Gene MERTK come marker di progressione di fibrosi nelle mala8e croniche di fegato

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Cecilia Chiari
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1 Università degli Studi di Palermo FACOLTA DI MEDICINA E CHIRURGIA DoKorato di Ricerca in Biopatologia Gene MERTK come marker di progressione di fibrosi nelle mala8e croniche di fegato Do$.ssa Rosaria Maria Pipitone Laboratorio di Patologia Molecolare - DiparMmento Biomedico di Medicina Interna e SpecialisMca

2 L APOPTOSI L apoptosi è fondamentale nello sviluppo e mantenimento dei tessu; animali e del sistema immunitario. La rapida clearance delle cellule apopto;che (efferocitosi) svolge un ruolo importante nell inibizione della risposta infiammatoria e immunitaria. L efferocitosi è mediata da cellule professionali chiamate fagoci; quali macrofagi e le cellule dendri;che.

La rapida clearance delle cellule apopto;che (efferocitosi) svolge un ruolo importante nell

3 LA FAGOCITOSI, rece$ori TAMs ED EFFEROCITOSI (I) I fagoci; sulla membrana presentano: - rece$ori scavenger; - molecole appartenen; alla superfamiglia delle immunoglobuline; - rece$ori per il complemento; - rece$ori della famiglia TAM

molecole appartenen; alla superfamiglia delle

4 MECCANISMO D AZIONE DEI RECETTORI TAM Rothling et al., 2007

5 RECETTORI TAMs E SOTTOPOPOLAZIONI DI MACROFAGI Karin M. et al., 2010: Sica A. et al. 2008

6 MERTK ED EFFEROCITOSI Cellula apopto;ca Segnali eat me MERTK Macrofagi M2 Cellula apopto;ca Tubby, Tulp1, Gas6- like MERTK Macrofagi M2 FAGOCITOSI DELLA CELLULA APOPTOTICA Caberoy N.B. et al. 2010; ScoK RS et al. 2001

Gas6- like MERTK Macrofagi M2 FAGOCITOSI DELLA CELLULA

7 EFFEROCITOSI, FIBROGENESI E FEGATO Canbay A. et al., 2004

8 LA FIBROSI EPATICA La fibrosi epa;ca, ovvero la sos;tuzione del parenchima epa;co con matrice extracellulare, è un meccanismo di compenso messo in a$o dall organismo di fronte all esposizione cronica. Essa si riscontra nella maggior parte delle patolgie croniche del fegato tra cui: la steatoepa;te non alcolica (NASH) l epa;te C cronica (HCV)

9 Geni associa; alla progressione della fibrosi Genome- Wide AssociaMon Study IdenMfies Variants Associated With Progression of Liver Fibrosis From HCV InfecMon (GASTROENTEROLOGY 2012) RNF7: agisce come an;ossidante inibisce l apoptosi previene il danno del DNA TULP1 e MERTK: coinvol; nella fagocitsi delle cellule apopto;che MERTK appar;ene alla famiglia dei rece$ori ;rosin- chinasi TAM insieme a Tyro3 e ad Axl. Il gene MERTK è localizzato sul cromosoma 2q14.1 e codifica per una proteina trans- membrana. MERTK regola mol; processi fisiologici e svolge un ruolo cri;co nell engulfment e nell efferocitosi delle cellule apopto;che. MERTK SNP rs A vs G Associazione tra il polimorfismo rs del gene MERTK e lo sviluppo di fibrosi

;rosin- chinasi TAM insieme a Tyro3 e ad Axl. Il gene MERTK è localizzato sul cromosoma 2q14.1 e codifica per una proteina trans- membrana.

10 In pazien; NAFLD il geno;po AA di MERTK protegge dallo sviluppo di steatosi severa e di fibrosi

11 HCV E POLIMORFISMO MERTK in pazienm Talassemici Prevalenza degli alleli dello SNP rs (GG/AA) Nell intera coorte (205 pazien;) GG: 67 (32.6%) GA: 108 AA: 30 Pazien; con infezione cronica da HCV (125 pazien;) GG: 42 (33.2%) GA: 63 AA: 20 Pazien; senza infezione cronica da HCV (80 pazien;) GG: 25 (31.1%) GA: 45 AA: 10

6%) GA: 108 AA: 30 Pazien; con infezione cronica da HCV (125 pazien;) GG: 42 (33.

12 In pazien; HCV il geno;po AA di MERTK protegge dalla progressione della fibrosi HCV E POLIMORFISMO MERTK

13 FaKori di rischio per l HCC mediante modello cox mulmvariato No HCC 277 pts (79.4%) HCC 72 pts (20.6%) p value Adjusted HR (95%CI) p value Age (years, mean, SD) 57.7 ± ± ( ) Gender (% males) 168 (60.6%) 49 (68.1%) ALT (IU/L, mean, SD) ± ± GGT (IU/L, mean, SD) 79.1 ± ± ( ) Platelets (x 10 9 /L) ± ± Prothrombin Mme (mean,sd) 88.4± ± Bilirubin (mg/dl, mean,sd) 1.0 ± ± Albumin (g/dl, mean, SD) 4.0 ± ± ( ) MERTK polymorphism (*) SNP GG AG 111 (40.0%) 127 (45.8%) 17 (23.6%) 35 (48.6%) 1.74 ( ) AA 39 (14.2%) 20 (27.8%) ( ) In pazien; con cirrosi epa;ca HCV correlata, il geno;po AA di MERTK è associato con lo sviluppo di HCC Esophageal varices 136 (49.1%) 41 (56.9%) No SVR 196 (70.8%) 66 (91.7%) < ( ) 0.005

008 Platelets (x 10 9 /L) 115.5 ± 45.8 106.5 ± 44.2 0.135 Prothrombin Mme (mean,sd) 88.4± 13.2 85.8 ± 16.7 0.230 Bilirubin (mg/dl, mean,sd) 1.0 ± 0.5 1.0 ± 0.6 0.718 Albumin (g/dl, mean, SD) 4.0 ± 0.5 3.

14 CIRROSI, HCC e SVR p = 0.001

15 CIRROSI, HCC E POLIMORFISMO MERTK p = MERTK GG GA AA

16 Conclusioni e prospeove future Rela;vamente al gene MERTK: nei pazien; NAFLD e HCV, il geno;po AA è associato ad un minor rischio di sviluppare fibrosi; nei pazien; con cirrosi epa;ca il geno;po AA è associato al rischio di sviluppare HCC geno;pizzare una coorte esterna di pazien; HCV al fine di validare i da; ad oggi o$enu; geno;pizzare una coorte di pazien; HBV al fine di valutare se l associazione dell allele A è virus- dipendente o correla con i processi infiammatori e angiogene;ci a prescindere dalla eziologia della malaoa.

esterna di pazien; HCV al fine di validare i da; ad oggi o$enu; geno;pizzare una coorte di pazien; HBV al fine di valutare se l

17 Immunità e tumorigenesi (I)

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