IPOGLICEMIZZANTI DIABETE MELLITO

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1 IPOGLICEMIZZANTI DIABETE MELLITO Disordine metabolico ad eziologia multipla caratterizzato da iperglicemia cronica con disturbi del metabolismo dei carboidrati, degli acidi grassi e delle proteine, causati da un difetto completo o parziale della sintesi insulinica, associato o meno ad una ridotta azione insulinica. 1

2 CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE Diabete mellito di tipo 1 o insulino-dipendente o giovanile (IDDM): causato da una ridotta secrezione di insulina dovuta principalmente a processi di distruzione autoimmune delle cellule beta del pancreas. Diabete mellito di tipo 2 o non insulino-dipendente o adulto (NIDDM): i livelli serici di insulina possono essere anche normali perciò si può definire una malattia insulino-resistente. Molto spesso è associato all obesità. Esiste inoltre un forte legame genetico, è ipotizzata una mutazione del gene per l enzima glucochinasi. 2

3 DIABETE MELLITO INSULINO-DIPENDENTE Assente o ridotta produzione di insulina distruzione graduale delle cellule beta pancreatiche Predisposizione genetica markers genetici e autoanticorpali acidosi inevitabile ricorso alla terapia farmacologica

4 DIABETE MELLITO NON INSULINO-DIPENDENTE Insulino-resistenza e deficit relativo di secrezione insulinica iperglicemia prima della diagnosi clinica Associato spesso con sindrome metabolica Forte predisposizione genetica Correzione delle abitudini alimentari e svolgimento attività fisica

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6 Principali ormoni coinvolti nell omeostasi glicemica Glucagone Catecolamine Cortisolo GH iperglicemia Insulina ipoglicemia

7 Cellule α e β delle isole pancreatiche 1. Le cellule α producono il glucagone, un ormone ad azione iperglicemizzante in quanto ha il compito principale di promuovere il rilascio di glucosio dal fegato nei periodi di digiuno, evitando quindi pericolose ipoglicemie. 2. Le cellule β secernono insulina (azione ipoglicemizzante) che permette di mantenere le concentrazioni glicemiche nel loro intervallo fisiologico. Il regolatore fisiologico più importante della secrezione insulinica è proprio il glucosio. 7

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9 Stimola l utilizzo e l immagazzinamento celulare del glucosio, di acidi grassi e am inoacidi Inibisce la degradazione di glicogeno, lipidi e proteine

10 Effetti fisiologici dell insulina Fegato Stimola uptake di glucosio, riduce glicogenolisi, gluconeogenesi Isole Muscoli Aumento uptake glucosio e aminoacidi aumento sintesi proteica e glicogeno T. adiposo Diminuzione lipolisi, aumento sintesi e immagazzinamento trigliceridi

11 Insulina: Il suo ruolo è quello di stimolare il trasportatore di glucosio GLUT-4 principalmente nelle cellule muscolari, adipose ed epatiche. 11

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13 L iperglicemia può essere causata da : a) resistenza periferica all insulina (determinata geneticamente e potenziata dall obesità viscerale) b) difettoso utilizzo tissutale del glucosio c) deficit della produzione di insulina

14 Diagnosi di diabete mellito

15 DIABETE

16 Complicanze del diabete Le cellule epatiche, adipose e muscolari devono ottenere glucosio attraverso altre vie metaboliche: Cellule epatiche usano acidi grassi e amminoacidi Cellule adipose convertono gli acidi grassi ad acetil-coa Cellule muscolari usano gli amminoacidi. β-chetoacidosi e urea nelle urine 16

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18 Approccio terapeutico al diabete di tipo 1 La terapia con insulina è l unico approccio previsto per questo tipo di diabete. Approccioterapeutico al diabete di tipo 2 Step 1. Terapia non farmacologica: modifiche dello stile di vita ( smettere di fumare, alimentazione mirata ed esercizio fisico) Step 2. Terapia farmacologica di prima scelta: monoterapia con ipoglicemizzante orale (metformina o sulfaniluree) fino a dosaggi massimali. Step 3. Terapia con ipoglicemizzanti orali in associazione fino a dosaggi massimali. Step 4. Terapia orale con ipoglicemizzanti orali in associazione con insulina intermedia s.c. fino a dosaggi massimali. Step 5. Terapia insulinica intensiva.

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24 Ipoglicemizzanti orali IPOGLICEMIZZANTI ORALI Sulfaniluree - Glinidi Biguanidi Inibitori di a glicosidasi Glitazoni (o Tiazolidinedioni) Incretino-mimetici Inibitori del DPP-4 24

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27 Meccanismo di azione Potenti ipoglicemizzanti in quanto stimolano il rilascio di insulina Passano lo strato lipidico della membrana delle cellule β pancreatiche mediante diffusione libera e interagendo con il recettore (SUR1) bloccano selettivamente il canale al potassio la cui chiusura determina ingresso di calcio intracellulare con conseguente esocitosi delle vescicole contenenti insulina.

28 Sulfaniluree (SU) SU prima generazione: tolbutamide clorpropamide tolazamide acetoesamide SU seconda generazione gliburide (glibenclamide) glipizide gliclazide glimepiride

29 Farmacocinetica (SU) Somministrate 30 min prima del pasto e ben assorbite a livello GI forte legame all albumina (90-99%) metabolismo epatico escrezione renale emivita variabile 48 h clorpropamide 24 h glimepiride effetto ipoglicemizzante prolungato utile singola somministrazione giornaliera

30 Uso clinico (su) Diabetico tipo 2 scarsamente controllato da dieta Riduzione glicemia a digiuno: mg/dl Valutare sempre il contesto clinico del soggetto (anziano, politerapia, insufficienza renale, presenza di complicanze vascolari) per decidere il farmaco Associazione con altri ipoglicemizzanti Biguanidi Tiazolidindioni Acarbosio Insulina Il farmaco viene iniziato alla dose più bassa e poi titolato

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32 REAZIONI AVVERSE (SU) Ipoglicemia (si manifesta con tachicardia, letargia, confusione, vertigini, convulsioni, parestesia, depressione del SNC, diaforesi, coma ) Reazioni tipo disulfiram (clorpropamide) Iponatremia (clorpropamide) aumento secrezione/azione ADH (Sindrome di inappropriata secrezione di ADH (SIADH) Sono stati riportati : reazioni di Ipersensibilità, discrasie ematiche (eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, anemia aplastica, agranulocitosi). Incremento ponderale (peso) Nause avomito Raramente (disturbi gastrointestinali, reazioni allergiche cutanee, prurito) Cautela in insufficienza epatica e renale Con il passare del tempo : inefficacia secondaria (tolleranza)

33 Interazioni farmacologiche

34 Interazioni farmacologiche Farmaci che interferiscono con il metabolismo delle SU in caso di associazione con questi farmaci va ridotta la dose di SU Antinfiamatori non steroidei Cimetidina inibisce l attività del citocromo P450, riducendo il metabolismo delle SU (associazione cimetidina+glicazide, glipzide e tolbutamina può precipitare l ipoglicemina) Chetoconazolo, fluconazolo Farmaci che spiazzano le SU dalle proteine plasmatiche Salicilati,warfarin, antiepilettici Antibiotici sulfamidici per la loro analogia strutturale con le SU Questa associazione provoca aumento della concentrazione di SU libere nel plasma con aumento dell effetto ipoglicemizzante Farmaci che interferiscono con l apertura/chiusura del canale K+ della cellula β pancreatica Diazossido e diuretici tiazidici (farmaci cha aprono i canali al K+ riducono l effetto insulino-liberatore delle SU riducendo l effetto ipoglicemizzante delle SU).

35 Farmaci che interferiscono con l assorbimento intestinale delle SU Colestiramina diminuisce l assorbimento intestinale delle SU Antiacidi aumentano l assorbimento intestinale delle SU Farmaci che potenziano l azione delle SU agendo su recettori che controllano il rilascio di insulina L associazione con questi farmaci riduce la biodisponibilità delle SU e del loro effetto ipoglicemizzante L associazione con questi farmaci richiede la riduzione della dose di SU per evitare la precipitazione dell ipoglicemia β-agonisti, riducono il rilascio di insulina e quindi l effetto delle SU β-bloccanti e α-agonisti, potenziano l effetto delle SU Inibitori MAO aumentando le concentrazioni di catecolamine circolanti possono modificare il controllo adrenergico della liberazione di insulina Farmaci che potenziano l azione delle SU per sinergismo farmacologico Acarbosio,insulina e altri antidiabetici orali Inibitori MAO l associazione con questi farmaci richiede la riduzione della dose di SU Farmaci che alterano la potenza terapeutica delle SU con meccanismo non noto Fluorochinoloni, enalapril, genfibroil, trimetoprin

36 Se è nota la presenza di cardiopatia ischemica Si possono usare solo : A) Glimeperide B) Repaglinide C) Gliclazide (basse dosi) Agiscono in maniera minore sulla chiusura dei canali di potassio a livello dei cardiomiociti

37 Meglitinidi Nei pz con allergia o intolleranza alle sulfaniluree CH 3 N H N H 3 C H N H 3 C O O CH 3 O COOH HO O CH 3 Repaglinide(10 volte più attiva della glibenclamide) Meccanismo d azione simile alle sulfoniluree Usate in mono terapia e in associazione con metformina Minori effetti collaterali Nateglinide 37

38 Repaglinide assorbita rapidamente dal tratto GI alto legame alle proteine plasmatiche Emivita 1-1.5h metabolismo a livello epatico, meno del 10 % escreto per via renale. ipoglicemia

39 CYP 2C9

40 Meccanismo di azione Aumento rilascio di insulina da β- cellule pancreatiche: 2 siti d azione recettore canale K+ sito distinto da SU Azione più rapida di SU Glucosio-dipendente Breve emivita (1.5 h) Metabolismo da CYP3A4

41 Interazioni farmacologiche Farmaci che si legano in alta percentuale alle proteine plasmatiche spiazzano la repaglinide con aumento dell effetto (anticoagulanti, antiepilettici, furosemide, SU) Farmaci che inibiscono il P450 possono ridurre il metabolismo della repaglinide (ketoconazolo, ciclosporina) Farmaci che aumentano il P450 aumentano la velocità di inattivazione della repaglinide (barbiturici)

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43 Biguanidi Aumento glicolisi muscolare Inibizione gluconeogenesi epatica Riduzione glicemia Aumenta l attività di AMPK che stimola l ossidazione degli acidi grassi, la captazione del glucosio, riduce la gluconeogenesi e la lipogenesi

44 Metformina Potente agente insulino-sensibile con marcate proprietà antidiabetiche Efficace nel ridurre il diabete di tipo II come le SU e TZD e insulina Unico farmaco a non indurre aumento di peso

45 Farmaco di 1 scelta Inibisce la glucogenesi epatica Aumenta la sensibilità insulinica a livello del muscolo Riduce trigliceridi e LDL con lieve aumento di HDL METFORMINA

46 Emivita 2 h Farmacocinetica Somministrazione fino 3 volte/die Biodisponibilità tra 50-60% Cibo diminuisce l assorbimento No metabolismo epatica Escrezione urinaria in forma immodificata Escrezione moderata nel latte METFORMINA Usi clinici DM tipo 2 (obesi) in associazione sulfoniluree tiazolidindioni insulina profilassi DM in alterata tolleranza glucosio

47 Thiazolidinedioni (TZD) Riduce l insulino-resistenza, associato ad un lieve incremento di peso. Ritenzione idrica, da usare con cautela nello scompenso cardiaco Sensibilizzano tessuti quali muscolo, fegato e tessuto adiposo all azione insulinica. Rosiglitazone Pioglitazone Sono agonisti selettivi del recettore nucleare PPAR-γ (peroxisome proliferatoractivated receptor-gamma). Troglitazone ritirato dal commercio per casi di insufficienza epatica Il legame tra i tiazolidindioni e il PPAR-γ causa l attivazione di geni insulino-responsivi che regolano il metabolismo del glucosio e dei lipidi

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50 Oltre al miglioramento della sensibilità insulinica si ha anche : Miglioramento della dislipidemia (riduzione colesterolo-ldl e aumento di HDL)

51 TIAZOLIDINEDIONI: ROSIGLITAZONE-PIOGLITAZONE BEN ASSORBITI PER OS SOMMINISTRATI 1/DIE METABOLISMO EPATICO Riduzione HbA1C % Possono essere somministrati in caso di insufficienza renale Controindicati in caso di patologie epatiche in fase attiva, cardiomiopatie (aumento rischio cardiovascolare; x espansione del volume) Aumento rischio fratture sesso F Effetti collaterali: edema e aumento ponderale

52 Effetti collaterali Ben tollerati Non provocano ipoglicemia Epatotossicità solo Troglitazone ritirato controllare funzionalità epatica Anemia, ritenzione idrica, aumento di peso controindicati in scompenso cardiaco Infarto miocardico? Fratture? Interazioni farmacologiche metabolismo CYP3A4 chetoconazolo, inibitori proteasi HIV, eritromicina

53 ACARBOSIO Aumentano la sensibilità all insulina Azione a livello dell intestino prossimale (Riducono l assorbimento intestinale del glucosio) Diminuzione iperglicemia post-prandiale Particolarmente indicati nei pazienti che hanno un buon controllo della glicemia a digiuno ma che hanno invece alti livelli di glicemia post-prandiale Riduce oltre alla glicemia, i trigliceridi, l emoglobina glicata e la resistenza perifierica all insulina, per questo ha la potenzialità di ridurre la progressione dei danni vascolari associati al diabete di tipo II

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55 GLP-1 e GIP GLP-1 e GIP svolgono un ruolo importante nell elaborazione dei nutrienti che entrano nell intestino. Entrambi sono prodotti in risposta all ingestione degli alimenti. Una delle principali azioni delle incretine è l aumento della produzione di insulina postpandiale.

56 Le incretine L effetto incretina determina il 60-70% della secrezione insulinica in risposta a un pasto

57 Effetti fisiologici del GLP-1 SNC Promuove la sazietà e riduce l appetito Fegato riduce HGO mediante inibizione della secrezione di glucagone Alpha-cellula inibisce secrezione di glucagone Stomaco rallenta lo svuotamento gastrico Beta-cellula Stimola la secrezione insulinica glucosio-dipendente promuove proliferaz./sopravvivenza Inibisce apoptosi GLP-1 è secreto dalle cellule L dell intestino

58 Azioni del GLP-1 Stimolazione della secrezione insulinica indotta da glucosio Soppressione della secrezione di glucagone Riduzione della produzione epatica di glucosio Riduzione dello svuotamento gastrico Aumento della massa di beta-cellule Promozione della crescita delle isole pancreatiche Riduzione della apoptosi

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60 Azioni delle incretine Senso sazietà Appetito Introito cibo Introito acqua Apoptosi Proliferazione GLUT-2 Attività Gluco-Kinasi Afferenze vagali Glucagone Secrezione insulinica Svuotamento gastrico Secrezione acida Sintesi insulinica GIP Sensibilità al glucosio GLP-1 Drucker D.J. Lancet 2006; 368:

61 Effetti dimostrati degli ormoni incretine GLP-1 Rilasciato dalle cellule L del tratto gastrointestinale distale (ileo, colon) Stimola la risposta insulinica delle β cellule attraverso un meccanismo glucosio-dipendente Inibisce lo svuotamento gastrico Riduce l assunzione di cibo e l aumento di peso Inibisce la secrezione di glucagone dalle α cellule attraverso un meccanismo glucosio-dipendente Effetto positivo sulla proliferazione delle β-cellule in modelli preclinici GIP Rilasciato dalle cellule K del tratto gastorintestinale prossimale (duodeno) Stimola la risposta insulinica dalle β cellule attraverso un meccanismo glucosiodipendente Ha effetti minimi sullo svuotamento gastrico Non ha effetti significativi sulla sazietà e sul peso corporeo Sembra non essere in grado di inibire la secrezione di glucagone dalle α cellule Effetto positivo sulla proliferazione delle β- cellule in modelli preclinici 14

62 GLP-1 Potenzia la secrezione insulinica glucosio-dipendente da parte della β cellula pancreatica legandosi a recettore di membrana Inibisce la secrezione di glucagone Rallenta lo svuotamento gastrico Induce senso di sazietà per azione centrale In modelli sperimentali oltre gli effetti stimolatori a lungo termine favorisce un aumento della massa Β-cellulare: a) Stimola la proliferazione b) Inibisce l apoptosi

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64 Importante Nel paziente diabetico il sistema delle incretine è compromesso Riduzione evidente dei livelli circolanti, post-prandiali, di GLP-1

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66 Le incretine: metabolismo Il GIP e il GLP-1 vengono quasi immediatamente degradati dalle DiPeptidyl- Peptidasi IV (DPP IV) Queste proteasi determinano il clivaggio di due aminoacidi da piccoli peptidi contenenti alanina o prolina nella seconda posizione della porzione N-terminale

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68 Le incretine Exenatide Liraglutide-Lixisenatide Somministrati per via sottocutanea add-on Riducono l iperglicemia post-prandiale Sopprimono la secrezione di glucagone Rallentano la motilità gastrointestinale Riducono moderatamente il peso corporeo Nessun rischio di ipoglicemia, frequente nausea e diarrea

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70 La dose iniziale di Victoza è di 0,6 mg. Dopo almeno una settimana, la dose deve essere aumentata a 1,2 mg. Per taluni pazienti, la dose può essere ancora aumentata a 1,8 mg, dopo un'ulteriore settimana, per ottenere un migliore controllo del livello di glucosio nel sangue.

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72 Lixisenatide: nuovo agonista potente e selettivo del recettore del GLP-1, la cui struttura è basata su quella di exendin-4 (exenatide). È disponibile come soluzione iniettabile in penne preriempite da 10 microgrammi o 20 microgrammi di lixisenatide per dose. Alta affinità di legame per il recettore del GLP-1 e gli effetti osservati sul rallentamento gastrico perdurano nelle 24 ore, somministrata una sola volta/die (once-daily)

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74 Approccio terapeutico sul sistema incretinico GLP-1 analoghi Exenatide Liraglutide lixisenatide Inibitori DPP-4 Sitagliptin Vildagliptin 74

75 Inibitori della dipeptidil-peptidasi-4 Possibilità di intervenire sul catabolismo del GLP-1 per ritardarne la degradazione Sostanze sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin

76 I vari inibitori della DPP-4 differiscono per caratteristiche farmacocinetiche Sitagliptin è la prima molecola introdotta sul mercato, con una buona biodisponibilità (87%), raggiunge la concentrazione plasmatica massima dopo 1-4 ore, ha un legame con le proteine plasmatiche del 38% e un Vd di 198 litri. Vildagliptin è un substrato dell enzima ad alta affinità. L inibizione della DPP-4 (>90%) è mantenuta per 8 ore con un aumento dei livelli di GLP-1 di 2-3 volte.

77 Saxagliptin è stata approvata nel 2009 e ha una biodisponibilità del 67%, un emivita di 2,5 ore e una clearance di 230 ml/min. Saxagliptin sembra mostrare una più alta selettività nei confronti della DPP-4 rispetto agli altri enzimi della stessa famiglia (DPP-8, DPP-9) e una maggiore potenza in vivo rispetto agli altri inibitori (sitagliptin e vildagliptin). Linagliptin è l ultima molecola approvata in Europa. Si differenzia dagli altri inibitori per una lunga emivita terminale (100 ore); tuttavia, la sua emivita di accumulo è molto più breve (circa 10 ore). L eliminazione avviene principalmente attraverso le feci, solo una piccola quota (5%) è escreta per via urinaria.

78 Meccanismo d azione di Sitagliptin Tratto GI Assunzione di cibo Rilascio di Incretine attive GLP-1 e GIP Pancreas β cellule α cellule Glucosio dipendente Insulina (GLP-1 e GIP) Captazione di glucosio nei tessuti periferici glicemia a digiuno e post-prandiale Sitagliptin (Inibitore del DPP-4) GLP-1 inattivo X Enzima DPP-4 GIP inattivo Glucosiodipendente Glucagone (GLP-1) produzione epatica di glucosio Gli ormoni incretine GLP-1 e GIP sono rilasciati dall intestino durante il giorno e i loro livelli aumentano in risposta ai pasti. 30

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80 Evidenze su Inibitori della DPP-4 Effetto trofico sulla beta cellula Stimolano solo in presenza di ipeglicemia Inibiscono la secrezione post-prandiale di glucagone (responsabile di ipeglicemia) Migliorano il controllo metabolico senza aumentare il peso corporeo Effetto positivo sui lipidi Possono essere assunti per via orale con monosomministrazione

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87 ADR le reazioni avverse più frequenti: nausea, vomito e diarrea, la cui entità diminuisce generalmente nel tempo. La nausea, che rappresenta l evento più comune degli agonisti del GLP-1, non è stata osservata nei pazienti in trattamento con inibitori della DPP-4. exenatide determina una perdita di peso di circa 2 kg dopo 30 settimane, mentre sitagliptin e vildagliptin generalmente non incidono sul peso. Sebbene le ADR da incretine e gliptine siano generalmente di entità lieve o moderata, e soprattutto di natura gastrointestinale, recenti studi hanno descritto diverse reazioni gravi, come reazioni di ipersensibilità, pancreatite, danno renale, infezioni (nasofaringiti, sinusiti, polmoniti e infezioni del tratto urinario in particolare associate agli inibitori della DPP-4) cancro al pancreas e alla tiroide.

88 Nuove incretine e gliptine in corso di sviluppo Taspoglutide è un agonista del recettore del GLP-1 con un omologia di sequenza del93% con quella del GLP-1 umano, completamente resistente alla degradazione della DPP-4 Albiglutide (Syncria, non ancora approvato in Europa) è un agonista del recettore del GLP-1, resistente alla DPP-4. Ha un emivita di 6-8 giorni, che ne potrebbe permettere la somministrazione una volta a settimana (long-acting agonist). Alogliptin è un inibitore della DPP-4, recentemente approvato in Giappone (Nesina ) e in fase III di sperimentazione in Europa. È molto selettivo e potente nei confronti della DPP-4.. È ben assorbito per via orale e ha un basso legame con le proteine plasmatiche. È la prima molecola della classe che è stata approvata in combinazione agli inibitori dell alfa-glucosidasi, oltre che ai tiazolidinedioni. Studi clinici dimostrano la scarsa influenza sull aumento di peso e il buon profilo di tollerabilità

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90 Attualmente in Italia sono disponibili oltre all insulina umana regolare e isofano (anche denominata NPH) tre tipi di analoghi a breve durata d azione (lispro, aspart, glulisine) e tre analoghi a lunga durata d azione glargine, detemir e insulina lispro protamina (ILPS).

91 INSULINE

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114 INSULINA DEGLUDEC (TRESIBA) BASALE A LUNGA DURATA D AZIONE Tresiba è un insulina basale che forma multiesameri solubili quando viene iniettato per via sottocutanea, determinando un deposito da cui l insulina degludec viene assorbita continuamente e lentamente nella circolazione portando a un effetto ipoglicemizzante uniforme e stabile.

115 Effetti collaterali da insulina Ipoglicemia (fino al coma) Iperglicemia compensatoria per aumento della secrezione di ormoni iperglicemizzanti (adrenalina, cortisolo) Reazioni allergiche (sistemiche o locali) Lipoipertrofia, Lipoatrofia, lipodistrofia Aumento di peso, edema Iperglicemia reattiva (effetto Somogyi)

116 Interazioni farmacologiche Potenziamento ipoglicemia ANTAGONISTI BETA-ADRENERGICI SALICILATI ETANOLO ACE-INIBITORI Riduzione effetto ipoglicemizzante (iperglicemia) farmaci che agiscono sui canali K+ interferiscono con la secrezione di insulina endogena causando iperglicemia Diuretici Diazossido stesso effetto antisecretorio prodotto da bloccanti canali al calcio e β2 agonisti, adrenalina glucocorticoidi contraccettivi orali

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