preservazione di massa e funzione nel DMt2

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1 preservazione di massa e funzione nel DMt2 Andrea Giaccari Endocrinologia e Malattie del Metabolismo UCSC - Roma

2 nel Dt2 si riduce massa β-cellulare 3 2 area β-cell. relativa 1 Yoneda S. et al., JCEM 98:253, 213 NGT IGT n DMt2 ls DMt2

3 massa β-cell. (g) obesità aumenta massa β-cell magri p<.1 obesi Saisho Y et al, Diabetes care, 36:111; 213 p< BMI 6

4 disposition index secrezione compensa insulino-resistenza IVGTT insulina U/ml Weyer C. et al. JCI 14:787, 1999 NGT NGT NGT CLAMP (glucose uptake in mg kg -1 EMBS min -1 )

5 Whipple s surgery

6 pazienti sottoposti a panx divisi per glucose uptake sensibili resistenti glucose uptake (mg kg -1 min-1 ) 6.38± ±.56 BMI (kg m -2 ) 27.7± ±3.7 Waist/Hip ratio.93±.5.95±.4 glicemia (mg/dl) 89.8± ±13.7 insulina (µui/ml) 7.83± ±4.21 HbA1c (%) 5.38± ±.63-1 min -1 mu ml 6 5 4,2,1 sensibili resistenti Mezza T Diabetes 63;994; fase 1 fase + arg.

7 insulino-resistenza correla con massa % area totale pancreas glucose uptake (mg kg -1 min -1 ) 1.5 β α δ sensibili resistenti 4 8 Islet size (μm ) Islet size (μm ) Mezza T Diabetes 63;994; 214

8 Scattered Islets (n x mm 2 ) insulino-resistenza e neogenesi nuove insule sensibili resistenti insulin + / cell duttali CK19+ (%) 1,5,5 Mezza T Diabetes 63;994; neogenesi duttale

9 aumento massa: un possibile stimolo Islet size (μm2) Glucose sensitivity(pmol min -1 m 2 mm) Mezza T. et al.: CO 42: Venerdì 3 ore 8.3, sala verde CO 61: Venerdì 3 ore 1.45, sala indaco

10 GLP-1 intrainsulare correla con secrezione GLP1 glucagone merge AUC GLP1 (pmol ml -1 min -1 ) ,,2,4,6 area glucagone / totale pancreas (%) Mezza T Diabetes 63;994; 214

11 Holst J J Physiol Rev 87:149; 27 splicing Differential posttranslational alternativo processing of proglucagon proglucagone in the pancreas and in the gut and brain. pancreas GRPP glucagone proglucagone gut/brain glicentina GLP-1 GLP-2 GRPP oxyntomodulina major proglucagon factor

12 GLP-1 preserva isole in vitro controllo giorno 1 giorno 3 GLP-1 giorno 1 giorno 3 giorno 5 giorno 5 Farilla L, et Bulotta al. Endocrinology A,, Di Mario 144:5149; U,, Perfetti 23R. Endocrinology 144:5149; 23

13 Bunck M C et al. Diabetes Care 34:241; 211 exenatide vs. glargine (GLP-1 vs. glucotoxicity a lungo termine) s in tp 56s no tp 172s no tp glargine exenatide 1a 2a arginina 1a 2a arginina 1a 2a arginina

14 transdifferenziazione glucagone -> insulina sensibili resistenti insulina glucagone merge double positive/total cells (%) sensibili resistenti 5 Mezza T Diabetes 63;994; 214

15 riepilogo In assenza di diabete, la presenza di IR determina: aumento di secrezione aumento di massa neogenesi transdifferenziazione replicazione? possibile ruolo GLP-1 trigger: perdita glucose sensitivity?

16 fra preservazione e stimolo trans neogenesi GLP-1 preservazione sovrastimolo

17 nel frattempo che fare?

18 sulfoniluree portano a failure DeFronzo RA Diabetes 58:773; 29

19 ADOPT: confronto durata in monoterapia HbA1c % glibenclamide metformina rosiglitazone Kahn SE et al.: NEJM 355:2427, 26 anni

20 fra preservazione e stimolo trans neogenesi gliflozine GLP-1 preservazione sovrastimolo

21 add-on a metformina: gliflozina vs. SU HbA 1C (%) Rescue therapy NOT available glipizide dapagliflozin Rescue therapy available anni Del Prato S, et al. 73rd ADA, Chicago, USA; June 213: Abstract 62-LB.

22 area B cell/ totale pancreas (%) 2 1,5 1,5 futuro: betatrofina (?) nel topo aumenta massa Controlli Betatrofina Cell 153:747; 213 Espes D et al.: Diabetologia 57:5; 214 plasma betatrofina (pg/ml) non protegge nel DMt1 controlli DMt1

23 futuro: betatrofina (?) effetto sulla proliferazione di isole trapiantate 6 Study of Betatrophin controlli Levels in Patients With Type 2 Diabetes and 4 Gestational S916 Diabetes and Healthy 4 Subjects ClinicalTrials.gov Identifier: NCT controlli Qingdao University S916 Ki 67 + / totale 2 proliferazione nel topo Jiao Y et al.: Diabetes 63:1283; 214 Ki 67 + / totale 6 2 nessun effetto sull uomo

24 controlli futuro LDF (?) LIRKO El Ouaamari A et al.: Cell Rep 3:41; 213

25 take home messages nell uomo esistono meccanismi di compenso (massa) a insulino-resistenza possibili nuove molecole nel frattempo evitare sovrastimolo