Trattamento farmacologico del

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1 UNIVERSITA DEGLI STUDI DI FOGGIA FACOLTA DI MEDICINA E CHIRURGIA DIPARTIMENTO DI SCIENZE MEDICHE E CHIRURGICHE SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN GERIATRIA e MEDICINA INTERNA DIRETTORE PROF. GIANLUIGI VENDEMIALE Trattamento farmacologico del Diabete Mellito tipo 2 Cosa? Quando? Come? Perché?

2 Patogenesi dell Iperglicemia nel Diabete Tipo 2 Pancreas Il triumvirato : disfunzione β- cellule insulino-resistenza periferica iperproduzione epatica di glucosio Ridotta Secrezione di insulina = Deficit di insulina Diabete Produzione epatica glucosio Uptake Glucosio = Insulino- Resistenza Fegato Muscolo

3 INTERPRETAZIONE DEI VALORI GLICEMICI Glicemia valutata in un qualunque orario < 120mg/dl mg/dl > 200mg/dl Glicemia a digiuno < 120mg/dl mg/dl > 140mg/dl (In 2 occasioni) Glicemia 2 ore dopo 75g di glucosio p.o. < 140mg/dl mg/dl > 200mg/dl NORMALE IGT DIABETE

4 SECREZIONE INSULINICA PRECOCE E TARDIVA Normale vs IGT/Diabete Insulina IGT/Diabete Normale Tempo Mod. da Grodsky GM. Diabetes 1989;38:

5 Secrezione di insulina e glucagone in risposta ad un pasto ricco di carboidrati nel diabete di tipo 2 Insulina Glucosio (µu/ml) (mg/100 ml) Glucagone (µµg/ml) Diabetici di Tipo 2 (n=12)* Gruppo di Controllo (n=11) Pasto Ridotta/ritardata risposta insulinica Mancata soppressione di glucagone Tempo (minuti) *Misurazione dell insulinemia in cinque pazienti Adattato da Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:

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7 Trattamento orale dell iperglicemia a) INSULINO-SENSIBILIZZANTI - BIGUANIDI: METFORMINA (GLUCOPHAGE, METFORAL, METBAY, METIGUANIDE) - GLITAZONI: PIOGLITAZONE(ACTOS), ROSIGLITAZONE (AVANDIA) b) INSULINO-STIMOLANTI O SECRETAGOGHI - SULFANILUREE: GLIBENCLAMIDE (DAONIL, EUGLUCON 5, GLIBEN, GLIBORAL) GLICLAZIDE (DIABREZIDE, DIAMICRON) GLIPIZIDE (MINIDIAB) GLIQUIDONE (GLURENOR) GLIMEPIRIDE (SOLOSA, AMARYL) - DERIVATI AC. BENZOICO: REPAGLINIDE (NOVONORM) c) INIBITORI DELLE ALFA-GLUCOSIDASI INTESTINALI: ACARBOSE (GLUCOBAY, GLICOBASE)

8 Il GLP-1 è Tagliato e Inattivato dal DPP-4

9 Il sistema del GLP-1e l effetto incretinico Il potenziale terapeutico del GLP-1 è limitato dalla sua rapida inattivazione Rapida inattivazione (DPP-4), Breve emivita (~1-2 min) GLP-1 deve essere somministrato continuamente (infusione) Inconveniente per il trattamento di una patologia cronica come il diabete tipo 2 Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:

10 Il sistema del GLP-1e l effetto incretinico Strategie per migliorare il potenziale terapeutico del GLP-1 Agenti che mimano l azione del GLP-1 (incretinomimetici) Derivati del GLP-1 resistenti alla DPP-4 Exenatide Liraglutide Agenti che prolungano l attività del GLP-1 endogeno Inibitori della DPP-4 Sitagliptin Vidagliptin Saxagliptin Linagliptin

11 Trattamento orale dell iperglicemia a) INSULINO-SENSIBILIZZANTI - BIGUANIDI: METFORMINA (GLUCOPHAGE, METFORAL, METBAY, METIGUANIDE) - GLITAZONI: PIOGLITAZONE(ACTOS), ROSIGLITAZONE (AVANDIA) b) INSULINO-STIMOLANTI O SECRETAGOGHI - SULFANILUREE: GLIBENCLAMIDE (DAONIL, EUGLUCON 5, GLIBEN, GLIBORAL) GLICLAZIDE (DIABREZIDE, DIAMICRON) GLIPIZIDE (MINIDIAB) GLIQUIDONE (GLURENOR) GLIMEPIRIDE (SOLOSA, AMARYL) - DERIVATI AC. BENZOICO: REPAGLINIDE (NOVONORM) c) INIBITORI DELLE ALFA-GLUCOSIDASI INTESTINALI: ACARBOSE (GLUCOBAY, GLICOBASE)

12 Trattamento orale dell iperglicemia SULFANILUREE Meglitinidi (Repaglinide) Metabolismo FFA PPAR γ (rosi, pio) Metformina Inibitori α-glucosidasi (i.e. acarbose) normalizzazione glicemia Metformina PPAR γ (rosi, pio) PPAR γ (rosi, pio) Metformina

13 Acarbosio Azione a livello dell intestino prossimale Riduce mediante blocco dell alfa-glucosidasi, la digestione dei poisaccaridi Riduce prevalentemente l iperglicemia post-prandiale Frequenti effetti collaterali gastrointestinali Indicazione da soli per la modesta iperglicemia post-prandiale in associazione con gli altri (attenzione con metformina per ulteriore rischio effetti collaterali gastrointestinali) per casi più complessi.

14 metformina (GLUCOPHAGE, METFORAL, METBAY, METIGUANIDE)

15 Principali meccanismi d azione Produzione epatica di glucosio (neoglucogenesi) Consumo (utilizzo) di glucosio da parte dei tessuti periferici Assorbimento intestinale di glucosio Aumento della sensibilità all insulina

16 metformina riduce di punti percentuali la HbA1c come le SU; inibendo soprattutto la produzione epatica di glucosio (gluconeogenesi) da sola non provoca mai ipoglicemia ; va assunta durante o dopo i pasti, frazionata ( due o tre volte al giorno), iniziando con basse dosi e salendo gradualmente il dosaggio massimo e di 3 gr, ma l 80 % ha il massimo effetto con 1500 milligrammi, per minimizzare gli effetti gastrointestinali e ridurre il rischio di acidosi lattica; non determina incremento ponderale (sapore metallico 3%); effetto benefico sulla dislipidemia (riduce i livelli colesterolo tot, LDL e trigliceridi)

17 metformina effetti indesiderati gastrointestinali i sintomi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea, dolori addominali e perdita dell appetito): - sono comuni (15%), lievi e transitori; - si verificano generalmente all inizio della terapia; - scompaiono nella maggior parte dei casi spontaneamente; - per impedirne l insorgenza si raccomanda di assumerla in 2 o 3 dosi, durante o immediatamente dopo i pasti; - un incremento graduale della dose puo migliorare la tollerabilita gastrointestinale

18 metformina controindicazioni - insufficienza renale ( creat > 1.5 mg% in uomini e 1.2 nelle donne o clearance creatinina < 60 ml/min); - chetoacidosi diabetica; - condizioni acute con possibilita di riduzione della funzione renale (disidratazione, infezione grave, shock, somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati); - malattie acute e croniche che possano provocare ipossia tissutale (insuff. cardiaca, respiratoria, recente infarto miocardico, shock, insuff. epatica, intossicazione acuta dal alcol, alcolismo) - allattamento

19 metformina funzione renale occorre determinare la creatinemia: -prima di iniziare il trattamento; - almeno una volta all anno nei pz.con normale funzione renale; - almeno 3-4 volte all anno se la creatinina e ai limiti superiori e negli anziani; attenzione a situazioni nelle quali la funzione renale puo essere compromessa: (diuretici, FANS, antipertensivi)

20 metformina acidosi lattica: 0.03 casi/1000 pz anno molto rara, ma con alto tasso di mortalita ; dovuta ad accumulo di metformina soprattutto in pz con insufficienza renale grave (in passato fenformina): l incidenza puo essere ridotta valutando altri fattori di rischio associati: diabete non controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcol, insuff. epatica e condizioni associate all ipossia >> il piu delle volte non sono state rispettate le controindicazioni

21 metformina m.d.c. iodati La somministrazione di mdc iodati intravascolare puo determinare una riduzione della funzione renale con conseguente accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica -interrompere la metformina prima della somministrazione del mdc; -riprenderla non prima di 48 ore dopo l esame; -solo dopo aver controllato se la funzione renale, eventualmente alterata, e tornata normale;

22 metformina chirurgia la somministrazione di metformina deve essere interrotta 48 ore prima di un intervento chirurgico programmato in anestesia generale e deve essere ripresa non prima di 48 ore dall intervento

23 Tiazolidinedioni glitazonici (pioglitazone e rosiglitazone) Farmaci insulinosensibilizzanti (azione mediante legame a recettori PPAR gamma) nel muscolo, nel fegato e nel tessuto adiposo (riducono il grasso viscerale ed incrementano quello sottocutaneo riducendo gli acidi grassi liberi). Azione antiinfiammatoria, antiateromasica, antiproliferativa. Preservano la funzione betacellulare

24 Tiazolidinedioni glitazonici (pioglitazone e rosiglitazone) Farmaci con scarsa azione ipoglicemizzante in acuto Ritenzione idrica Costo elevato Indicati in associazione alla metformina Probabilmente il loro vero ruolo è nella prevenzione della comparsa di diabete mellito (passaggio dalle fasi prediabete diabete)

25 GLITAZONI PIOGLITAZONE(ACTOS) ROSIGLITAZONE (AVANDIA) - -MONOTERAPIA O ASSOCIATI CON SULFANILUREE, METFORMINA; -1 VOLTA /DIE INDIPENDENTEMENTE DA PASTO OD ORARIO; EFFETTO CIRCA DOPO 1 MESE; -AUMENTO PESO (N ADIPOCITI), MA NON GRASSO ADDOMINALE, RITENZIONE IDRICA; -RIDUZIONE TRIGLICERIDI, AUMENTO HDL E ANCHE LDL (ROSIGLITAZONE, MA NON QUELLE PICCOLE E DENSE ATEROGENE); -RIDUZIONE EMATOCRITO (3-4 %) ED EMOGLOBINA, PER RITENZIONE IDRICA, DA NON USARE SE ANEMIA ED INSUFFICIENZA CARDIACA (IN ITALIA QUALSIASI CLASSE NYHA); -CONTROLLARE LE TRANSAMINASI (PRECURSORE TROGLITAZONE EPATOTOSSICO)

26 sulfaniluree Sulfaniluree stimolano la secrezione pancreatica di insulina, anche se non viene recuperata la fase precoce di risposta insulinica; vanno comunque somministrate prima dei pasti (almeno 20 min prima) per avere in circolo insulina al momento adeguato

27 sulfaniluree riducono di punti percentuali la HbA1c come la metformina; ipoglicemia (nel 14 % dei casi) aumento ponderale di circa 2.2 Kg rispetto a sola dieta; sovrapponibile a dieta); non agiscono sul metabolismo lipidico controindicazioni in malattie renali, epatiche ed in gravidanza

28 sulfoniluree Usare sempre sulfoniluree di 2^ generazione a) Glibenclamide/gliburide b) Glimeperide c) Gliclazide d) Glipizide Oppure a) Derivati ac.benzoico repaglinide

29 indicazione Diabete tipo 2 non in sovrappeso Prevalenza della insulinodeficienza sulla insulinoresistenza Valutare sempre il contesto clinico del soggetto (anziano, politerapia, insufficienza renale, presenza di complicanze vascolari ecc ) per decidere il farmaco Ricordarsi delle interazioni tra farmaci Attenzione a: Ipoglicemia No in caso di malattie renali, epatiche, gravidanza

30 repaglinide (NOVONORM) Derivati Ac. Benzoico controllo glicemia post-prandiale (timing prima fase secrezione; rischio cardiovascolare); scarso aumento ponderale; basso rischio di ipoglicemia protratta e grave per la breve emivita 90% metabolismo epatico (si in IRC) associazione con metformina

31 Il sistema del GLP-1 e l effetto incretinico

32 Il sistema del GLP-1e l effetto incretinico FISIOLOGIA Le incretine sono ormoni secreti dalle cellule endocrine intestinali in risposta all assunzione di nutrienti. Le incretine influenzano l omeostasi glucidica attraverso molteplici azioni che comprendono la secrezione insulinica glucosio- dipendente, la soppressione del glucagone in fase post-prandiale e il rallentamento dello svuotamento gastrico. Le incretine sono state identificate quando si è osservato che il glucosio somministrato per via orale determina una maggior stimolazione della secrezione insulinica rispetto a quando equivalenti livelli di glucosio vengono ottenuti con somministrazione per via endovenosa. Questo fenomeno è definito effetto incretinico L effetto incretinico è responsabile di 60% della secrezione insulinica dopo un pasto.

33 EFFETTO INCRETINICO Glucosio per os Glucosio EV Glucosio plasmatico venoso (mmol/l) C-peptide (nmol/l) * * * * * Effetto incretinico Tempo (min) Tempo (min) * * Media ± ES; N = 6; *p.05; = tempo di infusione del glucosio. Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63: Copyright 1986, The Endocrine Society.

34 GLP-1 e GIP Il sistema del GLP-1e l effetto incretinico a) Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) Rapidamente sintetizzato e secreto dalle cellule L principalmente localizzate nell ileo e nel colon 1,2 Siti di azione: β-cellule e α-cellule pancreatiche, tratto GI, CNS e cuore 3 Le azioni sono recettore-mediate 2,3 La secrezione è ridotta nel T2DM b) Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) Rapidamente sintetizzato e secreto dalle cellule K del duodeno e del digiuno 1,2 Siti di azione: sopratutto β-cellule; adipociti, cellule progenitrici neurali, e osteoblasti 3,4 Le azioni sono recettore-mediate 2,3 In pazienti con Diabete Mellito Tipo 2, I livelli di GIP sono normali o lievemente aumentati, ma la loro azione è minima 2 1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26: Thorens B. Diabete Metab. 1995;21: Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132: Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:

35 Il sistema del GLP-1e l effetto incretinico Ruolo glucoregolatorio delle incretine GLP-1 è secreto in seguito all ingestione di cibo Promuove il senso di sazietà e riduce l appetito Lavoro β-cellule Risposta β-cellule Cellule alfa: secrezione postprandiale di glucagone Beta-cellule: Potenzia la secrezione di insulina glucosio-dipendente Fegato: Glucagone riduce la produzione epatica di glucosio Stomaco: aiuta a regolare lo svuotamento gastrico Adattato da: Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: ; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: ; Adattato da: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: ; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:

36 Effetto del GLP-1 sulle β-cellule in Soggetti Sani Postprandiale

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38 Incretin based therapy

39 Il sistema del GLP-1e l effetto incretinico Strategie per migliorare il potenziale terapeutico del GLP-1 Agenti che mimano l azione del GLP-1 (incretinomimetici, analoghi del GLP-1, somministrazione SC) Derivati del GLP-1 resistenti alla DPP-4 Exenatide Liraglutide Agenti che prolungano l attività del GLP-1 endogen Inibitori della DPP-4 (somministrazione orale) Sitagliptin Vidagliptin Saxagliptin Linagliptin

40 Il sistema del GLP-1e l effetto incretinico Exenatide: Un Agonista del Recettore del GLP-1 Exenatide (exendin-4) 1 Versione sintetica della proteina trovata nella saliva della lucertola Gila monster Ha un omologia con il GLP-1 Exenatide umano di circa il 50% Si lega ai recettori del GLP-1sulle β cellule umane in vitro Resistente all inattivazione da parte della DPP-4 H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S NH 2 GLP-1 Umano H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH 2 Sito di inattivazione operata dalla DPP-4 Adapted from Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117: Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26: Reprinted with permission from Elsevier.

41 Exenatide e Liraglutide non sono inattivati dal DPP-4

42 Il sistema del GLP-1e l effetto incretinico Quindi Exenatide e Liraglutide sono nuovi mimetici del recettore del GLP-1 e condividono numerose azioni glucoregolatorie con il GLP-1 umano Potenziano la secrezione insulinica glucosio-dipendente Riducono la secrezione post-prandiale di glucagone Rallentano la velocità di svuotamento gastrico Riducono l assunzione di cibo e il peso corporeo Ripristinano la prima fase della risposta insulinica Aumentano la massa β-cellulare (modelli animali) e gli indici di funzione β-cellulare

43 Il sistema del GLP-1e l effetto incretinico Eventi Avversi Comuni Risultati Combinati di Studi Clinici in Fase 3 della Durata di 30 Settimane Placebo (N=483) Exenatide 5 µg (N=480) Exenatide 10 µg (N=483) Nausea 18% 39% 48% Ipoglicemia 8% 15% 25% Diarrea 6% 11% 15% Vomito 4% 13% 13% Mal di Testa 6% 10% 7% Irritabilità 4% 9% 10% DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: ; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: ; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:

44 Il sistema del GLP-1e l effetto incretinico Exenatide/Liraglutide Migliorano HbA1c e Riducono il Peso Corporeo Studi Clinici della durata di 30 settimane, in soggetti diabetici, in associazione a MET e/o SFU: Riduzione di HbA1c di % Riduzione di glicemia a digiuno e postprandiale Riduzione del peso corporeo di kg Risultati simili nelle associazioni con MET e/o SFU o MET e/o thiazolidinedioni (TZD) Questo miglioramento del controllo glicemico è mantenuto per 3 anni negli studi in aperto, con una progressiva riduzione del peso corporeo

45 Il sistema del GLP-1e l effetto incretinico Gli Inibitori del DPP-4 Prevengono l Inattivazione del GLP-1

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53 Il sistema del GLP-1e l effetto incretinico Terapia basata sulle incretine: caratteristiche farmacocinetiche Agonisti recettore GLP-1 Inibitori della DPP-IV Liraglutide Exenatide Sitagliptin Vildagliptin Modalità di somministrazione Iniezione sottocutanea Orale Orale Mono Frequenza di somministrazione BID somministrazione giornaliera* BID Metabolismo/Eliminazione Renale (filtrazione glomerulare) Principalmente renale Principalmente renale Avvertenze speciali e precauzioni d impiego Insufficienza renale grave Patologie gastrointestinali Insufficienza renale grave Insufficienza renale grave Insufficienza epatica Insufficienza cardiaca * BID quando in associazione precostituita con metformina

54 USO CLINICO DI EXENATIDE/LIRAGLUTIDE Exenatide: La terapia deve essere iniziata con 5 µg due volte al giorno (BID) per almeno un mese, al fine di migliorare la tollerabilità. La dose può, poi, essere aumentata a 10 µg BID. Non sono raccomandate dosi superiori a 10 µg BID. Liraglutide: Iniziare con 0.6mg una volta al giorno, aumentabile dopo 1 settimana a 1,2mg ed eventualmente dopo un altra settimana ad 1,8mg sempre una volta al giorno. Può essere somministrato in qualsiasi momento nei 60 minuti precedenti il pasto della mattina e della sera o i due principali pasti del giorno, distanti l uno dall altro circa 6 ore o più. Inibitori del DPPIV: somministrazione orale (1-2 volte al giorno)

55 USO CLINICO DEGLI INCRETINOMIMETICI Quando Sovrappeso/Obesità HbA1c > 8% Fallimento agli ipoglicemizzanti orali Durata del diabete di circa 8 anni Età: circa 60 anni (o più)

56 USO CLINICO DEGLI INCRETINOMIMETICI COME? Indicate nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 in associazione a: - metformina - sulfoniluree - tiazolidindioni - metformina e una sulfonilurea - metformina e un tiazolidindione in pazienti che non hanno raggiunto un adeguato controllo glicemico con la dose massima tollerata di queste terapie orali.

57 USO CLINICO DEGLI INCRETINOMIMETICI PERCHE? Effetto Alta potenza glucoregolatoria Insulinotrpismo glucosio dipendente Dose fissa per la maggior parte dei pazienti Vari meccanismi d azione (inibizione della secrezione di glucagone, sintesi della proinsulina) Calo di peso (moderato) progressivo Beneficio Migliora il controllo glicemico lì dove gli ipoglicemizzanti orali hanno fallito Basso potere di ipoglicemie clinicamente significative Non è richiesto aggiustamento della dose o titolazione Trattamento del diabete tipo 2 più efficace e fisiologico Trattamento del diabete tipo 2 migliore e più semplice

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60 Terapia ipoglicemizzante orale: consigli operativi

61 Terapia ipoglicemizzante: consigli operativi -1- Quando iniziare il trattamento farmacologico orale? Iniziare una terapia farmacologica orale quando gli interventi sullo stile di vita non sono più in grado di mantenere il controllo della glicemia ai valori desiderati (HbA1c <7%). Mantenere tuttavia sempre il supporto per il mantenimento dello stile di vita. Valutare l eventuale inizio o aumento della dose del farmaco orale ogni 2-6 mesi, con il fine di raggiungere e mantenere nel tempo valori di HbA1c <7%.

62 Terapia ipoglicemizzante: consigli operativi -2- -Iniziare con la Metformina- Iniziare con la metformina (prima scelta) partendo con basse dosi ( mg per 2 dopo i pasti) da incrementare nel tempo al fine di evitare intolleranza gastrointestinale (max 3gr/die, generalmente 2-2,5 gr). La terapia con metformina deve sempre accompagnare tutte le scelte terapeutiche successive, inclusa l insulina

63 Terapia ipoglicemizzante: consigli operativi -3- Aggiungere? Sostituire? Aggiungere (o, in caso di intolleranza/controindicazione alla metformina, sostituire) un secondo farmaco (sulfonilurea/repaglinide/pioglitazone/ gliptina/incretino-mimetici) quando: a) la metformina da sola non riesce a mantenere il buon controllo della glicemia b) non è tollerata o è controindicata c) si ritiene che il valore di emoglobina glicosilata prima di iniziare il farmaco sia troppo elevato per raggiungere il target terapeutico.

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65 Terapia ipoglicemizzante: consigli operativi -4- Sulfoniluree e repaglinide raggiungono più velocemente l obiettivo, ma comportano un rischio di ipoglicemia con possibile riduzione della compliance

66 Terapia ipoglicemizzante: consigli operativi -3- La terapia insulinica è la più efficace, ma può indurre ipoglicemia, aumento ponderale e riduzione della compliance.

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