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1 Aldo Morea - 9 marzo 2011

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3 Diagnosi

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6 Glucose tolerance categories

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8 Diagnosi di nuovi casi di diabete: siamo abbastanza attenti?

9 Diabete mellito di tipo 2 alla diagnosi L impatto sul sistema cardiovascolare Precedente anamnesi positiva di ictus 1 7% Anomalie all ECG 2 18% Ipertensione arteriosa 2 35% Claudicatio intermittens 1 4.5% Assenza dei polsi periferici 2 13% 1. Wingard DL, et al. Diabetes Care 1993; 16: UKPDS Group. Diabetes Res 1990; 13: 1 11.

10 Diabete mellito di tipo 2 L impatto della microangiopatia al momento della diagnosi Retinopatia 1 21% Nefropatia 2 18% 20% Disfunzione Erettile 1 Neuropatia 1 12% 1. UKPDS Group. Diabetes Res 1990; 13: The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:

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13 Quartetto

14 DEFRONZO : THE OMINOUS OCTET DECREMENTO DELLA FUNZIONE SECRETORIA BETA-CELLULARE DECREMENTO DELL EFFETTO INCRETINICO INCREMENTO DELLA FUNZIONE SECRETORIA ALFA-CELLULARE IPERGLICEMI A DECREMENTO DELLA CAPTAZIONE MUSCOLARE INCREMENTO DELLA GLUCONEOGENESI EPATICA INCREMENTO DELLA LIPOLISI

15 Disturbances of insulin secretion in type 2 diabetes Quartetto 1. Reduction of first phase post-prandial insulin release 2. Reduction of beta-cell mass (for increased apoptosis and reduced regeneration) 3. Absolute reduction of insulin secretion 4. Reduction of the incretin effect

16 Andamento bifasico della secrezione insulinica post-prandiale Insulinemia PASTO Tempo dal pasto (minuti) 150

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18 Fase precoce di secrezione 1. Pronta inibizione della produzione endogena di glucosio 2. Fisiologico utilizzo del glucosio nei tessuti insulino-dipendenti 3. Riduzione stress secretorio sulla β-cellula. 4. Ruolo principale della β-cellula nel determinare la perdita di tolleranza glucidica.

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22 EuroHeart Survey n=3940 pts with known glucometabolic state Newly detected DM n= 452 (11%) After a 1-year follow-up period On treatment for DM n= 77 (17%) No treatment for DM n= 375 (83%) 0 mortality 25 p< MI 13 1 stroke 5 Anselmino et al, Eur Heart J 2008;29:177-84

23 IL CONTENITORE DIABETE DI TIPO 2 insulinoresistenza iperglicemia trombofilia ipertensione obesità dislipidemia

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28 1Department of Epidemiology and Public Health, Faculty of Medicine, Imperial College London, London W2 1PG 2Department of Epidemiology and Population Health, London School of Hygiene and Tropical Medicine, London 3Department of Computing, Imperial College London, London, 4Department of Primary Care and Social Medicine, Imperial College London, London 5Department of Experimental Medicine and Toxicology, Imperial College London, London 6Department of Health Sciences, University of Leicester, Leicester 7MRC-HPA Centre for Environment and Health, London BMJ Dec 3;339:b4731. doi: /bmj.b4731.

29 Studio Tzoulaki DISEGNO Studio di coorte retrospettivo SETTING database inglese di medici di medicina generale, nel periodo PARTECIPANTI pazienti di età compresa tra 35 e 90 anni, di entrambi i sessi, con diagnosi di diabete di Tipo 2 OBIETTIVO Valutare il rischio di incidenza di infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia e mortalità per tutte le cause associato alle prescrizioni di antidiabetici orali

30 METODI Studio Tzoulaki L'analisi è stata effettuata confrontando il rischio associato a ciascun farmaco o classe famacologica vs metformina in monoterapia: sulfanilurea (SU) di I generazione in monoterapia (acetoexamide, clorpropamide, tolbutamide o tolazamide); SU di II generazione in monoterapia (glipizide, gliquidone, glimepiride, glibenclamide o gliclazide); rosiglitazone in monoterapia; rosiglitazone in combinazione; pioglitazone (in monoterapia o in combinazione); altri farmaci antidiabetici (acarbosio, nateglinide, repaglinide).

31 Studio Tzoulaki ANALISI Come unità di osservazione è stato utilizzato un intervallo di trattamento farmacologico inteso come il periodo compreso tra l inizio di un trattamento farmacologico e l inizio di un trattamento successivo; gli intervalli sono stati categorizzati per farmaco e classi di farmaci, escludendo gli intervalli senza farmaci e gli intervalli con insulina

32 Studio Tzoulaki ANALISI Stratificazione dei pazienti in base a quartili di età alla diagnosi ed anno in cui era stata effettuata la prescrizione con i seguenti aggiustamenti sequenziali: Modello 1: aggiustato per sesso e durata del diabete Modello 2: modello 1+ arteriopatia periferica precedente, precedenti patologie cardiovascolari, uso di aspirina, statine o fibrati, diuretici, calcioantagonisti, spironolattone, antagonisti beta-adrenergici, ACE inibitori o sartani, nitrati, steroidi, FANS, digossina, precedenti complicanze diabetiche Modello 3: modello 2 + colesterolemia, Indice di Massa Corporea, livelli di emoglobina glicata, creatininemia,

33 Studio Tzoulaki CARATTERISICHE PRINCIPALI E RISULTATI Età media dei soggetti trattati con antidiabetici orali: 65,0 ± 11,9 anni Follow-up medio per soggetto: 7,1 anni Numero di intervalli farmacologici valutati: primi eventi di infarto miocardico primi eventi di insufficienza cardiaca congestizia decessi fratture

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35 Risultati: infarto del miocardio (modello 2) la monoterapia con SU di I e II generazione è stata associata a un aumento significativo del rischio di infarto miocardico: + 27% per SU di I generazione (p = 0,007); + 25% per SU di II generazione (p < 0,001) rosiglitazone non ha dimostrato una correlazione significativa con l'incidenza di infarto miocardico; pioglitazone ha dimostrato una riduzione non significativa del rischio di infarto del miocardio Dati tratti da tabella 2 rischio di un primo episodio di infarto miocardico in pazienti trattati con rosiglitazone, pioglitazone, sulfaniluree e con altri farmaci e combinazioni in confronto ai pazienti trattati con metformina in monoterapia

36 Risultati: insufficienza cardiaca (modello 2) la monoterapia con SU di I e II generazione è stata associata a un aumento significativo del rischio di insufficienza cardiaca congestizia: + 29% per SU di I generazione (p < 0,001); + 19% per SU di II generazione (p < 0,001) la terapia con rosiglitazone in combinazione è stata associata a un significativo aumento del rischio di scompenso cardiaco del 27% (p = 0,011); i risultati relativi a pioglitazone non sono statisticamente significativi Dati tratti da tabella 3 rischio di un primo episodio di insufficienza cardiaca congestizia in pazienti trattati con rosiglitazone, pioglitazone, sulfaniluree e con alri farmaci e combinazioni in confronto ai pazienti trattati con metformina in monoterapia

37 Risultati: mortalità per tutte le cause (modello 2) la monoterapia con SU di I e II generazione è stata associata a un aumento significativo del rischio di mortalità per tutte le cause dal 43% per SU di I generazione (p < 0,001) al 40% per SU di II generazione (p < 0,001); pioglitazone è stato associato a una riduzione significativa del 38% del rischio di mortalità per tutte le cause (p = 0,0004) rosiglitazone è stato associato a un aumento statisticamente significativo del 34% (modello 3), del rischio di mortalità per tutte le cause, rispetto a pioglitazone. Dati tratti da tabella 4 rischio di mortalità per tutte le cause in pazienti trattati con rosiglitazone, pioglitazone, sulfaniluree e con altri farmaci e combinazioni in confronto ai pazienti trattati con metformina in monoterapia

38 Punti di forza dello studio l ampiezza notevole della casistica, con circa tre milioni di intervalli di trattamento in quasi 100 mila soggetti seguiti per 7 anni l analisi statistica che ha permesso di esaminare separatamente l effetto dei vari intervalli di trattamento, tenendo anche conto di trattamenti concomitanti e numerosi fattori confondenti il livello medio di compenso glicemico sovrapponibile nelle varie categorie di trattamento la contestualizzazione degli eventi al trattamento l osservazione di quanto accade nel cosiddetto mondo reale la validazione degli eventi clinici

39 Punti di debolezza Il presupposto che i farmaci prescritti siano stati effettivamente assunti la possibilità che ci siano effetti legati all indicazione ad un certo trattamento piuttosto che un altro per differenze cliniche e in alcuni fattori di rischio (es. insufficienza renale per la metformina, o lo scompenso cardiaco per i glitazoni) i molti dati mancanti per correre anche il modello più complesso con una potenza statistica pari a quella degli altri modelli

40 Conclusioni I risultati suggeriscono che le sulfaniluree sono associate ad un profilo di rischio relativamente sfavorevole rispetto alla metformina I risultati confermano le raccomandazioni dell ADA e IDF a favore di metformina come trattamento iniziale del diabete di tipo 2 Pioglitazone è stato associato ad una ridotta mortalità per tutte le cause rispetto a metformina ed ha evidenziato un profilo di rischio favorevole rispetto a rosiglitazone

41 Considerazioni Pioglitazone è associato a una riduzione della mortalità per tutte le cause vs metformina e ha un profilo di rischio favorevole vs rosiglitazone Pioglitazone ha una ricchissima letteratura a supporto di effetti vantaggiosi dal punto di vista cardiovascolare: Nello studio PROactive Pioglitazone ha ridotto del 16% il rischio di morte, infarto del miocardio e ictus Negli studi CHICAGO e PERISCOPE Pioglitazone ha dimostrato un blocco della progressione dell aterosclerosi (end point surrogato di rischio cv) Depositato presso AIFA 24/05/2010

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47 METFORMINA E un ANTI-IPERGLICEMIZZANTE, non un ipoglicemizzante : non rilascio insulina, non ipoglicemia. Riduzione livelli di glucosio diminuendo la produzione epatica ed aumentando l azione dell insulina a livello dei tessuti muscolare e adiposo. L unico che ha dimostrato riduzione degli eventi macrovascolari (UKPDS)

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52 Si sottolinea la capacitàdi stimolare la secrezione insulinica a concentrazioni fisiologiche

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54 Incretins Play an Food ingestion Important Role in Glucose Homeostasis Glucose Dependent GI tract Release of gut hormones Incretins 1,2 Pancreas 2,3 Active GLP-1 & GIP Inactive GLP-1 DPP-4 enzyme Inactive GIP Insulin from beta cells (GLP-1 and GIP) Beta cells Alpha cells Glucose Dependent Glucagon from alpha cells (GLP-1) Glucose uptake by peripheral tissue 2,4 Glucose production by liver Blood glucose 1. Kieffer TJ, Habener JF. Endocr Rev. 1999;20: Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;2: Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26: Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:

55 GLP-1 stimulates b-cell regeneration and mass in animal models Key Red arrows indicate effect of GLP-1 b-cell proliferation b-cell apoptosis b-cell b-cell hypertrophy b-cell neogenesis b-cell regeneration and increased mass reviewed in: Wajchenberg et al. Endocrine Reviews 28: , 2007

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