La posizione degli Esperti

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1 La posizione degli Esperti Coordinatori: Stefano DEL PRATO Giorgio SESTI

2 Gruppo di Lavoro La terapia del Diabete Mellito Tipo 2 basata sulle Incretine Coordinamento Scientifico: Stefano DEL PRATO Giorgio SESTI Comitato di Esperti: Enzo BONORA, Emanuele BOSI, Agostino CONSOLI Domenico CUCINOTTA, Giovanni GHIRLANDA, Francesco GIORGINO Davide LAURO, Piero MARCHETTI, Roberto MICCOLI Giuseppe PAOLISSO, Carlo Maria ROTELLA

3 Gruppo di Lavoro La terapia del Diabete Mellito Tipo 2 basata sulle Incretine Motivazioni: 1. Necessità di analizzare criticamente la Letteratura Internazionale sulle nuove acquisizioni nel trattamento del DMT2 e nuovi spunti da Letteratura Rilevante. 2. Attenzioneed interesse su innovazioni, spessopresentate in modo eterogeneo. 3. Necessità di traslazione pratica dei risultati della ricerca clinica. 4. Valore educazionale che un messaggio univoco e sintetico può avere su Classe Medica e Istituzioni. 5. Vantaggi pratici derivanti dalla possibilità di identificare categorie specifiche di pazienti e relativi algoritmi terapeutico-decisionali.

4 Gruppo di Lavoro La terapia del Diabete Mellito Tipo 2 basata sulle Incretine Obiettivi: 1. Elaborazione di un Documento di Consenso Italiano sulla terapia basata sulle incretine, comprensivo della lettura critica dei principali dati sperimentali e clinici, del meccanismo d azione, dell efficacia e della valutazione farmacoeconomica. 2. Valorizzazione, anche in sedi istituzionali, dei principali aspetti terapeutici. 3. Diffusione al Ministero della Salute, alle Principali Società Scientifiche di settore e ai Medici di Medicina Generale.

5 Sommario 1. Overview sul Diabete Mellito tipo 2 2. Cosa sono le incretine? 3. Quali sono gli effetti pancreatici del GLP-1? 4. Quali sono gli effetti extra -pancreatici del GLP-1? 5. Come è stato risolto il problema della rapida degradazione del GLP-1? 6. Qual è l efficacia degli incretino-mimetici? 7. Qual è la sicurezza e la tollerabilità degli incretino-mimetici? 8. Qual è l efficacia degli inibitori del DPP-4? 9. Qual è la sicurezza e la tollerabilità degli inibitori del DPP-4? 10. Gli incretino-mimetici e gli inibitori del DPP-4 sono simili dal punto di vista terapeutico? 11. In quali pazienti e quando intraprendere la terapia basata sulle incretine?

6 DMT2: una malattia causata da un alterato segnale dell appetito Diabete mellito tipo 2 Grelina Difetto della cellula beta pancreatica Stimoli Insulino resistenza CCK, GLP-1, PYY Ridotta azione neuronale dell insulina e della leptina massa cellula adiposa Neurotrasmettitori e canali Riduzione ionici del neuronali GLP-1 e dell amilina Aumentato bilancio calorico Positivo bilancio energetico Dispendio energetico Assunzione di cibo Bays HE Obesity Research 2004;12: ; Schwartz MW et al. Science 2005; 307:

7 Sviluppo e Progressione del DMT2 NGT Insulino Resistenza IGT/ IFG DMT2 Regolazione del glucosio Glicemia postprandiale Glicemia a digiuno Attività metabolica Concentrazioni d insulina Insulino resistenza epatica e periferica Funzione della Cellula β- Pancreatica Anni dalla diagnosi di DMT2

8 La funzione β-cellulare si riduce nel tempo Funzione β-cellulare (%, HOMA) UKPDS 20 Estrapolazione della funzione β-cellulare prima della diagnosi Anni dalla diagnosi Diagnosi di Diabete Funzione β-cellulare (%) N di pazienti ADOPT Anni Differenza trattamento (95% IC) Rosiglitazone vs metformina, 5.8(da 1.9 a 9.8); P=0.003 Rosiglitazone vs gliburide, -0.8(da -4.7 a 3.1); P=0.67 Curva annualizzata (95% IC) Rosiglitazone, -2.0(da -2.6 a -1.3) Metformina, -3.1(da -3.8 a -2.5)* Gliburide, -6.1(da -6.8 a -5.4)* UKPDS 16. Diabetes 44: Kahn et al. N Engl J Med 355: , 2006

9 Volume β-cellulare medio in soggetti obesi (non diabetici, con alterata glicemia a digiuno e con diabete tipo 2) ed in soggetti magri (non diabetici e diabetici) 3,5 3.5 Volume β-cellulare (%) 3, , ,0 1, , , ,0-50% -63% ND IFG T2DM ND T2DM Obesi Magri Butler AE et al. Diabetes 52: ,2003

10 Nel tempo, il controllo glicemico peggiora UKPDS ADOPT HbA 1c Mediana (%) Convenzionale Glibenclamide Metformina Insulina Obiettivo del trattamento Rosiglitazone Metformina Glibenclamide Rosiglitazone vs Metformina 0.13 ( 0.22 to 0.05), P= % limite superiore dei valori normali 6.0 Rosiglitazone vs Glibenclamide 0.42 ( 0.50 to 0.33), P< Anni dalla randomizzazione Tempo (anni) UKPDS 34. Lancet 352: , 1998 Kahn et al. N Engl J Med 355: , 2006

11 Nel tempo, il peso corporeo aumenta UKPDS ADOPT Convenzionale (200) 10 Variazione media (kg) 5 0 Insulina (199) Clorpropamide (129) Glibenclamide (148) Metformina (181) Peso (kg) Differenza trattamento (95% IC) Rosiglitazone vs metformina, 6.9(da 6.3 a 7.4); P<0.001 Rosiglitazone vs gliburide, 2.5(da 2.0 a 3.1); P<0.001 Curva annualizzata (95% IC) Rosiglitazone, 0.7(da 0.6 a 0.8) Metformina, -0.3(da -0.4 a -0.2)* Gliburide, -0.2(da -0.3 a -0.0)* Basale = 85 kg Anni dalla randomizzazione N di pazienti UKPDS Group. Lancet 352: , 1998 Kahn et al. N Engl J Med 355: , 2006 Anni

12 Episodi di ipoglicemia/anno: UKPDS 50 Percentuale di pazienti (%) Convenzionale Insulina Glibenclamide Clorpropamide Anni dalla randomizzazione UKPDS 33. Lancet 352: , 1998

13 Il rischio cardiovascolare aumenta con la durata del diabete 30 Pazienti con diabete di tipo 2 sotto trattamento convenzionale Pazienti con eventi (%) Infarto del miocardio Eventi microvascolari Anni dalla randomizzazione UKPDS 33. Lancet 1998;352:837-53

14 Cosa sono le Incretine?

15 Cosa sono le incretine? LE INCRETINE Secretina GIP VIP PACAP Glucagone Peptidi glucagon-like AZIONI Stimolazione della secrezione di insulina Azione trofica sulle cellule bersaglio Legame a recettori di membrana derivati dalla stessa famiglia GLP-1 GLP-2 glicentina oxintomodulina

16 Cosa sono le incretine? GLP-1 e GIP sono sintetizzati e secreti dall intestino dopo l assunzione di cibo L-Cellule (ileo) Proglucagone ProGIP GLP-1 [7 37] GIP [1 42] GLP-1 [7 36 NH 2 ] K-Cellule (digiuno) GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26:

17 Cosa sono le incretine? Incretine ed omeostasi glucidica

18 Cosa sono le incretine? L effetto Incretinico : differente risposta a carico orale vs IV di Glucosio 200 Paragone tra OGTT e IVGTT 400 Glucosio plasmatico (mg/dl) N= g Glucosio Tempo (minuti) Orale Concentrazione plasmatica di Insulina (pmol/l) IV Tempo (minuti) IV=endovena Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63:

19 Cosa sono le incretine? L effetto delle Incretine è ridotto nei pazienti con DMT2 80 Controlli (n=8) Effetto normale delle incretine 80 Pazienti con DMT2 (n=14) Effetto ridotto delle incretine IR Insulina, mu/l IR Insulina, mu/l Tempo (minuti) Carico orale di glucosio Tempo (minuti) Infusione endovenosa di glucosio Nauck M. et al. Diabetologia 1986;29:46 52.

20 Messaggi Chiave Cosa sono le Incretine? Le incretine sono peptidi di origine intestinale coinvolti in modo diretto e indiretto nella regolazione del metabolismo glucidico. GIP e GLP-1 sono le incretine più importanti dal punto di vista fisiologico e fisiopatologico. La regolazione della loro secrezione è mediata dall assunzione di un pasto, è complessa e non ancora completamente chiarita.

21 Quali sono gli effetti pancreatici del GLP-1?

22 Quali sono gli effetti pancreatici del GLP-1? Nel DMT2 l infusione di GLP-1, a differenza del GIP, ripristina la risposta insulinica 3000 Infusione endovenosa continua durante clamp iperglicemico (15 mmol/l) Insulina (pmol/l) GLP-1 (1 pmol) GIP (4 pmol) Tempo (minuti) 120 Adattato da Vilsbøll et al. Diabetologia 45: , 2002

23 Quali sono gli effetti pancreatici del GLP-1? Glicemia (mmol/l) L infusione di GLP-1 riduce la glicemia nei pazienti con DMT2 2 Prima Pranzo colazione Spuntino Ora del giorno Pazienti con DMT2, senza GLP-1 Pazienti con DMT2, con GLP-1 Controlli sani, con soluzione fisiologica Rachman et al. Diabetologia 1997;40:

24 Quali sono gli effetti pancreatici del GLP-1? Effetto terapeutico del GLP-1 nei soggetti con DMT Glicemia (mmol/l) C-peptide (nmol/l) Glucagone (pmol/l) Infusione di GLP Infusione di GLP-1 30 Infusione di GLP * * * * * * * * 15 * * * 5 * * * *P<0.05 GLP-1 Fisiologica Tempo (minuti) * Tempo (minuti) 5 * * * * Tempo (minuti) Nauck et al. Diabetologia. 1986;29: Nauck et al. Diabetologia. 1993;36:741-4.

25 Quali sono gli effetti pancreatici del GLP-1? Le due principali molecole con effetto incretinico: GLP-1 e GIP GLP-1 Stimola il rilascio di insulina glucosio-dipendente Altri effetti: Sopprime la produzione epatica di glucosio inibendo la secrezione di glucagone in maniera glucosio dipendente Inibisce lo svuotamento gastrico, riduce l assunzione di cibo e riduce il peso corporeo Migliora la proliferazione delle β- cellule e la loro sopravvivenza in modelli animali e su cellule umane isolate GIP Stimola il rilascio di insulina glucosio- dipendente Altri effetti: Effetti minimi sullo svuotamento gastrico; effetti non significativi sul senso di sazietà e sul peso corporeo Potenzialmente migliora la proliferazione delle β-cellule e la sopravvivenza in cellule insulari Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26: ; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3: ; Drucker DJ. Gastroenterology. 2002;122: ; Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144: ; Trümper A et al. Mol Endocrinol. 2001;15: ; Trümper A et al. J Endocrinol. 2002;174: ; Wideman RD et al. Horm Metab Res. 2004;36:

26 Quali sono gli effetti pancreatici del GLP-1? GLP-1: effetti sulla funzione pancreatica Secrezione di insulina in modo glucosiodipendente Sintesi di insulina Rapporto proinsulina/insulina Funzione β-cellulare (HOMA: 20 x (Ins0 /Glu0-3.5) Secrezione di glucagone Produzione epatica di glucosio Cellule pancreatiche: β-cellula α-cellula δ-cellula

27 Quali sono gli effetti pancreatici del GLP-1? GLP-1 stimola la rigenerazione β-cellulare e aumenta la massa cellulare nei modelli animali Proliferazione β-cellulare Apoptosi β-cellulare β-cellula Ipertrofia β-cellulare Neogenesi β-cellulare/ Differenziazione β-cellulare Rigenerazione β-cellulare e aumento della massa Bulotta et al. J Mol Endocrinol 2002;29: Farilla et al. Endocrinology 2003;144:

28 Quali sono gli effetti pancreatici del GLP-1? Il trattamento con GLP-1 induce un marcato aumento delle dimensioni delle preesistenti isole di ratti Zucker diabetici Il diametro delle isole di grosse dimensioni è volte maggiore di quello osservato in ratti ZDF controlli A B Ratti ZDF controlli Ratti ZDF trattati con GLP-1 Farilla L et al. Endocrinology 143: , 2002

29 Quali sono gli effetti pancreatici del GLP-1? GLP-1 e proliferazione β-cellulare colorazione Ki-67 colorazione Insulina colorazione Ki-67 Ratti ZDF controlli colorazione Insulina Ratti ZDF trattati con GLP-1 Farilla L et al. Endocrinology 143: , 2002

30 Quali sono gli effetti pancreatici del GLP-1? Nei ratti Zucker diabetici trattati con GLP-1, il numero di cellule apoptotiche è inferiore rispetto ai controlli A B Aree apoptotiche Ratti ZDF controlli Ratti ZDF trattati con GLP-1 Farilla L et al. Endocrinology 143: , 2002

31 Quali sono gli effetti pancreatici del GLP-1? Analisi quantitativa di massa β-cellulare, proliferazione β-cellulare e apoptosi β-cellulare in ratti ZDF trattati con GLP-1 Massa β-cellulare (mg) Massa insulare Percentuale di β-cellule proliferanti Proliferazione β-cellulare Controlli Percentuale di β-cellule apoptotiche Apoptosi β-cellulare Controlli Trattati con GLP-1 Controlli Trattati con GLP-1 Farilla L et al. Endocrinology 143: , 2002

32 Quali sono gli effetti pancreatici del GLP-1? Messaggi Chiave Le incretine potenziano la secrezione di insulina a livello della β- cellula previa interazione con uno specifico recettore di membrana. Studi preclinici hanno dimostrato che GLP-1 può inibire l apoptosi ed attivare la rigenerazione β-cellulare con conseguente aumento della massa cellulare. Non vi sono al momento dimostrazioni che un simile effetto si manifesti in vivo nell uomo. Con la stimolazione della secrezione di insulina GLP-1 determina, in modo glucosio-dipendente, una soppressione della secrezione di glucagone. Peraltro, il ruolo diretto delle incretine sulle α-cellule rimane incerto.

33 Quali sono gli effetti extra-pancreatici del GLP-1?

34 Quali sono gli effetti extra -pancreatici del GLP-1? Effetti extra-pancreatici del GLP-1 Sistema Nervoso Appetito Sazietà Proliferazione/neogenesi di cellule neuronali Sopravvivenza cellule neuronali Stomaco e Intestino Svuotamento gastrico Motilità intestinale Fegato Captazione di glucosio Produzione di glucosio Sistema Endocrino Asse CRH-ACTH-cortisolo Asse GnRH-LH Sistema Cardiovascolare Pressione arteriosa e frequenza cardiaca Funzione miocardica post-ischemica Vasodilatazione endotelio dipendente Grasso/Muscolo Captazione di glucosio Lipogenesi Glicogenosintesi Polmoni Surfactante Vasodilatazione arteriosa

35 Quali sono gli effetti extra -pancreatici del GLP-1? GLP-1 aumenta la sensazione di sazietà e ripienezza Effetto dell infusione endovenosa di GLP-1 o soluzione fisiologica sulla regolazione dell appetito VAS (mm) Sazietà (p=0.01) VAS (mm) Pienezza (p=0.03) Fisiologica (n=19) GLP-1 (n=19) Pasti Infusione 100 Fame (p=0.01) 100 Potenziale assunzione di cibo (p=0.01) VAS (mm) VAS (mm) Tempo (minuti) Tempo (minuti) Flint et al. J Clin Invest 101:515 20, 1998

36 Quali sono gli effetti extra -pancreatici del GLP-1? L infusione continua di GLP-1 per 6 settimane induce perdita di peso in 10 pazienti con DMT2 Infusione sottocutanea continua di GLP-1 o soluzione fisiologica per 6 settimane 0.0 GLP-1 (n=10) Fisiologica (n=9) 0.5 Perdita di peso (kg) P=0.013 valori assoluti 3.0 Adattato da Zander M, et al. Lancet 359: , 2002

37 Quali sono gli effetti extra -pancreatici del GLP-1? GLP-1 riduce significativamente l apporto calorico Flint et al (n=19) Näslund et al (n=6) Näslund et al (n=8) Long et al (n=10) Gutzwiller et al. 1999a; 0.38 pmol/l Gutzwiller et al. 1999a; 0.75 pmol/l Gutzwiller et al. 1999a; 1.50 pmol/l Gutzwiller et al. 1999b (n=12) Flint et al (n=17) Beglinger et al. (unpublished b) (n=12) Beglinger et al. (unpublished a) (n=15) Meta-analisi Differenze di apporto calorico* rispetto al placebo (kj) Adattato da: Verdich et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: *ad libitum. Dati medi e 95% IC. Gutzwiller et al 1999a, n=16

38 Quali sono gli effetti extra -pancreatici del GLP-1? GLP-1 protegge le cellule nervose dall apoptosi glutammatoindotta e riduce i livelli endogeni di peptide β-amiloide % cellule apoptotiche 1 Livelli di β amiloide(fmol/g) p < 0.01 p < p < 0.01 p < Adattato da: 1. Perry et al. J Pharmacol Exp Ther 2002;302: Perry et al. J. Neurosci Res 2003;72:

39 Quali sono gli effetti extra -pancreatici del GLP-1? GLP-1 regola molteplici funzioni nell uomo GLP-1: Secreto in seguito all assunzione di cibo Promuove la sazietà Riduce l appetito Cellule Alfa : Riduce la secrezione postprandiale di Glucagone Fegato: Riduce la produzione epatica di glucosio (gluconeogenesi) Cellule Beta: Aumenta la secrezione di insulina glucosio-dipendente Stomaco: Rallenta lo svuotamento gastrico Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: ; Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: ; Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:

40 Quali sono gli effetti extra -pancreatici del GLP-1? GLP-1 migliora la frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) dopo infarto miocardico acuto (IMA) P<0.01 Studio pilota monocentrico (N=21) 39 NS LVEF LVEF (%) % Basale Eco 3gg r-glp-1 Controlli Media SEM; Gruppo di controllo, N=10; Gruppo GLP-1, N=11. Pazienti con infarto miocardico acuto (IMA) e LVEF <40% dopo angioplastica primaria eseguita con successo. LVEF = frazione di eiezione del ventricolo sinistro. Post IV GLP-1 = infusione endovenosa di GLP-1 dopo 72 ore. Nikolaidis LA, et al. Circulation 109: , 2004

41 Quali sono gli effetti extra -pancreatici del GLP-1? GLP-1 riduce le alterazioni della motilità di parete cardiaca dopo IMA 3 Studio pilota monocentrico (N=21) P<0.01 Basale Eco 3 gg Punteggio Motilità di parete Basale Post i.v. GLP-1 Media ± SEM; Gruppo di controllo, N=10; Gruppo GLP-1, N=11. Pazienti con infarto miocardico acuto (IMA) e LVEF <40% dopo angioplastica primaria eseguita con successo. LVEF = Frazione di eiezione del ventricolo sinistro. Post IV GLP-1 = infusione endovenosa di GLP-1 dopo 72 ore. Nikolaidis LA, et al. Circulation 109: , 2004

42 Quali sono gli effetti extra -pancreatici del GLP-1? GLP-1 migliora la funzione endoteliale nei pazienti con DMT2 con coronaropatia stabile (n=12) Δ Vasodilatazione flusso-mediata (%) Fisiologica P<0.05 GLP-1 Nystrom T et al Am J Physiolo Endocrinol Metab 287: E1209-E1215, 2004

43 Quali sono gli effetti extra -pancreatici del GLP-1? GLP-1 induce natriuresi nei soggetti sani e nei soggetti obesi in risposta all infusione di soluzione salina ipertonica Soggetti sani Soggetti obesi con insulino resistenza Escrezione di sodio (mmol/180 min) P= P= Controlli GLP pmol/kg x min Controlli GLP pmol/kg x min Gutzwiller et al. J Clin Endocrinol Metab 89: , 2004

44 Quali sono gli effetti extra -pancreatici del GLP-1? Effetti benefici su miocardio Riduce l infarto del miocardio nei roditori 1 Aumenta l uptake di glucosio a livello del miocardio nei cani 2 Diminuisce i livelli di piruvato e lattato in un modello di cuore suino sottoposto a ischemia e riperfusione 3 Migliora la funzione miocardica nei pazienti 4 Migliora la funzione ventricolare sinistra in modelli animali 2 e nei pazienti 5 Migliora la funzione endoteliale nei pazienti 6 Induce vasodilatazione arteriosa endotelio-indipendente nei roditori 7 Aumenta diuresi e natriuresi nei roditori 8 e nei pazienti 9 1. Bose et al. Diabetes 2005;54: Nikolaidis, Elahi et al. Circulation 2004;110: Kavianipour et al. Peptides 2003;24: Thrainsdottir et al. Diab Vasc Dis Res 2004;1: Nikolaidis, Mankad et al. Circulation 2004;109: Nystrom et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E Nystrom et al. Regul Pept 2005;125: Yu et al. J Hypertens 2003;21: Gutzwiller et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: GLP-1: effetti cardiovascolari

45 Quali sono gli effetti extra -pancreatici del GLP-1? Il GLP-1 stimola il trasporto di glucosio in miociti umani attraverso l attivazione di PI 3-Chinasi Uptake di glucosio (% di controlli) P< GLP-1 GLP-1+ Wortmannina Insulina Insulina+ Wortmannina Gonzalez N et al. Regulatory Peptides 126: , 2005

46 Quali sono gli effetti extra -pancreatici del GLP-1? Assenza di effetto di exenatide e GLP-1 sull azione insulinica in soggetti non diabetici Utilizzazione del glucosio Fisiologica GLP-1 Exenatide Insulina (pmol/l) Vella A. et al Diabetologia 45: , 2002

47 Quali sono gli effetti extra -pancreatici del GLP-1? GLP-1 stimola l uptake di glucosio insulino-mediato nei soggetti obesi Studio Infusione GLP-1+Insulina Studio Infusione Insulina (P =0.033) Infusione GLP-1 e/o Insulina Tempo (minuti) Egan JM et al. J Clin Endocrinol Metab 87: , 2002

48 Quali sono gli effetti extra -pancreatici del GLP-1? La somministrazione continua di GLP-1 s.c. per 3 mesi in soggetti anziani con DMT2 promuove l utilizzazione insulino-mediata di glucosio Trattamento GLP-1 Concentrazione plasmatica di insiulina (pmol/l) Clamp iperglicemico Recupero Tempo (minuti) Clamp iperinsulinemico Utilizzazione insulino-mediata di glucosio (µmol/kg/min) P <0.01 Prima Dopo Meneilly G et al. Diabetes Care 26: , 2003

49 Quali sono gli effetti extra -pancreatici del GLP-1? Quali sono gli effetti extra -pancreatici del GLP-1? Messaggi Chiave Il GLP-1 esercita effetti pancreatici ed extrapancreatici. Gli effetti extrapancreatici rilevanti dal punto di vista clinico sono i seguenti: la riduzione del peso corporeo, mediata da una riduzione dell apporto calorico e da effetti diretti e indiretti a livello dell apparato gastro-intestinale e del sistema nervoso centrale; la riduzione dello svuotamento gastrico e della motilità intestinale; la vasodilatazione endotelio-mediata; il miglioramento della funzione contrattile cardiaca nella cardiopatia postinfartuale e nello scompenso cardiaco.

50 Come è stato risolto il problema della rapida degradazione del GLP-1?

51 Come è stato risolto il problema della rapida degradazione del GLP-1? Il GLP-1 nativo viene rapidamente degradato dal DPP-4 Ileo umano, cellula L che produce GLP-1 Capillari, DPP-4 (Dipeptidilpeptidasi-4) Doppia colorazione immunoistochimica per DPP-4 (rosso) e GLP-1 (verde) su ileo umano Hansen et al. Endocrinology ;140: , 1999

52 Come è stato risolto il problema della rapida degradazione del GLP-1? Il GLP-1 nativo ha un valore clinico limitato a causa della sua breve emivita Inattivazione proteolitica del DPP-4 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser 7 Lys Glu Phe Ala 9 Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Asp Val Ser 37 Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Cleavage enzimatico Clearance elevata (4 9 l/min) Ser Forma intatta di GLP-1 (pmol/l) t ½ = min (bolo i.v nmol/l) bolo i.v. GLP-1 (15 nmol/l) Individui sani (n=6) Diabete tipo 2 (n=6) Tempo (min) Adattato da Vilsbøll et al. J Clin Endocrinol Metab 88: , 2003

53 Come è stato risolto il problema della rapida degradazione del GLP-1? Inibitori del DPP-4 e analoghi del GLP-1: Nuova classe di antidiabetici Nuovi agenti antidiabetici: Doppio Meccanismo d Azione Analoghi del GLP-1 Secrezione insulinica glucosio dipendente Resistenti alla degradazione del DPP-4 Inibitori del DPP-4 Degradazione del GLP-1 Secrezione insulinica glucosio dipendente Mest H-J, Mentlein R. Diabetologia. 2005;48: Smyth S, Heron A. Nat Med. 2005;12:75-80.

54 Come è stato risolto il problema della rapida degradazione del GLP-1? Analoghi del GLP-1 e del GIP - Modificazioni del dominio N-terminale per la resistenza al DPP-4 e C-terminale per ridurre la clearance renale Analoghi GLP-1 Modifiche a His 7 GLP-1 Sostituzioni a Ala 8 GLP-1 Sostituzioni a Glu 9 GLP-1 Modifiche C-terminali Desamino-GLP-1, (D-His 7 )GLP-1, N-glucitol-GLP-1, N-Imi-GLP-1, N -α-me-glp-1, N Me-GLP-1, N acetil-glp-1, N-pryoglutamyl-GLP-1 (D-Ala 8 )GLP-1, (GlY 8 )GLP-1, (Ser 8 )GLP-1, ( Aha 8 )GLP-1, (Thr 8 )GLP-1, (Aib 8 )GLP-1, (Abu 8 )GLP-1, (Val 8 )GLP-1 (Asp 9 )GLP-1, (Ala 9 )GLP-1, (Pro 9 )GLP-1, ( Phe 9 )GLP-1, (Lys 9 )GLP-1, (Tyr 9 )GLP-1 Acilazione acidi grassi, PEGilazione, linker chimico ( a volte permettendo sostituzioni con Lys) per promuovere il binding alle proteine plasmatiche, fusione diretta con albumina e transferrina Analoghi GIP Modifiche a Tyr 1 GIP Sostituzioni a Ala 2 GIP Sostituzioni a Glu 3 GIP Modifiche C-terminali N - acetil-gip, N- pyroglutamyl-gip, N glucitol-gip, N palmitato-gip, N Fmoc-GIP (Gly 2 )GIP, (Ser 2 )GIP, (D-Ala 2 )GIP, (Abu 2 )GIP, (Sar 2 )GIP (Ala 3 )GIP, (Hyp 3 )GIP, (Lys 3 )GIP, (Phe 3 )GIP, (Pro 3 )GIP, (Trp 3 )GIP, (Tyr 3 )GIP Acilazione acidi grassi, PEGilazione (a volte permettendo sostituzioni con Lys) per promuovere il binding alle proteine plasmatiche Green BD & Flatt PR Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007;21:

55 Come è stato risolto il problema della rapida degradazione del GLP-1? L inibizione della DPP-4 aumenta il GLP-1 attivo Pasto Rilascio di GLP-1 intestinale GLP-1 t ½ =1 2 min GLP-1 attivo DPP-4 Inibitore DPP-4 GLP-1 inattivo (>80% del pool) DPP-4=dipeptidil peptidasi-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adattato da Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR. Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44:

56 Come è stato risolto il problema della rapida degradazione del GLP-1? Gli inibitori DPP-4 aumentano i livelli di GLP-1 nei pazienti con DMT2 GLP-1 attivo (pmol/l) Pasto * * * * * * * * * * Placebo (n=16) Vildagliptin 100 mg (n=16) * * * :00 20:00 23:00 02:00 05:00 08:00 Tempo GLP-1=glucagon-like peptide-1 *P <0.05 Balas B, et al. JCEM. 2007;92:

57 Come è stato risolto il problema della rapida degradazione del GLP-1? Effetto della Sitagliptina sull attività di DPP % Inibizione DPP Placebo Sita 25 mg Sita 200 mg Dosaggio a t= Herman et al. JCEM. 2006;91:

58 Come è stato risolto il problema della rapida degradazione del GLP-1? Inibitore Nome Azienda Fase Clinica Sviluppo clinico dei DPP-4 inibitori Dati specifici Azione Status R1438 Aminometilpiridina Roche 2 Ki=0.1 nm Inibitore reversibile NVP DPP728 Novartis 2 IC 50 =22 nm Inibitore legato covalentemente PSN9301 Prosidion 2 Non disponibili Inibitore reversibile Sospeso P32/98 Isoleucina tiazolidide Probiodrug 2 Ki= 80 nm Inibitore reversibile? GSK C Denagliptin Glaxo SmithKline 3 Non disponibili - in attesa MK-0431 LAF237 Sitagliptin (Januvia) Vildagliptin (Galvus) Merck 3 IC 50 = 18 nm Inibitore reversibile NDA presentato a FDA e EMEA 2006 ** Novartis 3 IC 50 = 3.5 nm Inibitore reversibile NDA presentato a FDA e EMEA 2006** BMS Saxagliptin Bristol-Myers Squibb SYR-322 Alogliptin Takeda 3 Non disponibili 3 Ki= 0.45 nm Inibitore legato covalentemente NN NovoNordisk - Non disponibili Inibitore reversibile ALS Alantos 1 Non disponibili NDA= new drug application; - = non noto; FDA= American Food and Drug Administrations; EMEA= European Medicines Evaluation Agency; ha ricevuto approvazione regolatoria in Messico, nell Agosto 2006; ** hanno ricevuto approvazione regolatoria in Italia e sono prescrivibili con piano terapeutico Green B. D. et al. Diabetes Vasc Dis Res 2006;3:159 65

59 Come è stato risolto il problema della rapida Messaggi Chiave degradazione del GLP-1? Per ovviare alla rapida degradazione del GLP-1 ad opera dell enzima DPP-4 sono stati messi a punto: agonisti del recettore GLP-1 resistenti all azione del DPP-4 (Exenatide); GLP-1 coniugato con albumina (Liraglutide); inibitori del DPP-4 (Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina, Alogliptina, etc.).

60 Qual è l efficacia degli incretino-mimetici?

61 Qual è l efficacia degli incretino-mimetici? Exenatide Exenatide (Exendin-4) Forma sintetica della proteina della saliva isolata nel Gila Monster Omologia di circa il 50% con il GLP-1 umano Si lega al recettore per GLP-1 sulle cellule β in vitro Resistente all inattivazione da parte del DPP-4 Exenatide GLP-1 Human H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S NH 2 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH 2 Sito d inattivazione del DPP-4 Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117: Ristampa da Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes

62 Qual è l efficacia degli incretino-mimetici? Derivato acilato del GLP-1 con lunga durata d azione (emivita: ore) Si autoassocia e si lega ai siti di legame per gli acidi grassi delle albumine plasmatiche L albumina agisce come un reservoir per assicurare il legame della liraglutide al sito attivo Questo legame causa un profilo farmacocinetico che rallenta l assorbimento e allunga l emivita Monosomministrazione giornaliera Liraglutide

63 Qual è l efficacia degli incretino-mimetici? Effetti degli Incretino-mimetici Riduzione della glicemia a digiuno Riduzione della glicemia post-prandiale Miglioramento del compenso metabolico (HbA 1c ) Riduzione del peso corporeo Miglioramento dei fattori di rischio CV (?) Protezione β-cellule (?)

64 Qual è l efficacia degli incretino-mimetici? Exenatide riduce l HbA 1c dopo 30 settimane Placebo BID Exenatide 5 µg BID Exenatide 10 µg BID MET (n=113) 0.1 SFU (n=123) 0.2 MET + SFU (n=247) Variazioni HbA 1c (%) * -0.8 * -0.5 * -0.9 * Popolazione ITT; Media (SE); MET (N = 336), SFU (N = 377), MET + SFU (N = 733); *P <.005 vs placebo. Basale medio HbA 1c da 8.2% a 8.7% a seconda dei gruppi dello studio * -0.8 * DeFronzo RA, et al. Diabetes Care 28: , 2005; B use JB, et al. Diabetes Care 27: , 2004; Kendall DM, et al. Diabetes Care 28: , 2005

65 Qual è l efficacia degli incretino-mimetici? Estensione Open-Label - Exenatide mantiene la riduzione di HbA 1c per 156 settimane Basale % 156 settimana -1.0% (95% CI: da -1.1 a -0.8%) Trattamento (settimane) Klonoff DC et al. Curr Med Res 24: , 2008

66 Qual è l efficacia degli incretino-mimetici? Estensione Open-Label - Exenatide riduce progressivamente il peso corporeo in 156 settimane Variazione peso corporeo dal basale (kg) Basale kg 156 settimana -5.3 kg (95% CI: da -6.0 a -4.5 kg Trattamento (settimane) Klonoff DC et al. Curr Med Res 24: , 2008

67 Qual è l efficacia degli incretino-mimetici? Effetti della somministrazione settimanale di una formulazione di exenatide a lungo rilascio (LAR) sul controllo metabolico e sul peso in soggetti con DMT2 Media (±SE) A1C (%) Effetto dell exenatide LAR su HbA 1c Δ Media: Tempo (settimane) Variazione Media (±SE) ponderale (kg) Effetto dell exenatide LAR su BMI Δ Media: Tempo (settimane) Kim D. et al. Diabetes Care 30: , 2007

68 Qual è l efficacia degli incretino-mimetici? Estensione Open-Label - Riduzione dei fattori di rischio cardiovascolare dopo 3.5 anni di trattamento con exenatide (n = 151) Fattore di rischio cardiovascolare Basale (media + SEM) Variazione rispetto al basale (media + SEM) Media Variazione % Valore di p Trigliceridi (mg/dl) Colesterolo totale (mg/dl) Colesterolo HDL (mg/dl) Colesterolo LDL (mg/dl) Pressione arteriosa sistolica (mmhg) Pressione arteriosa diastolica (mmhg) Klonoff DC et al. Curr Med Res 24: , 2008

69 Qual è l efficacia degli incretino-mimetici? Effetto della monoterapia con liraglutide sulla durata del controllo glicemico LEAD 3, dieta ed esercizio precedenti (LOCF per visite successive ITT) Glimepiride 8 mg Liraglutide 1.2 mg monoterapia Liraglutide 1.8 mg monoterapia Variazione HbA 1c (%)* % 58% 31% % al target ADA HbA 1c (%) Settimane *Variazione HbA 1c dal basale in una popolazione aggiunta : fallimento di dieta ed esercizio fisico o fino ad una dose massima di 1 OAD; media (DS) Garber A. et al. Lancet 2008 in press

70 # Variazione HbA1c (%) Basale A1c % Programma LEAD: riduzione HbA 1c con associazione di liraglutide LEAD 3 mono 62% 58% 51% 43% 31% LEAD 2 Met combinazione 53% % 56% LEAD 1 SU combinazione 57% LEAD 4 Met + TZD combinazione 58% * -1.3* * -1.4* * -1.5* % 36% % 52% LEAD 5 Met + SU combinazione -1.3 * 44% -1.0 % al target ADA Qual è l efficacia degli incretino-mimetici? Slide No 70 Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Glimepiride Rosiglitazone Glargine Significativo *vs placebo; vs rosiglitazone; vs glimepiride; vs glargine # Variazione HbA 1c dal basale nella popolazione generale (LEAD 4,5) con fallimento di dieta ed esercizio fisico o fino a metà della dose massima di 1 OAD (LEAD 3); o con monoterapia (LEAD 2,1) Il programma LEAD è composto da cinque studi: quattro da 26 settimane e uno da 56 settimane (LEAD 3). Marre et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): Abstract 13-OR; Nauck et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): Abstract 504-P; Garber A, et al. Lancet 2008 in press; published online Sept 25. DOI: /S (08) ; Russell-Jones et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): Abstract 536-P; Zinman et al. Diabetologia 2009

71 Qual è l efficacia degli incretino-mimetici? Liraglutide induce una riduzione continua del peso corporeo fino a 3 kg Tempo (settimane) Perdita di peso dal basale (kg) mg/die 1.25 mg/die 1.90 mg/die 14 Settimana: 1.2 kg 1.90 mg/die versus placebo (p<0.039) 3 Placebo Valori medi Vilsbøll T et al, Diabetes Care 30: , 2007

72 Qual è l efficacia degli incretino-mimetici? Liraglutide migliora i biomarcatori del rischio cardiovascolare Trattamento di 14 settimane con liraglutide 1.90 mg/die 0 PAI-1 BNP CRP Trigliceridi 1 % Variazione vs placebo % 20% 22% 40 38% p<0.05 p<0.01 NS p=0.01 Valori p vs placebo. PAI-1 = inibitore-1 degli attivatori del plasminogeno, BNP = peptide natriuretico di tipo B, CRP = proteina C reattiva Courrèges et al. Diab Med Vilsbøll et al. Diabetes Care 2007;30:

73 Qual è l efficacia degli incretino-mimetici? Liraglutide: riduzione significativa della pressione arteriosa sistolica 6 4 Placebo 0.65 mg/day 1.25 mg/die mg/day 1.90 mg/day mg/die SBP DBP Pressione arteriosa 2 Variazione versus basale mmhg PAS p < 0.01 p < 0.05 p < 0.01 Valutazioni ottenute da ANOVA: trattamento in corso e trattamento pregresso considerati come effetto fisso e valore basale come covariata Vilsbøll et al. Diabetes Care 2007; 30:

74 Qual è l efficacia degli incretino-mimetici? Qual è l efficacia degli incretino-mimetici? Messaggi Chiave La terapia con incretino-mimetici è in grado di migliorare il compenso metabolico e di indurre calo ponderale in soggetti con DMT2. L Exenatide è il farmaco incretino-mimetico più diffusamente valutato in studi clinici. Exenatide in aggiunta a metformina, sulfonilurea o in combinazione con entrambi riduce l HbA 1c di circa 1 punto percentuale. L esperienza con Liraglutide è, al momento, limitata a studi di fase IIb della durata di 1 anno; i dati di questi studi suggeriscono che Liraglutide in monosomministrazione giornaliera è efficace almeno quanto Exenatide nell indurre miglioramento del controllo metabolico e nel determinare calo ponderale. Gli incretino-mimetici inducono il miglioramento di alcuni indici indiretti di funzionalità β-cellulare; studi più adeguati per durata e numerosità sono, tuttavia, necessari per sostenere una capacità effettiva di protezione β-cellulare di questi farmaci.

75 Qual è la sicurezza e la tollerabilità degli incretino-mimetici?

76 Qual è la sicurezza e la tollerabilità degli incretino-mimetici? Principali effetti collaterali in studi clinici controllati con Exenatide Gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea, malessere, dispepsia, ecc.) Nausea: 40-60% dei pazienti (placebo 15-20%), da lieve a moderata, dose-dipendente, transitoria Ipoglicemia 2-3 volte più frequente rispetto al placebo, ma solo negli studi clinici di associazione a secretagoghi Anticorpi anti-exenatide Nel 40-50% dei pazienti; titolo basso, che diminuisce nel tempo; significato clinico non noto

77 Qual è la sicurezza e la tollerabilità degli incretino-mimetici? Incidenza della nausea con Exenatide in studi clinici di fase III su vasta scala % Incidenza della nausea >4-8 >8-12 >12-16 >16-20 >20-24 >24-28 >28 Tempo (settimana) Placebo 5-μg exenatide bd 10-μg exenatide bd Aumento della dose da 5 μg a 10 μg alla 4 settimana Intention-to-treat: dati a 30 settimane; N=1446 Dati su file, Amylin Pharmaceuticals, Inc

78 Qual è la sicurezza e la tollerabilità degli incretino-mimetici? Il calo ponderale indotto da Liraglutide è indipendente dagli effetti collaterali gastrointestinali Calo ponderale (kg) 0-1 Placebo 0.65 mg/die 1.25 mg/die 1.90 mg/die P < 0.05 Campione intero P < 0.01 Pazienti senza diarrea, nausea, o vomito Vilsboll T. et al. Diabetes Care 2007;30:

79 Qual è la sicurezza e la tollerabilità degli incretino-mimetici? Liraglutide determina secrezione insulinica glucosio - dipendente Velocità di secrezione insulinica (pmol/kg/min) c Plateau glucosio plasmatico controllato mg/dl Clamp ipoglicemici graduali in 11 pazienti con DMT2 dopo iniezione di liraglutide o placebo A livelli più elevati di glucosio, la secrezione insulinica è significativamente maggiore con liraglutide rispetto al placebo Minuti Liraglutide (7.5 µg/kg di peso corporeo) (n=11) Placebo (n=11) Adattato da Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl 1):A128

80 Qual è la sicurezza e la tollerabilità degli incretino-mimetici? Liraglutide non sopprime la secrezione di glucagone in corso di ipoglicemia Glucagone (pq/ml) Plateau glucosio plasmatico controllato mg/dl Liraglutide non ostacola la secrezione di glucagone in risposta all ipoglicemia indotta 1 Stessa velocità di infusione del glucosio con liraglutide e placebo 1 Risposta globale ipoglicemica controregolatoria intatta Minuti Liraglutide (7.5 µg/kg di peso corporeo) (n=11) Placebo (n=11) Adattato da Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl 1):A128

81 Qual è la sicurezza e la tollerabilità degli incretino-mimetici? Formazione di anticorpi diretti contro gli agonisti del recettore del GLP % % 10 0 Liraglutide Exenatide + metformina Durata dello Studio: Liraglutide 26 settimane; exenatide 30 settimane LEAD1-5, Dati su file; DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092

82 Qual è la sicurezza e la tollerabilità degli incretino-mimetici? Altri aspetti di sicurezza relativi a Exenatide Non evidenze di tossicità epatica, renale o cardiovascolare Non studi clinici in età pediatrica, gravidanza, allattamento Interazioni con altri farmaci: ritardato assorbimento dei farmaci orali Pancreatite? * * Non è stato possibile dimostrare alcun rapporto causale tra il trattamento con il farmaco e i casi di pancreatite segnalati. La prevalenza di pancreatite sembrerebbe sovrapponibile a quella riscontrata nei pazienti con DMT2 non trattati con Exenatide. U.S. Food and Drug Administration. Health care professional information.

83 Qual è la sicurezza e la tollerabilità degli incretino-mimetici? Messaggi Chiave Qual è la sicurezza e la tollerabilità degli incretino-mimetici? Gli incretino-mimetici sono farmaci sostanzialmente sicuri e non associati ad effetti collaterali gravi. I principali effetti collaterali sono a carico dell apparato gastro-intestinale (nausea e, meno frequentemente, vomito), sono di natura lieve e tendono a scomparire con il protrarsi della terapia. L ipoglicemia è un evento molto raro, osservato quando gli incretinomimetici sono usati in terapia di associazione con sulfoniluree.

84 Qual è l efficacia degli inibitori del DPP-4?

85 Qual è l efficacia degli inibitori del DPP-4? L inibizione del DPP-4 aumenta i livelli di GLP-1 e corregge il rapporto Insulina:Glucagone nel DMT2 DMT2 Ridotta risposta alle incretine inibitore DPP-4 Prolungata attività GLP1&GIP Insulina Ulteriore riduzione funzione insulare Glucagone Insulina Miglioramento funzione insulare Glucagone Iperglicemia Miglioramento Controllo glicemico DPP-4=dipeptidil peptidasi-4; T2DM=diabete mellito tipo 2 Adattato da Unger RH. Metabolism. 1974; 23: Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1:

86 Qual è l efficacia degli inibitori del DPP-4? Efficacia e sicurezza della terapia incretinica nel DMT2 Review sistematica e Meta-analisi Amori RE et al. JAMA 2007;298:

87 Qual è l efficacia degli inibitori del DPP-4? Efficacia clinica degli inibitori DPP-4 In monoterapia: - Efficacia ipoglicemizzante, senza differenze legate a sesso, età, BMI. - Efficacia > in soggetti con < durata di diabete e più elevata HbA 1c. - Efficacia pari o lievemente inferiore a quella di altri farmaci antidiabetici orali. In terapia di associazione con metformina, sulfoniluree, glitazoni o insulina, gli inibitori del DPP-4 riducono ulteriormente l HbA 1c ma tale riduzione è più evidente quando sono associati a metformina o glitazoni. Non sembrano esserci differenze sostanziali nell efficacia ipoglicemizzante di Sitagliptin e Vildagliptin.

88 Qual è l efficacia degli inibitori del DPP-4? Monoterapia con Sitagliptin nel DMT2 n=741, età anni, HbA 1c 8.0% HbA 1c - % ,61% p< ,79% p< Differenza vs placebo: Sitagliptin 100 mg = -0.79% P< Sitagliptin 200 mg = -0.94% P< Settimane Sitagliptin 100 mg Sitagliptin 200 mg Placebo Aschner et al; Diabetes Care 29: 2632, 2006

89 Qual è l efficacia degli inibitori del DPP-4? Vildagliptin vs Metformina in Monoterapia: Riduzione di HbA 1c mantenuta a 2 anni Vilda 50 mg bid (n=243) Met 1000 mg bid (n=136) HbA 1c Media (%) Tempo (settimane) Goeke et al; Diabetologia, in corso di valutazione

90 Qual è l efficacia degli inibitori del DPP-4? La somministrazione giornaliera di Sitagliptin riduce l HbA 1c in associazione con Metformina o Pioglitazone Studio Add-on Metformina in HbA 1c vs Pbo* = -0.65% (P<0.001) Studio Add-on Pioglitazone in HbA 1c vs Pbo* = -0.70% (P<0.001) HbA 1c (%) HbA 1c (%) Placebo (n=224) Sitagliptin 100 mg (n=453) Tempo (settimane) Placebo (n=174) Sitagliptin 100 mg (n=163) Tempo (settimane) *Differenza nelle medie dopo sottrazione del placebo Charbonnel et al. Diabetes Care. 2006; Rosenstock et al. Clin Ther. 2006;28:

91 Qual è l efficacia degli inibitori del DPP-4? Sitagliptin vs Rosiglitazone in aggiunta a Metformina nel DMT2 Variazione di HbA 1c end-point dello Studio alla (18 settimana) vs basale Variazione media in HbA 1c dal basale (%) Sitagliptin 100 mg QD Rosiglitazone 8 mg QD n=273, età anni, HbA 1c 7.7% Scott et al; Diab Obes Metab 2007

92 Qual è l efficacia degli inibitori del DPP-4? Associazione di Sitagliptin a Glimepiride Metformina nel DMT2 0 Coorte intera Glimepiride monoterapia Glimepiride + Metformina n=441, età anni, HbA 1c 8.4% Hermansen et al; Diab Obes Metab 2007

93 Qual è l efficacia degli inibitori del DPP-4? Sitagliptin vs Glipizide in aggiunta a Metformina nel DMT2 Variazione in HbA 1c a end-point dello Studio (52 settimana) vs basale Variazione media in HbA 1c dal basale (%) Sitagliptin 100 mg QD Glipizide 5-20 mg n=1172, 57 anni, HbA 1c 7.7% Nauck et al; Diab Obes Metab 2007

94 Qual è l efficacia degli inibitori del DPP-4? Vildagliptin: No Aumento di Peso in 1 anno Durata: 52 settimane Vildagliptin vs Metformina 100 Vildagliptin 100 mg/die (n=511) Metformina 2000 mg/die (n=249) Peso corporeo medio (Kg) Durata (settimane) Dejager S, et al. ADA Annual Meeting; June 9 13, 2006; Washington, DC. Abstract 120-OR.

95 Qual è l efficacia degli inibitori del DPP-4? Vildagliptin vs Rosiglitazone in monoterapia Variazione dal basale in HbA 1c (%) Totale HbA1c >9% P=NS Vilda 50 mg bid Rosi 8 mg qd N=697, età 55 anni, HbA1c 8.7%, 24 settimane Rosenstock et al; Diabetes Care 30: , 2007

96 Qual è l efficacia degli inibitori del DPP-4? Vildagliptin in aggiunta a Metformina Differenza media vs Met + Placebo 0,0 Variazione in HbA 1c (%) N=416, età 54 anni, HbA1c 8.4%, 24 settimane Vilda 50 mg/die + met (n=143) Vilda 100 mg/die + met (n=143) Bosi et al; Diabetes Care 30: 890, 2007

97 Qual è l efficacia degli inibitori del DPP-4? Effetto a lungo termine dell associazione di Vildagliptin a Metformina su HbA 1c nel DMT2 8.4 Vildagliptin/MET (estensione, ITT n=42) PBO/MET (estensione, ITT n=29) HbA 1c (%) P < % Settimana Ahren et al; Diabetes Care 27: 2874, 2007

98 Qual è l efficacia degli inibitori del DPP-4? Associazione di Vildagliptin e Pioglitazone Riduzione media HbA 1c dal Basale Differenza media vs Pio + PBO 0,0 Variazione HbA 1c (%) ,8 * -1,0 * -0,3-0,5 * -0,7 * Vilda 50 mg/die + pio 45 mg (n=124) Vilda 100 mg/die + pio 45 mg (n=136) PBO + pio 45 mg/die (n=138) N=463, età 54 anni, HbA 1c 8.7%, 24 settimane, *P <0.001 differenza vs PBO+met. Garber et al; Diab Obes Metab 9: , 2007

99 Qual è l efficacia degli inibitori del DPP-4? Associazione di Vildagliptin e Glimepiride 0.0 Variazione HbA 1c (%) Vs placebo * -0.7 * -1.0 Vilda 50 mg/die + glimepiride 4 mg Vilda 100 mg/die + glimepiride 4 mg n=515, HbA 1c 8.5%, 24 settimane, *P <0.001 vs PBO. Garber et al; Diabetes Obes Metab Feb 18. [Epub prima della stampa]

100 Qual è l efficacia degli inibitori del DPP-4? Effetti degli inibitori del DPP-4 sulla glicemia: HbA 1c Inibitori del DPP-4 Metformina fino a 100 mg fino a 200 mg Drucker and Nauck, Lancet 2006;368:

101 Qual è l efficacia degli inibitori del DPP-4? Effetti degli inibitori del DPP-4 sul peso corporeo Durata (settimane): Oscillazioni ponderali (kg) * * Placebo Insulina glargine Vildagliptin Sitagliptin Metformina Rosiglitazone 5 * Differenze significative vs placebo o rispettivo confronto; in assenza di confronto, risultati placebo-subtracted Adattato da Drucker and Nauck, Lancet 2006;368:

102 Qual è l efficacia degli inibitori del DPP-4? Qual è l efficacia degli inibitori del DPP-4? Messaggi Chiave Negli Studi vs placebo, sia in monoterapia sia come trattamento aggiuntivo ad altra terapia antidiabetica, Sitagliptina e Vildagliptina hanno dimostrato: significativa riduzione delle concentrazioni di HbA 1c (~0.75%); efficacia omogenea rispetto a sesso, età e peso corporeo; effetto complessivamente neutro sul peso corporeo. Gli studi di efficacia vs trattamenti attivi hanno dimostrato: non-inferiorità di Sitagliptina verso glipizide; non-inferiorità di Vildagliptina verso rosiglitazone, pioglitazone e acarbosio; inferiorità di Vildagliptina verso metformina in monoterapia

103 Qual è la sicurezza e la tollerabilità degli inibitori del DPP-4?

104 Qual è la sicurezza e la tollerabilità degli inibitori del DPP-4? Effetto dell inibizione di DPP-4 su altri peptidi bioattivi Il DPP-4 è responsabile del clivaggio di altri composti bioattivi oltre a GLP-1. Questo potrebbe provocare eventi avversi dovuti ad aumento di pressione arteriosa e reazioni immunitarie causate dall accumulo delle forme attive dei peptidi bioattivi. Nessuno di tali eventi avversi è stato riportato, né in studi su animali né sull uomo, utilizzando l inibizione del DPP-4. Sebbene siano necessari ulteriori studi sugli effetti a lungo termine, la prevenzione della degradazione di peptidi bioattivi, provocata da inibizione del DPP-4, non sembra avere importanza clinica.

105 Qual è la sicurezza e la tollerabilità degli inibitori del DPP-4? Specificità per DPP-4 degli inibitori del DPP-4 Il DPP-4 appartiene ad una famiglia enzimatica DPP. L inibizione di altri enzimi di questa famiglia potrebbe causare eventi avversi, come è stato dimostrato in studi su animali che mostrano tossicità successiva ad inibizione di DPP-8 e DPP-9. Sia Vildagliptin che Sitagliptin mostrano selettività per DPP-4 rispetto ad altri enzimi della stessa famiglia. La selettività per DPP-4 minimizza il rischio di eventi avversi dovuti ad inibizione di altri enzimi.

106 Qual è la sicurezza e la tollerabilità degli inibitori del DPP-4? Eccellente tollerabilità Basso rischio di ipoglicemia Inibitori del DPP-4 Protezione da ipoglicemia in terapia già in corso con SU o Insulina Potenziale attenuazione degli effetti GI della Metformina Potenziale attenuazione degli edemi indotti da TZD Non determinano aumento di peso L impiego clinico di inibitori del DPP-4 non è risultato associato ad un incremento di effetti indesiderati a carico dell apparato gastro-intestinale, dolori addominali, edema, tosse o infezioni delle alte vie respiratorie. Sono stati osservati lievi incrementi di rischio per nasofaringiti con Sitagliptin, di infezioni delle vie urinarie con Vildagliptin e di cefalea con entrambi.

107 Qual è la sicurezza e la tollerabilità degli inibitori del DPP-4? Qual è la sicurezza e la tollerabilità degli inibitori Messaggi Chiave del DPP-4? La sicurezza degli inibitori DPP-4 sembra legata alla loro specificità per questa specifica isoforma dell enzima. Sitagliptin e Vildagliptin sono farmaci ben tollerati con bassissimo rischio di ipoglicemia. Non esistono specifiche controindicazioni in caso di epatopatia. Nonostante non vi siano effetti negativi sui fattori di rischio cardiovascolare, Vildagliptin non ha ottenuto l indicazione in pazienti con scompenso cardiaco in classe NYHA III-IV e deve essere usato con cautela in pazienti con scompenso cardiaco in classe NYHA I-II.

108 Gli incretino-mimetici e gli inibitori del DPP-4 sono simili dal punto di vista terapeutico?

109 Gli incretino-mimetici e gli inibitori del DPP-4 sono simili dal punto di vista terapeutico? I livelli di GLP-1 con Liraglutide sono farmacologici; I livelli di GLP-1 con un inibitore del DPP-4 sono fisiologici Livelli di GLP-1 dopo 7 gg di trattamento con liraglutide 6 µg/kg OD* (n=13) Livelli di GLP-1 dopo 28 giorni di trattamento Con vildagliptin 100 mg BD (n=9) 120 Somministrazione di Liraglutide 120 GLP-1 (pmol/l) GLP-1 (pmol/l) Somministrazione di Vildagliptin Tempo (h) Tempo (h) *Livelli di GLP-1 con liraglutide calcolati come 1.5% free liraglutide Degn et al. Diabetes 2004;53: Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:

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