Dott.ssa Ilaria Barchetta

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Andrea Festa
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1 Dott.ssa Ilaria Barchetta Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche Sapienza Università di Roma

2 Diverse evidenze sperimentali hanno dimostrato una influenza diretta della vitamina D non solo nella regolazione dell omeostasi dell osso ma anche in altre vie metaboliche, nella regolazione del ciclo cellulare e dell immunità L ipovitaminosi D si associa ad una aumentata prevalenza ed incidenza di sindrome metabolica e di diabete di tipo 2 (DT2) Le azioni biologiche della vitamina D vengono espletate attraverso il legame con lo specifico recettore VDR su adipociti, fegato, muscolo, cellule dendritiche e linfociti T La vitamina D stimola la secrezione insulinica indotta dalla iperglicemia, sia direttamente che attraverso la regolazione della concentrazione intracellulare di calcio, senza influenzare l insulinemia basale. La vitamina D, inoltre, aumenta la sensibilità insulinica inducendo l espressione muscolare del recettore GLUT-4 e attivando direttamente il fattore trascrizionale PPAR-δ.

espletate attraverso il legame con lo specifico recettore VDR su adipociti, fegato, muscolo, cellule dendritiche e linfociti T La vitamina D stimola la secrezione insulinica indotta dalla

La regolazione dell espressione del VDR gioca un ruolo cruciale nel determinare la risposta delle cellule bersaglio alla vitamina D Sei esoni (1a-1f) regione regolatoria PROMOTERs Otto esoni (2-9)

3 La regolazione dell espressione del VDR gioca un ruolo cruciale nel determinare la risposta delle cellule bersaglio alla vitamina D Sei esoni (1a-1f) regione regolatoria PROMOTERs Otto esoni (2-9) regione codificante Sito di legame specifico della proteina CDX2, che agisce come fattore di trascrizione del VDR. La sostituzione G>A nella regione legante CDX2 sembra modulare la trascrizione tessuto-specifica del VDR nelle cellule del piccolo intestino. Nella popolazione diabetica è stata indagata la presenza di polimorfismi dei principali geni di regolazione del metabolismo della vitamina D, mentre non sono presenti dati riguardo il polimorfismo CDX2 G>A (rs ) del gene VDR.

La sostituzione G>A nella regione legante CDX2 sembra modulare la trascrizione tessuto-specifica del VDR nelle cellule del piccolo intestino.

4 Scopo dello studio è stato valutare la frequenza della variante dello SNP CDX2 in una popolazione italiana con e senza DT soggetti con o senza DT2 434 OGTT Soggetti ad elevato rischio DT2 Calcolo indici antropometrici/esami ematochimici Calcolo HOMA-IR, ISI, CIR30 e Disposition Index Dosaggio sierico 25(OH)D con colorimetria Tipizzazione per lo SNP CDX2 del VDR Tecnica RFLP (restriction fragment lenght polymorphism): amplificazione di un frammento di 214-bp, digestione mediante enzima di restrizione HpyCH4III e separazione su gel di agarosio 3.5%

Disposition Index Dosaggio sierico 25(OH)D con colorimetria Tipizzazione per lo SNP CDX2 del VDR Tecnica RFLP (restriction fragment lenght

5 Il 50.9% (n= 678) dei soggetti presentava un genotipo CDX2 G/G, il 33.1% (n= 441) G/A e il 5.5% (n= 73) A/A. Nei soggetti con DT2 la prevalenza del genotipo CDX2 A/A era significativamente maggiore rispetto ai soggetti non diabetici (8.1% vs 4.7%, p=0.01). L analisi di regressione logistica ha dimostrato che il genotipo A/A vs G/G + A/G si associa alla presenza di DT2 con OR = 1.34 (IC= ) indipendentemente da HOMA-IR, BMI sesso ed età.

6 Al test di confronto tra medie, non vi erano differenze statisticamente significative a carico della glicemia a digiuno, dell insulinemia e degli indici calcolati di insulino-resistenza tra i soggetti in relazione al genotipo CDX2. Differentemente, l analisi eseguita nella sottopopolazione di soggetti sottoposti ad OGTT (n=434) ha mostrato che i pazienti omozigoti A/A avevano livelli di glicemia a 120 minuti dal carico di glucosio significativamente maggiori rispetto ai soggetti G/G + A/G (156.9 ± 53.7 mg/dl vs 136 ± 48.8 mg/dl, p=0.03).

Differentemente, l analisi eseguita nella sottopopolazione di soggetti sottoposti ad OGTT (n=434) ha mostrato che i pazienti omozigoti

7 Nella nostra popolazione l omozigosi A/A CDX2 del VDR presentava un associazione molto significativa con la diagnosi di DT2, individuando un aumento del rischio di DT2 del 34% rispetto ai soggetti con genotipo G/G o A/G, indipendentemente da parametri clinici/biochimici. La presenza del genotipo A/A CDX2 correlava con la diagnosi di DT2 anche dopo aggiustamento per sesso, età e determinanti noti di aumentato rischio di diabete, come l indice HOMA-IR e il BMI. Inoltre, tra i pazienti sottoposti ad i portatori del genotipo A/A riportavano livelli maggiori di glicemia dopo 120 minuti dal carico orale con glucosio rispetto ai soggetti G/G + A/G, nonostante valori confrontabili di glicemia basale.

La presenza del genotipo A/A CDX2 correlava con la diagnosi di DT2 anche dopo aggiustamento per sesso, età e determinanti noti di aumentato rischio di diabete, come l indice

8 In conclusione, questo studio ha dimostrato la presenza di una stretta associazione tra il polimorfismo del CDX2 del VDR e la diagnosi di DT2, con particolare riferimento alla alterazione della secrezione insulinica in risposta al carico glucidico. Indagini funzionali di questo SNP sono auspicabili per chiarire il ruolo biologico del gene CDX2 nel determinare il diabete.

alterazione della secrezione insulinica in risposta al carico glucidico.

9 Dott.ssa Ilaria Barchetta Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche Sapienza Università di Roma

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