Terapia ipoglicemizzante non insulinica nel diabete Tipo 2. Dott.ssa R.Cavani U.O.C. Diabetologia Modena

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1 Terapia ipoglicemizzante non insulinica nel diabete Tipo 2 Dott.ssa R.Cavani U.O.C. Diabetologia Modena

2 Storia naturale del diabete tipo 2 Obesità IGT Diabete Scompenso Glicemia (mg/dl) 120 Iperglicemia pp Glicemia a digiuno Funzione b-cell residua (%) Anni di durata del diabete Insulino resistenza Insulinemia International Diabetes Centre, Minneapolis, MN. 2

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4 La Terapia del Diabete Mellito di Tipo 2: La sfida Mirare al FPG e PPG Mantenere il compenso glicemico ico a lungo termine Terapie attuali Aumentare non ideali l insulinosensibilità La sfida Compliance del paziente con le terapie multiple Preservare la funzione beta-cellulare Prevenire/ritardare le complicanze Prevenire/ritardare microvascolari le complicanze macrovascolari 4

5 Obiettivi glicemici nei diabetici adulti HbA1c <7,0%* (<6,5% in singoli pazienti) Glicemia a digiuno e pre-prandiale mg/dl Glicemia post-prandiale <180 mg/dl Standard di cura Italiani

6 Obiettivi terapeutici per il Paziente diabetico Parametro Obiettivo ADA 2005 Obiettivo IDF 2005 Studi Evidenza PNLG Evidenza ADA Pressione arteriosa 130/ 80 mm Hg <130/ 80 mm Hg Metanalisi, UKPDS, HOT 1 B Hb A 1 c <7%; <6% <6.5% DCCT, UKPDS 1*/ 3 A*/ B Colesterolo totale 200 mg/ dl - Colesterolo LDL <100 mg/ dl <95 mg/ dl 4S II, CARE I, WOSCOPS I, HPS I, CARDS II 1 Colesterolo HDL >40 mg/ dl M >50 mg/ dl F >40 mg/ dl 2 Trigliceridi <150 mg/ dl <200 mg/ dl Terapia antiaggregante - Helsinki VA- HIT Metanalisi, HOT US Phys. Study 2/ 3 A > 40 a. B< 40 a. A (prev II) C (prev I) A (II) C (I) 1 A *Complicanze microangiopatiche ADA Standards of Medical Care in Diabetes; Diab Care 2005: Suppl. 1 : s4 IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for Type 2 diabetes. Brussels: International Diabetes Federation,

7 HbA1c% Glicemia plasmatica media (mg/dl)

8 Oral Therapy for Type 2 Diabetes Target Sites of Action Adipose tissue Sulfonylureas Repaglinide Pancreas Insulin secretion Gut Glucose uptake FFA output Rosiglitazone Pioglitazone Hyperglycemia Acarbose Miglitol Glucose absorption Metformin Rosiglitazone Pioglitazone Liver Hepatic glucose output Rosiglitazone Pioglitazone Metformin Muscle Glucos e uptake 8

9 Sequenza terapeutica nel trattamento del diabete tipo 2 Tappe I II Trattamento. Modifiche dello stile di vita: educazione alimentare e attività fisica Monoterapia ipoglicemizzante orale III IV V Terapia orale combinata Associazione con insulina Terapia insulinica 9

10 Indicazione alla terapia farmacologica nel diabete tipo 2 Se dieta e attività fisica dopo 6 8 mesi non sono sufficienti a mantenere un buon controllo glicemico( HbA1c <7%), è indicato l uso dei farmaci Nathan D M, NEJM, 2002 vol 347, n 17, ADA : Clinical practice recommendations Diabetes Care 2002, 25(suppl I) 10

11 Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes Mellitus: a Consensus Algorithm ADA Position Statement, Diabetes Care, January

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13 Farmaci nella terapia del diabete tipo 2 Secretagoghi Sulfoniluree Glimepiride Glipizide Glibenclamide Glinidi Repaglinide, D-Phenylalanine Nateglinide Rallentamento dell assorbimento intestinale del glucosio Insulino sensibilizzanti Metformina Glitazoni Rosiglitazone Pioglitazone Incretine Incretinomimetici Inibitori del DPPIV Acarbose 13

14 Le Sulfoniluree Pancreas Stimolano la secrezione di insulina Fegato Iperglicemia Muscolo Diminuzione produzione epatica del glucosio Aumento della captazione di glucosio DeFronzo, RA et al. Diabetes Care. 1992;15:

15 Sulfoniluree Prima generazione posologia mg somministarzione Acetohexamide Chlorpropamide Tolazamide Tolbutamide Seconda generazione Glimepiride Glipizide Glipizide GITS Glyburide Gliclazide 15

16 Meccanismo d azione Sulfoniluree Legame ad un R specifico sulla B cellula associato ad un canale specifico per il K ATP sensibile Si chiude il canale, < l efflusso di K, la membrana plasmatica si depolarizza, determinando l apertura dei canali Ca, >Ca nella cellula Il Ca stimola il trasporto e l espulsione dei granuli di insulina Inzucchi S: Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes. Scientific review. JAMA 287: ,

17 Terapia nel diabete di tipo 2 e rischio c.v. Pazienti con IM Incidenza di IM in base alla terapia antidiabetica P= NS n = Non diabetici Diabetici Non Trattati Diabetici con Vecchie SU Glibenclamide, Tolbutamide, Glipizide Diabetici con altri ADO Metformina, Acarbosio Diabetici con Nuove SU Glimepiride, Gliclazide Johnsen S.P. Am J. Ther. 2006; 13:

18 Controindicazioni all uso delle Diabetici tipo 1 Donne gravide Sulfoniluree Uso delle S. di prima generazione nel recente IMA o angina instabile Pazienti che devono essere sottoposti ad intervento chirurgico maggiore, processi infettivi, gravi traumi 19

19 Le Glinidi Pancreas Stimolano secrezione di insulina Fegato Controllo glicemico Muscolo Produzione epatica del glucosio Utilizzazione del glucosio American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes 3rd ed.alexandria, VA: American Diabetes Association;

20 Repaglinide Repaglinide( der ac. Benzoico) È un secretagogo insulare che differisce dalle sulfoniluree per il legame ad uno specifico recettore, più rapido e di breve durata. lo stimolo secretorio insulinico è quindi limitato a poche ore, mentre quello delle classiche sulfoniluree è di durata nettamente superiore ha un azione prevalente sulla glicemia postprandiale Fuhlendorff J. et al, Diabetes 47:345, 1998 Dunn C.J. Et al, Drugs 60:601,

21 Repaglinide Riduzione dell HbA1c :1,5-2% Riduzione della glicemia postprandiale In associazione con con metformina o glitazoni, rispetto a placebo, riduce l HbA1c dell 1,5-2,5% Rosenstock J. et al, Diabetes Care 25: 1529, 2002 Hanefeld M. et al, Diabetes care 23: 202, 2000 Fuhlendorff J. et al, Diabetes 47:345,

22 Le Biguanidi Pancreas Alterata secrezione dell insulina Fegato Controllo della glicemia Muscolo Diminuzione della produzione di glucosio Aumentata captazione del glucosio DeFronzo, RA et al. Diabetes Care. 1992;15:

23 Metformina La metformina agisce prevalentemente sulla produzione epatica di glucosio, aumentata in condizioni di resistenza insulinica La sua azione è più evidente sull iperglicemia a digiuno L efficacia della metformina è dello stesso ordine di grandezza di quella che si osserva con le sulfoniluree e cioè pari ad una riduzione dell HbA1c di punti percentuali Inzucchi S: Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes. Scientific review. JAMA : , 2002

24 UKPDS: Vantaggi della metformina nella prevenzione dell infarto del miocardio in diabetici in sovrappeso Proportion of patients with events Conventional (411) Intensive (951) Metformin (342) M v C p=0.010 M v I p= Years from randomisation 25 UKPDS 34, Lancet 1998; 352:

25 Controindicazioni alla terapia con metformina Insufficienza renale (valori di creatinina > a 1,5 ), scompenso cardiaco ( 3-4), insufficienza respiratoria, epatica Pazienti che devono essere sottoposti ad intervento chirurgico maggiore, processi infettivi, gravi traumi NB: adeguata preparazione del paziente se sottoposto ad esami con liquido di contrasto 26

26 Inibizione a-glucosidasi Acarbosio Assorbimento del glucosio Glicemia in volontari sani (mg/dl) Senza acarbose Con acarbose Tempo (Min.) Tempo (Min.)

27 Farmacologia dell acarbosio Chimica e meccanismo d azione Oligosaccaride di origine microbica Inibitore della -glucosidasi dell orletto a spazzola intestinale, glicoamilasi e sucrasi, con debole effetto sulla amilasi pancreatica Azioni farmacologiche Ridotto e rallentato assorbimento di amido, destrine, e disaccaridi Ridotta iperglicemia postprandiale Non stimola la secrezione insulinica Azione ipoglicemizzante: 30-50% degli altri ipoglicemizzanti orali Ridotta insulinemia post prandiale Aumentata sensibilità all insulina Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Brunton, LL; Lazo JS ; Parker 30 KL 2006, 11th Edition; The McGraw- Hill Companies

28 Azioni degli inibitori della glicosidasi Confrontato con il placebo, Acarbose riduce l Hb A 1c (acarbose 0.77%) la glicemia a digiuno e postprandiale Acarbose riduce il BMI di 0.17 kg/m2 (95% CI ) Acarbosio non ha effeto sui lipidi. van de Laar FA Diabetes Care 2005; 28:

29 I tiazolidinedioni Pancreas Alterata secrezione dell insulina Fegato Controllo della glicemia Muscolo Riduce la produzione epatica di glucosio Aumenta la captazione muscolare di glucosio American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes 3rd ed.alexandria, VA: American Diabetes Association;

30 Meccanismo d azione dei tiazolidinedioni Hanno effetto postrecettoriale Interagiscono con un recettore nucleare detto PPARs(alfa, gamma, delta) Il legame con questi recettori influenza il metabolismo dei glucidi( > GLUT-4), dei lipidi ( inibizione della lipolisi, riduzione FFA) L effetto ipoglicemizzante è da attribuire al miglioramento della sensibilità insulinica 33

31 I tiazolidinedioni aumentano l insulinosensibilità 100 Metformina + rosiglitazone (n = 172) p < 0,001 Metformina + sulfonilurea (n = 200) % 20 11% 0 Popolazione ITT. Differenza rispetto al braccio di controllo aggiustata per il valore basale; media geometrica 40% (-25, +58) Home PD, et al. Diabetologia 2004; 47 (Suppl 1): A262. Abstract e poster

32 I glitazoni hanno siti e meccanismi d azione Uptake di glucosio rispetto al basale (%) complementari a quelli di metformina Tessuto adiposo 2 p < 0,01 29% Rosiglitazone (4 mg b.d.) Uptake di glucosio * p < 0,05 17% Metformina (1 g b.d.) Muscolo scheletrico 1 p = ns Placebo n = 14 Dopo stimolo insulinico p < 0,01 p = ns Metformina (1 g b.d.) n = 13 Rosiglitazone (4 mg b.d.) n = 14 Uptake epatico di glucosio mmol/min/l -1 /PM 15 Rosiglitazone (4 mg b.d.) Fegato 3 Metformina (1 g b.d.) 1. Hallsten K, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): Virtanen KA, et al. Diabetes 2003; 52: Iozzo P, et al. Diabetes Care 2003; 26: *Variazione rispetto al basale a 6 mesi 38% p = 0,018 p = 0,001

33 Efficacia terapeutica dei tiazolidinedioni Rosiglitazone 8 mg/die : riduzione glicemia di circa 40 mg% e HbA1c circa 1,5% Pioglitazone 30 mg/ die: diminuzione media della glicemia 40 mg% e HbA1c circa 1,3% L associazione con sulfoniluree e/ o metformina migliora la funzione beta cellulare, la sensibilità all insulina, riduce i FFA (acidi grassi liberi) Agiscono prevalentemente sulla glicemia a digiuno 36

34 Effetti sulla beta cellula Indiretti: aumento della sensibilità all insulina, riduzione della glucotossicità e della lipotossicità Possibili effetti diretti: attivazione del PPAR gamma delle isole pancreatiche con miglioramento della secrezione basale di insulina e ripristino della prima fase di secrezione; stimolano la proliferazione beta cellulare, riducendo l apoptosi Shimabukuro et al: J Clin Invest 100: , 1997 Finegod et al: Diabets 50: ,

35 ADOPT Obiettivo primario Confronto tra rosiglitazone, metformina e glyburide sulla durata del controllo glicemico in monoterapia in pazienti con diagnosi recente di diabete mellito tipo 2 Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355:

36 ADOPT riduzione del fallimento della monoeterapia con rosiglitazone (FPG >180 mg/dl) Cumulative incidence of monotherapy failure (%) Patients at risk ROSIGLITAZONE MET SU Time (years) Primary Endpoint Risk reduction with rosiglitazone: 32% over MET 63% over SU The Kaplan-Meier cumulative incidence at 5 years was 15% with ROSI, 21% with MET, and 34% with SU. The risk (incidence) was reduced by 32% (95% confidence interval [CI], 15 to 45) with ROSI as compared with MET and by 63% (95% CI, 55 to 70) with ROSI as compared with SU (P<.001 for both comparisons). The characteristics of the participants who withdrew did not differ among treatment groups. The subgroup analyses demonstrated some benefit in all subgroups. The analyses suggest that the beneficial effect of ROSI versus MET was unlikely to be due to a withdrawal 39 bias. Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355: SU MET ROSI

37 I Glitazoni: effetti non ipoglicemizzanti i livelli di trigliceridi del 10-20%, di acidi grassi liberi del 10-15% i livelli di colesterolo HDL Effetto antiinfiammatorio: i livelli di alcuni marker di infiammazione di (PCR, IL- 6, PAI-1) Effetto antiaterogeno: il rilascio di NO dall endotelio l espressione dei VCAM-1 (molecole di adesione dei leucociti nell endotelio) 40

38 Effetti metabolici dei glitazonici Parametro Pioglitazone Rosiglitazone Hb A 1c % % Peso corporeo +3 Kg +3 Kg Colesterolo totale = +21 (18, 25) mg/ dl Colesterolo HDL +4,6 (3.6, 5.5) mg/ dl +2.7 (2.0, 3.4) mg/ dl Colesterolo LDL = +15 (13-17) mg/ dl Trigliceridi -40 (-53, -26) mg/ dl -1.1 (-14, 12) mg/ dl Pressione art. n/a Sist.: -0.7 (-2.6, 1.1) mm Hg Dias.:-0.8 (-1.8, 0.3) mm Hg Chiquette E Arch Intern Med. 2004;164:

39 Controindicazioni all uso dei TZD e rischi correlati Recente infarto del miocardio Scompenso di cuore Edema maculare Fratture ossee ( donne) 42

40 PPAR Ligands and Adipose Tissue Redistribution 43

41 Effetto di Piogliazone sulla distribuzione del peso corporeo Grasso Area (cm²) *p<0.01 p< * DeFronzo RA, et al. Diabetes 2000;49(suppl):A299 Prima di Pioglitazone Dopo Pioglitazone 45mg / 4 mesi Grasso Grasso Ratio sottocutaneo viscerale * Rapporto grasso viscerale/sottocutaneo 44

42 Associazioni tra i diversi AO con metformina 45

43 Sulfonilurea + Metformina 1 Variazioni medie HbA 1c (%) Effetto sull HbA 1c * * * * +0.2% -0.4% -1.7% Gliburide Metformina Metformina + Gliburide Settimane * P<0.01; P<0.001, vs. glyburide monotherapy DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:

44 Metformina + Repaglinide: effetto sull HbA 1c 10 Media HbA 1c (%) % 0.4% 1.4% Metformina Repaglinide Repaglinide + metformina Mesi Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:

45 Effetto stimato degli A.O. Monotherapia Associazione HbA 1c FBG (mg/dl) Sulfonylurea 1.5% to 2% 50 to 60 Metformin 1% to 2% 50 to 60 Pioglitazone 0.6% to 1.9% 55 to 60 Rosiglitazone 0.7% to 1.8% 55 to 60 Troglitazone 0.6% to 1.0% 20 to 40 Repaglinide 0.8% to 1.7% 30 to 40 Acarbose 0.5% to 1.0% 20 to 30 Sulfonylurea + Metformin ~1.7% ~65 Sulfonylurea + Pioglitazone ~1.2% ~50 Sulfonylurea + Troglitazone ~0.9% to 1.8% ~40-60 Sulfonylurea + Acarbose ~1.3% ~40 Repaglinide + Metformin ~1.4% ~40 Pioglitazone + Metformin ~0.7% ~40 Rosiglitazone + Metformin ~0.8% ~50 DeFronzo, et al. N Engl J Med 1995;333: ; Horton, et al. Diabetes Care. 1998;21: ; Coniff, et al. Diabetes Care ;18: ; Moses, et al. Diabetes Care 1999;22: ; Schneider, et al. Diabetes 1999; 48 (Suppl 1): A106; Egan, et al. Diabetes 1999; 48 (Suppl 1):A117. Fonseca, et al. Diabetes 1999:48 (Suppl 1):A100.

46 Nuovi farmaci 50

47 Incretinomimetici e inibitori DPP-IV 51

48 Gut derived factors that increase Glucose stimulated insulin secretion In Cret In Intestinal Secretion Insulin La Barre Am J Physiol. 91: 649

49 Le incretine hanno un ruolo fisiologico importante Le incretine sono ormoni secreti dalle cellule endocrine intestinali in risposta all assunzione di cibo Le incretine influenzano l omeostasi glicemica tramite con un azione multifattoriale che include la secrezione glucosio-dipendente della Insulina, soppressione della secrezione postprandiale del glucagone, e rallentamento dello svuotamento gastrico Le incretine sono state identificate quando si è scoperto che il glucosio somministrato per via orale stimolava la secrezione d insulina molto più di quando lo stesso livello glicemico era ottenuto con infusione EV Questo descrive il fenomeno chiamato effetto incretinico L effetto incretinico è responsabile per il 60% della secrezione totale d insulina dopo un pasto Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26: ; Perley MJ, Kipnis DM. J Clin Invest. 1967;46: ; Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

50 L effetto incretinico: differente risposta al glucosio orale ed EV Glucosio orale Glucosio EV * Glicemia (mmol/l) 5.5 C-peptide (nmol/l) * * * * Effetto incretinico * * Tempo (min) Tempo (min) Mean ± SE; N = 6; *P.05; = glucose infusion time. Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63: Copyright The Endocrine Society.

51 Effetti del GLP-1 GLP-1 secreted upon the ingestion of food Promuove la sazietà e riduce l appetito Alpha cellule: secrezione postprandiale di glucagone Beta cellule: aumenta la secrezione glucosio dipendente d insulina Fegato: Glucagone riduce la produzione epatica di glucosio Stomaco: aiuta a regolare lo svuotamento gastrico Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: ; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: ; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: ; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:

52 Stimolo della biosintesi e secrezione di insulina glucosio-dipendente Inibizione del rilascio di glucagone glucosiodipendente Ritardo dello svuotamento gastrico Basso rischio di ipoglicemia Effetti a lungo termine sulla funzionalità -cellulare Riduzione ( exenatide) e mantenimento del peso corporeo( inibitori DPPIV) 56

53 GLP-1: azione sulle beta-cellule GLP-1 beta cellule pancreatiche Miglioramento funzione beta cellule Stimola il rilascio di insulina glucosio-dipendente* Promuove la biosintesi di insulina e stimola la trascrizione del gene dell insulina ** Migliora la risposta delle beta-cellule al glucosio** Aumenta l espressione di mrna per la glucochinasi e per il Glut-2 Effetti sul turnover delle beta cellule Promuove la proliferazione delle beta cellule*** Riduce l apoptosi delle beta cellule**, *** *Studi in pazienti con diabete tipo 2 **Studi In vitro. ***Studi In vitro e ex vivo in animali Quddusi S et al. Diabetes Care. 2003;26: ; Drucker DJ. Mol Endocrinol. 2003;17: ; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10: ; Zhou J et al. Diabetes. 1999;48: ; Farilla L et al. Endocrinology. 2002;143: ; Tourrel C et al. Diabetes. 2001;50:

54 Incretinomimetici Mimetico del GLP-1(Exenatide) Numerosi studi in corso nei diabetici tipo 2 hanno documentato che questo farmaco: aumenta sia la prima che la seconda fase della secrezione insulinica con un andamento simile a quello dei soggetti normali produce una significativa riduzione della HbA1c produce una progressiva riduzione del peso corporeo riduce i livelli di glucosio a digiuno e post-prandiali migliora la funzione beta-cellulare Indicazioni: non a target( HbA1c >7%) con terapia orale di associazione ( metformina, solfanilurea) 58

55 Inibitori del DPPIV: Sitagliptin e Vitagliptin* Riducono la degradazione del GLP1 aumentandone le concentazioni ematiche Si assumono per os Hanno effetto ipoglicemizzante Si associano alla metfomina/ glitazonici, quando HbA1c non a target ( > a7%) *in associazione anche alla solfanilurea 59

56 Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes Mellitus: a Consensus Algorithm ADA Position Statement, Diabetes Care, January

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59 Un uso più razionale degli AO: valutazione dei Fenotipi Iperglicemia a digiuno Iperglicemia postprandiale Obesità Normopeso 63

60 Fenotipo obeso con prevalente iperglicemia a digiuno: iniziare con metformina ( mg die ); se non a target dopo 3 mesi ( HbA1c > 7% e prevalente iperglicemia a digiuno), aggiungere TZD; Se dopo tre mesi non a target aggiungere iniziare con incretinomimetici 64

61 Fenotipo magro Escludere diabete autoimmune a lento esordio ( LADA) con il dosaggio degli anticorpi anti GAD 65

62 Fenotipo con prevalente iperglicemia postprandiale iniziare con metformina se non a target dopo 3 mesi aggiungere repaglinide / acarbosio, o incretinomimetici 66

63 Conclusioni L uso degli AO non sempre si accompagna al raggiungimento degli obiettivi glicemici in quanto : Il singolo farmaco non agisce contemporaneamente in modo efficace su tutti i meccanismi patogenetici Gli A.O., sia in mono che in politerapia, perdono efficacia nel tempo E auspicabile un trattamento con un forte razionale patogenetico in grado di opporsi alla naturale evoluzione del diabete di tipo 2 ( fenotipizzazione ) Sono disponibili attualmente farmaci potenzialmente in 67 grado di ridurre il declino beta cellulare

64 Conclusioni La storia naturale del diabete tipo 2 evolve verso il progressivo depauperamento della funzione beta cellulare Gli elementi patogenetici responsabili sono: l insulino resistenza e il progressivo declino della funzione beta cellulare Al momento della diagnosi clinica si ha già una ridotta funzione beta cellulare 68