preservazione di massa e funzione nel DMt2 Andrea Giaccari Endocrinologia e Malattie del Metabolismo UCSC - Roma
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1 preservazione di massa e funzione nel DMt2 Andrea Giaccari Endocrinologia e Malattie del Metabolismo UCSC - Roma
2 nel Dt2 si riduce massa β-cellulare 3 NGT IGT n DMt2 ls DMt2 area β-cell. relativa 2 1 Yoneda S. et al., JCEM 98:253, 213
3 obesità aumenta massa β-cell massa β-cell. (g) magri p<.1 obesi p<.1 1 Saisho Y et al, Diabetes care, 36:111; BMI 6
4 disposition index secrezione compensa insulino-resistenza 5 4 IVGTT insulina U/ml 3 2 NGT NGT NGT 1 Weyer C. et al. JCI 14:787, CLAMP (glucose uptake in mg kg -1 EMBS min -1 )
5 Whipple s surgery
6 mu ml pazienti sottoposti a panx divisi per glucose uptake sensibili resistenti 6 sensibili resistenti glucose uptake (mg kg -1 min -1 ) 6.38± ±.56 BMI (kg m -2 ) 27.7± ±3.7 Waist/Hip ratio.93±.5.95±.4-1 min glicemia (mg/dl) 89.8± ±13.7 insulina (µui/ml) 7.83± ±4.21 HbA1c (%) 5.38± ±.63,2,1 1 fase 1 fase + arg. Mezza T Diabetes 63;994; 214
7 glucose uptake (mg kg -1 min -1 ) % area totale pancreas Islet size (μm ) insulino-resistenza correla con massa 1.5 β α 1..5 δ sensibili resistenti Islet size (μm ) 1 Mezza T Diabetes 63;994; 214
8 Scattered Islets (n x mm 2 ) insulin + / cell duttali CK19+ (%) insulino-resistenza e neogenesi nuove insule neogenesi duttale 7 6 sensibili resistenti 2 5 1, ,5 1 Mezza T Diabetes 63;994; 214
9 Islet size (μm2) aumento massa: un possibile stimolo Mezza T. et al.: Glucose sensitivity(pmol min -1 m 2 mm) CO 42: Venerdì 3 ore 8.3, sala verde CO 61: Venerdì 3 ore 1.45, sala indaco
10 AUC GLP1 (pmol ml -1 min -1 ) GLP-1 intrainsulare correla con secrezione GLP glucagone 1 75 merge 5,,2,4,6 area glucagone / totale pancreas (%) Mezza T Diabetes 63;994; 214
11 Holst J J Physiol Rev 87:149; 27 splicing Differential posttranslational alternativo processing of proglucagon proglucagone in the pancreas and in the gut and brain. proglucagone pancreas GRPP glucagone major proglucagon factor gut/brain glicentina GLP-1 GLP-2 GRPP oxyntomodulina
12 GLP-1 preserva isole in vitro controllo GLP-1 giorno 1 giorno 1 giorno 3 giorno 3 giorno 5 giorno 5 Farilla L, et Bulotta al. Endocrinology A,, Di Mario 144:5149; U,, Perfetti 23R. Endocrinology 144:5149; 23
13 Bunck M C et al. Diabetes Care 34:241; 211 exenatide vs. glargine (GLP-1 vs. glucotoxicity a lungo termine) s in tp 56s no tp 172s no tp glargine exenatide 1 5 1a 2a arginina 1a 2a arginina 1a 2a arginina
14 double positive/total cells (%) transdifferenziazione glucagone -> insulina sensibili resistenti insulina 2 sensibili resistenti 15 glucagone 1 merge 5 Mezza T Diabetes 63;994; 214
15 riepilogo In assenza di diabete, la presenza di IR determina: aumento di secrezione aumento di massa neogenesi transdifferenziazione replicazione? possibile ruolo GLP-1 trigger: perdita glucose sensitivity?
16 fra preservazione e stimolo preservazione trans GLP-1 neogenesi sovrastimolo
17 nel frattempo che fare?
18 sulfoniluree portano a failure DeFronzo RA Diabetes 58:773; 29
19 ADOPT: confronto durata in monoterapia HbA1c % 7. glibenclamide metformina rosiglitazone Kahn SE et al.: NEJM 355:2427, 26 anni
20 fra preservazione e stimolo preservazione trans GLP-1 neogenesi sovrastimolo gliflozine
21 add-on a metformina: gliflozina vs. SU.4.2. glipizide HbA 1C (%).4.6 dapagliflozin.2.8 Rescue therapy NOT available Rescue therapy available anni Del Prato S, et al. 73rd ADA, Chicago, USA; June 213: Abstract 62-LB.
22 area B cell/ totale pancreas (%) plasma betatrofina (pg/ml) futuro: betatrofina (?) 2 nel topo aumenta massa 1 non protegge nel DMt1 1,5 Controlli Betatrofina 75 controlli DMt1 1 5,5 25 Cell 153:747; 213 Espes D et al.: Diabetologia 57:5; 214
23 Ki 67 + / totale Ki 67 + / totale futuro: betatrofina (?) effetto sulla proliferazione di isole trapiantate 6 proliferazione nel topo 6 nessun effetto sull uomo Study of Betatrophin controlli Levels in Patients With Type 2 Diabetes and 4 Gestational S916 Diabetes and Healthy 4 Subjects ClinicalTrials.gov Identifier: NCT controlli Qingdao University S Jiao Y et al.: Diabetes 63:1283; 214
24 futuro LDF (?) controlli LIRKO El Ouaamari A et al.: Cell Rep 3:41; 213
25 take home messages nell uomo esistono meccanismi di compenso (massa) a insulino-resistenza possibili nuove molecole nel frattempo evitare sovrastimolo
preservazione di massa e funzione nel DMt2
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