Nuovi trattamenti nel diabete e prevenzione delle complicanze croniche

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1 Perugia febbraio 2016 NPP: patologia cardiometabolica-macrosimulazione Nuovi trattamenti nel diabete e prevenzione delle complicanze croniche UNIVERSITA DEGLI STUDI DI ROMA Sergio Gambardella Dipartimento di medicina dei sistemi Università di Roma Tor Vergata U.O.C. diabetologia Policlinico Tor Vergata /ASL Roma B

2 funzione betacellulare (%) PROGRESSIONE DA PREDIABETE 100 A DIABETE MELLITO DI TIPO IGT/IFG (prediabete) DMT2 DMT2 DMT anni

3 DMT2 malattia progressiva = terapia progressiva Empowerment = istruire il paziente all automonitoraggio glicemico e all utilizzo critico dei dati glicemici riscontrati per ottimizzare la terapia e le abitudini alimentari HbA 1C sopra il target HbA 1C sopra il target, FBG sopra il target HbA 1C sopra il target, FBG al target, PPBG sopra il target Basal-bolus Aggiungere iniezioni multiple di insulina prandiale e titolare Basal Plus Aggiungere una iniezione di insulina prandiale al picco glicemico principale e titolare Aggiungere iniezione di insulina basale e titolare (0,1-0.2 unità : Lantus o Tresiba la sera) Farmaci orali (metformina, sulfaniluree) Modifiche nello stile di vita Deterioramento progressivo della funzione della β-cellula mod. da Raccah D. et al., Diabetes Metab Res Rev 2007; 23:257-64

4 Limiti nel trattamento tradizionale (metformina, sulfaniluree) del diabete tipo 2 Pochi responders Relativamente frequenti ipoglicemie Effetti collaterali gastrointestinali Aumento di peso Edema Anziani:impiego limitato da insufficienza renale, scompenso cardiaco Source: DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999;131:

5 E TUTTO POSITIVO NELLA TERAPIA IPOGLICEMIZZANTE DEL DIABETE CON SULFANILUREE?

6 Molte sulfaniluree possono determinare : 1)Abolizione del precondizionamente ischemico (= aumento dell area di necrosi) 2) Riduzione della contrattilità e della perfusione miocardica 3) Gravi ipoglicemie con ischemie ed aritmie fatali (spec. negli anziani)

7 Molte sulfaniluree possono determinare : 1)Abolizione del precondizionamente ischemico (= aumento dell area di necrosi) 2) Riduzione della contrattilità e della perfusione miocardica 3) Gravi ipoglicemie con ischemie ed aritmie fatali (spec. negli anziani)

8 glucosio Ca++ \ glucosio K+ ATP ATP Ca++ Secrezione insulina Sintesi insulina Meccanismo di secrezione di insulina indotta dal glucosio nelle cellule b-pancreatiche

9 Sulfaniluree (non le glinidi) Ca++ Sur1 Kir K+ ATP Ca++ Secrezione insulina Sintesi insulina Meccanismo di secrezione di insulina indotta dalle sulfaniluree nelle cellule b-pancreatiche

10 CANALI AL POTASSIO MIOCARDICI E PROTEZIONE DEL DANNO ISCHEMICO ISCHEMIA MIOCARDICA ATP citoplasmatico ( ADP) sulfaniluree Kir Sur2 miociti Apertura Chiusura canali canali K+ K+ATP (Accorciamento del potenziale d azione) Consumo ossigeno (precondizionamento NO Ischemico- PI) Sopraslivellamento NO ST all ECG Rischio di aritmie

11 CANALI AL POTASSIO MIOCARDICI E PROTEZIONE DEL DANNO ISCHEMICO ISCHEMIA MIOCARDICA ATP citoplasmatico ( ADP) Gliclazide, glimepiride Kir Sur2 miociti NO Apertura canali K+ ATP (Accorciamento del potenziale d azione) Consumo ossigeno (precondizionamento Ischemico- PI) Sopraslivellamento ST all ECG Rischio di aritmie

12 Sopravvivenza Rischio CV in base alla terapia del diabete di tipo 2 Mortalità totale in diabetici in trattamento con metformina + sulfaniluree 1.0 Gliclazide, glimepiride 0.9 Repaglinide 0.8 Glibenclamide Time (months) M. Monami, E. Mannucci et al., Diab. Metab. Res. Rev. 2006; 22:

13 Molte sulfaniluree possono determinare : 1)Abolizione del precondizionamente ischemico (= aumento dell area di necrosi) 2) Riduzione della contrattilità e della perfusione miocardica 3) Gravi ipoglicemie con ischemie ed aritmie fatali (spec. negli anziani)

14 Effetti del trattamento con sulfaniluree o insulina sulla disfunzione miocardica indotta dall ischemia nel DMT2 (Scognamiglio et al, diabetes. 2002) LVEF (%) 80 insulina Sulfaniluree (glibenclamide) 40 * * 0 *p=ns Base dopo test *p<0.05 Base dopo test Ecostress al dipiridamolo

15 Molte sulfaniluree possono determinare : 1)Abolizione del precondizionamente ischemico (= aumento dell area di necrosi) 2) Riduzione della contrattilità e della perfusione miocardica 3) Gravi ipoglicemie con ischemie ed aritmie fatali (spec. negli anziani)

16 Ipoglicemia e sulfaniluree

17 Studio VADT: l ipoglicemia è il più grave predittore di mortalità CV Mortality risk Less More Hypoglycemia RR (CL sup., CL inf.),, ;, HbA 1c,, ;, HDL-C,, ;, Age Previous event,, ;,,, ;, Relative Risk P=0,01; **P=0,02; ***P<0,01 CL = confidential limit Abraira C,

18 HR (IC al 95%) Sopravvivenza in funzione dell HbA 1c in pazienti affetti da DMT2: studio retrospettivo di coorte (28000 pazienti) 2,4 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 6,0 6,5 7,0 7,5 8,0 8,5 9,0 9,5 10,0 10,5 HbA 1c 11,0 11,5 Currie CJ et al. Lancet 2010; 375:481-89

19 Gli studi UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT hanno dimostrato che: Il controllo intensivo di glucosio: non solo non porta vantaggi nei diabetici con lunga durata di malattia o con precedenti eventi CV o numerosi fattori di rischio CV, ma può determinare effetti negativi CV nei pazienti con DMT2 in fase avanzata a causa principalmente di gravi crisi ipoglicemiche

20 STRATEGIA DI INTERVENTO PER IL DMT2 IN RAPPORTO ALLE COMPLICANZE E ALL ETA Età giovane adulto anziano (< 30 anni) (30-65 aa) ( > 65 anni) Complicanze micro e/o macro Durata diabete > 10 aa HbA1c (%) <6 <6.5 < <7 7-8 H ba1c > 9.5% H ba1c < 9% insulina metformina

21 CORERELAZIONE TRA I VALORI DELL HbA1c IN UNITA DERIVATE % (v.n.: 4-6) E IN UNITA mmol/mol (v.n.: 20-42) HbA1c valori attuali (allineati al DCCT) HbA1c valori nuovi (allineati ali IFCC) (%) (mmol/mol)* fino al 2013 dal * mmol HbA1c per mol di Hb totale

22 NUOVE VIE TERAPEUTICHE: -Incretine (GLP-1, GIP. etc.) -Inibitore SGLT2 -bloccanti recettori glucagone - attivatori glucokinasi

23 Incretine Aumentata secrezione insulinica + + Sulfaniluree Repaglinide Glitazonici Metformina - IPERGLICEMIA + Glitazonici Metformina Aumentata sintesi epatica di glucosio Ridotta captazione muscolare di glucosio

24 L uso dei farmaci innovativi in Italia è quasi 6 volte meno della media europea 25,2% 4,5% Quota di mercato incretine negli altri Paesi

25 Insuinemia Glicemia Incretine: aumento della secrezione insulinica Carico di glucosio e.v. od orale Match del profilo glicemico dopo carico orale o e.v. Incretine GLP-1 (7-36) GIP? Altre incretine e.v. orale Carico di glucosio orale Carico di glucosio e.v. Tempo

26 Secrezione di GLP-1 e GIP Cell K duodeno(digiuno) Cell L (ileum+ colon) ProGIP Proglucagone GLP-1 [7-37] GIP [1-42] GLP-1 [7-36NH 2 ]

27 EFFETTO DEI DIVERSI NUTRIENTI SULLA SECREZIONE DELLE INCRETINE NUTRIENTI GLP-1 GIP Carboidrati semplici Carboidrati complessi Fibre solubili fermentabili fibre solubili non fermentabili Oligofruttani Grassi monoinsaturi Grassi saturi proteine???

28 GLP-1: attività e regolazione pasto Ritardato vuotamento gastrico Tratto GI GLP-1 cellule L neuroendocrine innervazione GLP-1 Insulina Muscolo scheletrico Uptake glucosio Pasto GLP-1 Insulina Isole Pancreatiche CNS assunzione di cibo Glucagone produzione epatica di glucosio

29 Glucagone (µµg/ml) Insulina (µu/ml) Glucosio (mg/100 ml) Secrezione di insulina e glucagone in risposta ad un pasto ricco di carboidrati nel diabete di tipo Diabetici di Tipo 2 (n=12)* Gruppo di Controllo (n=11) Pasto Ridotta/ritardata risposta insulinica Mancata soppressione di glucagone *Misurazione dell insulinemia in cinque pazienti Adattato da Müller WA et al N Engl J Med 1970;283: Tempo (minuti)

30 LA SECREZIONE DI GLUCAGONE DA PARTE DELLE a CELLULE E REGOLATA DALLE b CELLULE b-cellula Diabete tipo 1 e 2 (insulinemia) Gap junctions a-cellula (glucagonemia) (insulinemia, Es. postprandio) il diabete è una malattia biormonale?

31 Gli effetti del GLP-1 su insulina e glucagone sono glucosio-dipendenti nel diabete di tipo 2 Glucagone (pmol/l) Glucosio (mmol/l) Insulina (pmol/l) * * * * * * * Placebo Infusione di GLP Infusione GLP-1 * * * * * * * * * * * * In presenza di iperglicemia il GLP-1 stimola il rilascio di Insulina e sopprime il glucagone Quando i livelli di glicemia ritornano verso la norma, i livelli di insulina si riducono e la soppressione di glucagone si interrompe N=10 pazienti con diabete di tipo 2. I pazienti sono stati esaminati in due occasioni. Nell intervallo tra l infusione di GLP-1 e quella di placebo, è stata consentita per 1 giorno sia l assunzione di un pasto regolare che delle terapie in atto *p<0.05 GLP-1 vs. placebo Adattato da Nauck MA et al Diabetologia 1993;36: Tempo (minuti) quindi

32 quindi L aumento dei livelli circolanti di GLP-1 riducono la glicemia MA NON INDUCONO MAI IPOGLICEMIA

33 ipoglicemie notturne ( %) IPOGLICEMIE NOTTURNE: confronto tra terapia tradizionale e terapia con GLP1 2.0 * * p< * terapia tradizionale GLP-1

34 GLP-1: azione sulle beta-cellule GLP-1 beta cellule pancreatiche Miglioramento funzione beta cellule Stimola il rilascio di insulina glucosio-dipendente* Promuove la biosintesi di insulina e stimola la trascrizione del gene dell insulina ** Migliora la risposta delle beta-cellule al glucosio** Aumenta l espressione di mrna per la glucochinasi e per il Glut-2 Effetti sul turnover delle beta cellule Promuove la proliferazione delle beta cellule*** Riduce l apoptosi delle beta cellule**, *** *Studi in pazienti con diabete tipo 2 **Studi In vitro. ***Studi In vitro e ex vivo in animali Quddusi S et al. Diabetes Care. 2003;26: ; Drucker DJ. Mol Endocrinol. 2003;17: ; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10: ; Zhou J et al. Diabetes. 1999;48: ; Farilla L et al. Endocrinology. 2002;143: ; Tourrel C et al. Diabetes. 2001;50:

35 Unità densitometriche Trascrizione del gene dell insulina promossa dal GLP-1 In Vitro GLP-1 attivo Analisi di blot hybridization Traccia di bande di mrna dell insulina Zona ombreggiata = tre peptidi GLP-1 distinti Prove ripetute tre volte Controllo Adattato da Drucker DJ et al Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:

36 GLP-1: azione sulle beta-cellule GLP-1 beta cellule pancreatiche Miglioramento funzione beta cellule Stimola il rilascio di insulina glucosio-dipendente* Promuove la biosintesi di insulina e stimola la trascrizione del gene dell insulina ** Migliora la risposta delle beta-cellule al glucosio** Aumenta l espressione di mrna per la glucochinasi e per il Glut-2 Effetti sul turnover delle beta cellule Promuove la proliferazione delle beta cellule*** Riduce l apoptosi delle beta cellule**, *** *Studi in pazienti con diabete tipo 2 **Studi In vitro. ***Studi In vitro e ex vivo in animali Quddusi S et al. Diabetes Care. 2003;26: ; Drucker DJ. Mol Endocrinol. 2003;17: ; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10: ; Zhou J et al. Diabetes. 1999;48: ; Farilla L et al. Endocrinology. 2002;143: ; Tourrel C et al. Diabetes. 2001;50:

37 Il GLP-1 preserva l integrità delle isole pancreatiche e riduce la morte per apoptosi in isole umane GLP-1 Farilla L. Endocrinology. 2003;144:

38 Il GLP-1 aumenta la proliferazione e inibisce l apoptosi delle beta-cellule nei ratti diabetici Zucker Proliferazione beta-cellulare Apoptosi beta-cellulare Aumento di 1.4-volte (p<0.05) Riduzione di 3.6-volte (p<0.001) Controllo GLP-1 trattati 0 Control GLP-1 trattati Studio condotto in ratti diabetici Zucker che hanno ricevuto un infusione di GLP-1 o soluz. salina per 2 giorni e, a seguire, un test di tolleranza al glucosio. Sono state raccolte sezioni di pancreas per misurare la massa insulare, la proliferazione β-cellulare, e l apoptosi. Adattato da Farilla L et al Endocrinology 2002;143:

39 Il GLP-1 nativo è degradato rapidamente dalla dipeptidilpeptidasi-4 (DPP-4) DPP T ½ =1 2 minuti MCR=5 10 L/min MCR=metabolic clearance rate. Vilsbøll T et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:

40 GLP-1 (pm) I diabetici di tipo 2 (e anche gli IGT) hanno una ridotta secrezione di GLP-1 20 * * * * * * 15 * 10 Normal subjects IGT T2D patients 5 pasto Time (min) Adapted from Toft-Nielsen et al. ( 2001): J Clin Endocrinol Metab 86:

41 Quindi nel diabetico dobbiamo aumentare i livelli circolanti di GLP1 Le vie per farlo sono due:

42 Le vie per aumentare i livelli di GLP-1 DPP ) sono due: 1)Blocco del DPP-4 (incretine): Sitagliptin (Januvia,Xelevia, Tesavel, 100mg) Vildagliptin (Galvus 50 mg)) Saxagliptin (ongliza) (per os) 2) 7 T ½ =1 2 minuti MCR=5 10 L/min MCR=metabolic clearance rate. Vilsbøll T et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88: agonista recettoriale del GLP1: a) Exenatide (Byetta), s.c. b) Liraglutide (Vyctoza), s.c. c) Dulaglutide (trulicity ) : 1 s.c. /settimana

43 IL PAZIENTE IDEALE PER LE INCRETINE (inibitori del DPP4: Sitagliptin,Vildagliptin) Paziente obeso neodiagnosticato che nonostante le raccomandazioni sul cambiamento dello stile di vita e la metformina non perde peso e non controlla la glicemia... o che dopo aver aderito allo stile di vita suggerito e assunto metformina riprende il peso perso e non controlla la glicemia. intollerante alla metformina.o con controindicazioni ai glitazoni

44 segue IL PAZIENTE POTENZIALMENTE IDEALE PER LE INCRETINE (inibitori DPP4) Paziente anziano** in cui: la metformina o i glitazonici possono essere controindicati. le sulfoniluree possono scatenare eventi ipoglicemici potenziamente pericolosi. **Gli studi più ampi sono stati condotti con vildagliptin

45 PAZIENTE IDEALE PER IL GLP-1 INIETTIVO Paziente con diabete da lungo tempo (> anni) Paziente diabetico fortemente obeso (>35-36 BMI)

46 EFFETTI EXTRAGLICEMICI DELLE INCRETINE (GLP-1)

47 GLP-1 e apparato cardiovascolare - GLP-1 riduce i valori di pressione arteriosa e la frequenza cardiaca - migliora la vasodilatazione endotelio-mediata - aumenta la contrattilità miocardica - nell animale da esperimento è stato osservato un miglioramento del condizionamento postischemico

48 GLP-1 e apparato cardiovascolare - GLP-1 riduce i valori di pressione arteriosa e la frequenza cardiaca - migliora la vasodilatazione endotelio-mediata - aumenta la contrattilità miocardica - nell animale da esperimento è stato osservato un miglioramento del condizionamento postischemico

49 LVEF (%) GLP-1 E FUNZIONE CARDIACA (Sockor GG, J.C.F. 2005) 40 * 20 0 *p=ns Base 5 settimane controlli *p<0.05 Base 5 settimane infusione GL-1

50 GLP-1 e apparato cardiovascolare - GLP-1 riduce i valori di pressione arteriosa e la frequenza cardiaca - migliora la vasodilatazione endotelio-mediata - aumenta la contrattilità miocardica - nell animale da esperimento è stato osservato un miglioramento del condizionamento postischemico

51 GLP-1 e ischemia miocardica Bose AK et al, Diabees 2005,

52 Rischio di infarto (%) GLP-1 ED ISCHEMIA MIOCARDICA P< Controlli GLP-1

53 NUOVE VIE TERAPEUTICHE: -Incretine (GLP-1, GIP. etc.) -Inibitore SGLT2 -bloccanti recettori glucagone -attivatori glucokinasi

54 Omeostasi del Glucosio Renale Glomerulo Tubulo prossimale Tubulo distale Condotto di raccolta Filtrazione di glucosio S1 SGLT2 SGLT1 S3 Riassorbimento di glucosio Ansa di Henle Escrezione di glucosio: minima Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27 35.

55 L Inibizione del SGLT2 Riduce il Riassorbimento delglucosio Renale Glomerulo Tubulo prossimale Tubulo distale Condotto di raccolta Filtrazione di glucosio S1 SGLT2 SGLT1 S3 Ridotto riassorbimento di glucosio Inibitore del SGLT2 Anello di Henle Escrezione di glucosio: rilevante Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27 35; Han S. Diabetes 2008;57:

56 Meccanismo di trasporto del SGLT1 e GLUT1 Lume tubulare Spazio interstiziale Adapted from Wright EM, et al. Physiology 2004;19:370 6.

57 Meccanismo di trasporto del SGLT2 e GLUT2 Lume tubulare Spazio interstiziale Adapted from Wright EM, et al. Physiology 2004;19:370 6.

58 Inibizione del SGLT2 : Potenziale Beneficio Clinico nel Diabete tipo 2 Riduzione della glicemia Prevenzione della morbilità microvascolare 1 Diminuzione della glucotossicità 2 Diminuzione dell escrezione di glucosio urinario con la diminuzione della iperglicemia: riduzione del rischio di ipoglicemia 2 Meccanismo di azione insulino-indipendente 3 Possibilità di agire in tutte le fasi (anche precoci) della malattia Possibile combinazione con altre classi di antiiperglicemici 2 Controllo stabile da parte della combinazione con insulina e secretagoghi 2 Diuresi Osmotica Perdita di peso iniziale 2 Diminuzione della pressione sanguigna 2 Perdita di calorie nell urina 2,3 Perdita di peso sostenuta nel tempo 2 Attenuazione dell aumento di peso indotto da altre classi di antiiperglicemici 2 1 Holman RR, et al. N Engl J Med 2008;359: ; 2 Neumiller JJ. Drugs 2010;70:377 85; 3 Lo MC, et al. Am J Ther 2010 [Epub ahead of print]

59 CV death HR 0.62 (95% CI 0.49, 0.77) p< (SGLT2) Cumulative incidence function. HR, hazard ratio 59

60 Hospitalisation for heart failure HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p= (SGLT2) Cumulative incidence function. HR, hazard ratio 60

61 fine