Nuovi approcci terapeutici nel DM Tipo 2

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Valentina Piccolo
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2 Nuovi approcci terapeutici nel DM Tipo 2 Dottor Federico BALDI 5/1/17 Direttore S.C. Endocrinologia e 2

3 Dottor Federico BALDI al mattino NOVARA Via Andrea Costa n 27 VERCELLI Via Vallotti n 32 MALATTIE DELLA TIROIDE OSTEOPOROSI DIABETE MELLITO IRREGOLARITA MESTRUALI DISTURBI DELLA SESSUALITA MASCHILE ECCESSI PONDERALI ED OBESITA DISLIPIDEMIE 5/1/17 3

4 Sommario Fisiologia e fisiopatologia del diabete di tipo 2 Ruolo delle incretine nell omeostasi del glucosio 3

5 Insulina e Glucagone regolano l omeostasi del glucosio Glucagone (α cellule) Digiuno Assunzione di cibo Pancreas Insulina (β cellule) Captazione di glucosio Produzione di glucosio Glicemia Fegato Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18: Adattato da Kahn CR, Saltiel AR. In: Kahn CR et al, eds. Joslin s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 25: Muscolo Tessuto Adiposo 4

6 Principali difetti fisiopatologici nel Diabete di Tipo 2 Disfunzione insulare Glucagone (α cellule) Pancreas Produzione epatica di glucosio Insulina (β cellule) Insulinoresistenza Captazione di glucosio Iperglicemia Fegato Muscolo Tessuto adiposo Adattato da Kahn CR, Saltiel AR. In: Kahn CR et al, eds. Joslin s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 25: ; Del Prato S, Marchetti P. Horm Metab Res. 24;36: ; Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18:

7 Ridotta secrezione di insulina, elevato rilascio di glucagone, e iperglicemia nel Diabete di Tipo 2 36 Glucosio, mg % Pasto 33 3 Diabete di Tipo 2 (n=12) Soggetti sani (n=11) Insulina, μ/ml Glucagone, μ/ml Adattato nel 26 da Müller WA et al. N Engl J Med. 197;283: Copyright 197 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti sono riservati. 6 6 Minuti

8 Flusso di Glucosio (mg kg-1 min-1) Flusso di Glucosio (mg kg-1 min-1) La produzione epatica di glucosio è aumentata nel Diabete di tipo 2 Pasto misto 6 Digiuno Digiuno Fase post-prandiale Glucosio derivante dal Glucosio pasto dal pasto Produzione epatica di glucosio Soggetti non diabetici di controllo Uptake di glucosio Fase post-prandiale Glucosio derivante dal pasto Produzione epatica di glucosio Soggetti diabetici Uptake di glucosio Tempo (minuti) dall'assunzione del pasto misto Adattato da Pehling G et al. J Clin Invest. 1984;74:

9 Sommario Fisiologia e fisiopatologia del diabete di tipo 2 Ruolo delle incretine nell omeostasi del glucosio 11

10 L asse delle incretine in soggetti con e senza Diabete di Tipo 2 Soggetti di Controllo Pazienti con Diabete di Tipo 2 (n=8) (n=14).6 Effetto Incretinico Tempo (min) Carico orale di glucosio.5 nmol/l.4 IR Insulina, mu/l 6.6 L effetto incretinico è ridotto nel Diabete di tipo 2.5 nmol/l IR Insulina, mu/l Tempo (min) Infusione endovenosa (IV) di glucosio IR=Immuno-Reattiva. Adattato da Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29: Copyright 1986 Springer-Verlag. 13

11 Le incretine regolano i livelli di Insulina e Glucagone Segnali Ormonali GLP-1 GIP Glucagone (GLP-1) Segnali Neurali cellule cellule Pancreas Tratto GI Insulina (GLP-1,GIP) Segnali dai Nutrienti Glucosio GLP-1 = glucagon-like peptide-1; GIP = glucose-dependent insulinotropic polypeptide Adattato da Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;2: Drucker DJ. Diabetes Care. 23;26: Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36: Adattato da Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16: Copyright 1979 Springer-Verlag. 14

12 Effetti dimostrati degli ormoni incretine GLP-1 e GIP GLP-1 GIP Rilasciato dalle cellule L del tratto gastrointestinale distale (ileo, colon) Rilasciato dalle cellule K del tratto gastorintestinale prossimale (duodeno) Stimola la risposta insulinica delle β cellule attraverso un meccanismo glucosio-dipendente Stimola la risposta insulinica dalle β cellule attraverso un meccanismo glucosio-dipendente Inibisce lo svuotamento gastrico Ha effetti minimi sullo svuotamento gastrico Riduce l assunzione di cibo e l aumento di peso Inibisce la secrezione di glucagone dalle α cellule attraverso un meccanismo glucosio-dipendente Effetto positivo sulla proliferazione delle β-cellule in modelli preclinici Non ha effetti significativi sulla sazietà e sul peso corporeo Sembra non essere in grado di inibire la secrezione di glucagone dalle α cellule Effetto positivo sulla proliferazione delle βcellule in modelli preclinici Meier JJ et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 24;18:587 66; Drucker DJ. Diabetes Care. 23;26: Farilla L et al. Endocrinology. 23;144:

13 pmol/l pmol/l GLP-1 P<.5 Pazienti con Diabete di tipo 2 (N=1) Quando i livelli di glucosio si avvicinano alla norma, i livelli di insulina si riducono Quando i livelli di glucosio si avvicinano alla norma, i livelli di glucagone tornano ad aumentare 5 Infusione Placebo pmol/l Glucagone mu/l Insulina mg/dl Glucosio mmol/l Effetti dell infusione di GLP-1 sui livelli di insulina e glucagone in pazienti con Diabete di Tipo 2 Minuti Adattato da Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36: Copyright 1993 Springer-Verlag. 17

Ruolo delle incretine nell omeostasi del glucosio

dalle βcellule (GLP-1 and GIP) Rilascio delle incretine

muscoli glicemia a digiuno e post-prandiale β cellule α

α Produzione epatica di glucosio cellule (GLP-1) GLP-1

anche durante il giorno a livelli basali.

14 Ruolo delle incretine nell omeostasi del glucosio Assunzione di cibo Pancreas Glucosio-dipendente Insulina dalle βcellule (GLP-1 and GIP) Rilascio delle incretine Tratto GI GLP-1 & GIP attivi Captazione di glucosio nei muscoli glicemia a digiuno e post-prandiale β cellule α cellule Enzima Glucosio dipendente DPP-4 Glucagone dalle α Produzione epatica di glucosio cellule (GLP-1) GLP-1 GIP inattivo inattivo Le Incretine vengono rilasciate anche durante il giorno a livelli basali. Adattato da Kieffer TJ, Habener JF. Endocr Rev. 1999;2: ; Ahrén B. Curr Diab Rep. 23;2: ; Drucker DJ. Diabetes Care. 23;26: ; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 22;18:

15 Ridotti livelli post-prandiali del GLP-1 in pazienti con Diabete di tipo 2 2 Diabete di Tipo 2, n=54 GLP-1, pmol/l 15 IGT, n=15 NGT, n= (1 15) Tempo dall inizio del pasto, minuti Inizio Fine del del pasto Pasto P<.5, Diabete di Tipo 2 vs NGT. Riprodotto con il permesso di Toft-Nielsen MB et al. J Clin Endocrinol Metab. 21;86: Copyright 21, The Endocrine Society. 19

16 Sommario Le incretine principali sono due: GLP-1 e GIP Il rilascio delle incretine ha effetti positivi sull omeostasi del glucosio grazie ad una regolazione fisiologica della secrezione insulinica dalle β cellule attraverso un meccanismo glucosio-dipendente Il GLP-1 regola anche la secrezione di glucagone dalle α cellule attraverso un meccanismo glucosio-dipendente L asse delle incretine risulta alterato nel Diabete di tipo 2: in particolare si osserva una riduzione del GLP-1; il GIP non risulta ridotto La risposta della cellula beta al GLP-1 è conservata, mentre la risposta al GIP è alterata 2

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