso cardiaco; non dati per altre molecole 3. alcuni farmaci di questa classe non hanno metabolismo renale, ma non hanno indicazione 4. solo per glibenclamide e repaglinide, possibili rischi cardiaci

52 take home messages a parte la metformina, la scelta del farmaco successivo è complessa la terapia deve essere personalizzata sul singolo paziente la scelta deve essere posta sulla base di evidenze la scelta iniziale può avere importanti effetti a lungo termine se «sbagliate strada», tornate indietro