Luncheon panel Nuovi approcci al trattamento del diabete tipo 2: inibitori SGLT-2

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1 Luncheon panel Nuovi approcci al trattamento del diabete tipo 2: inibitori SGLT-2 Andrea Giaccari UO Patologia Endocrino- Metabolica

2 agenda iperglicemia e glucotossicità SGLT2 efficacia gliflozine effetti ancillari possibili rischi conclusioni

3 agenda iperglicemia e glucotossicità SGLT2 efficacia gliflozine effetti ancillari possibili rischi conclusioni

4 l ottetto Ridotta secrezione di insulina -cellule Ridotto effetto incretinico Aumentata lipolisi Aumentata secrezione di glucagone -cellule Iperglicemia Aumentato riassorbimento di glucosio Aumentata produzione epatica di glucosio Ridotta captazione di glucosio Disfunzione dei neurotrasmettitori

5 classificazione eziologica del diabete I II III IV tipo 1 tipo 2 (distruzione -cellulare, fino ad assoluta insulino-deficienza) A. B. immuno-mediato idiopatico (variabile da una predominante insulino-resistenza con associato deficit relativo -cellulare fino ad un difetto predominante di secrezione associato ad insulino-resistenza) altre forme ad eziologia nota A. mutazioni note della funzione b-cellulare B. mutazioni note dell azione dell insulina C. malattie del pancreas esocrino D. altre endocrinopatie E. secondario a chimici o farmaci F. infezioni G. forme rare immuno-mediate H. altre malattie genetiche associate al diabete gestazionale (GDM)

6 principali caratteristiche del diabete deficit secrezione di insulina insulino-resistenza Rossetti L, Giaccari A, DeFronzo RA. Diabetes Care Jun;13(6):

7 principali caratteristiche del diabete deficit secrezione di insulina insulino-resistenza iperglicemia stimolo secrezione di insulina stimolo captazione di glucosio Rossetti L, Giaccari A, DeFronzo RA. Diabetes Care Jun;13(6):

8 principali caratteristiche del diabete deficit secrezione di insulina insulino-resistenza iperglicemia gluco-tossicità stimolo secrezione di insulina stimolo captazione di glucosio Rossetti L, Giaccari A, DeFronzo RA. Diabetes Care Jun;13(6):

9 remissione con tp intensiva con insulina alla diagnosi casi in remissione Weng J et al. Lancet 371:1753, 2008

10 elenco terapie, effetti sul metabolismo del glucosio insulina florizina sulfoniluree repaglinide inibit. DPP-4 ag. GLP-1R** pioglitazone aumenta insulina stimola stimola insulina glicosuria NESSUN stimola insulina stimola insulina stimola insulina insulina funziona meglio aumento captazione di glucosio metformina* insulina funziona meglio * effetto anoressizzante

11 la florizina, un «analogo» del glucosio HO HO HO OH O O HO O OH OH florizina

12 mg/dl mg/dl glicemia in ratti diabetici (effetto della florizina, pasto misto) 150 a digiuno * post-prandiale controlli diabetici diab + florizina controlli diabetici diab + florizina 0 *P<0.05 vs control and phlorizin. P<0.001 vs control and phlorizin. Rossetti L, Giaccari A, DeFronzo RA. Diabetes Care Jun;13(6):

13 ng/ml min / g Pancreas secrezione di insulina in ratti diabetici (effetto della florizina, pancreas isolato) ng/ml min / g Pancreas 6 prima fase seconda fasse controlli * diabetici diab + florizina controlli diabetici diab + florizina 0 *P<0.05 vs control and phlorizin. P<0.001 vs control and phlorizin. Rossetti L, Giaccari A, DeFronzo RA. Diabetes Care Jun;13(6):

14 captazione di glucosio durante clamp (effetto della florizina) Glucose Uptake (mg/kg min) * 20 controlli diabetici diab + florizina *P<0.001 vs control and phlorizin. Rossetti L, Giaccari A, DeFronzo RA. Diabetes Care Jun;13(6):

15 iperglicemia e glucotossicità l iperglicemia, attraverso la glucotossicità, peggiora sia secrezione che sensibilità insulinica la glucotossicità è un momento patogenetico fondamentale del diabete la rimozione della glucotossicità migliora sia secrezione che sensibilità

16 agenda iperglicemia e glucotossicità SGLT2 efficacia gliflozine effetti ancillari possibili rischi conclusioni

17 gliflozine - inibitori SGLT-2 Sodium-Glucose Linked Transporter Sodium-dependent GLucose cotransporter wikipedia: Space-Ground Link Terminal Cotrasportatori Sodio-GLucosio SGLT1 intestino e S3 tubulo prossimale SGLT2 S1 tubulo prossimale

18 riassorbimento del glucosio filtrato seg. 1 tubulo prossimale SGLT-2 riassorbe 95 % di glucosio seg. 3 tubulo prossimale SGLT-1 riassorbe 5 % di glucosio 40% del glucosio rimanente

19 tubulo vaso SGLT-2 K + GLUT-2 glucosio Na +/ K + -ATPasi Na + canale K +

20 tubulo vaso SGLT-2 K + GLUT-2 glucosio Na +/ K + -ATPasi Na + canale K +

21 alcuni inibitori di SGLT-2 HO OH O CH 3 HO OH S F HO O HO dapagliflozin Cl HO HO O CH 3 canagliflozin HO HO HO OH O O HO O OH OH florizina HO OH HO O HO empagliflozin Cl O O H 3 C O HO HO O O OH O O N H 3 C remogliflozin N CH 3 O H 3 C CH 3 CH 3

22 diamogli un nome tiazolidi nedioni inibitori DPP-4 inibitori SGLT-1 tro pioglitazone rosi vilda sitagliptina saxa remo dapagliflozina cana glitazoni gliptine gliflozine

23 flusso (mg/ml) flussi renali di glucosio filtrato riassorbito -40% glicosuria 0 Ferrannini E Diabetes 60:695, glicemia (mg/dl)

24 flussi in iperglicemia g die 150 g die 0,5 mg kg -1 min-1 1,5 mg kg -1 min -1 0

25 flussi in iperglicemia la quantità di glucosio perso con le urine dipende esclusivamente da: 1. glicemia funzione renale 0

26 agenda iperglicemia e glucotossicità SGLT2 efficacia gliflozine effetti ancillari possibili rischi conclusioni

27 HbA1c (%) dose risposta in monoterapia dapagliflozin in pazienti naïve a farmaci 0 placebo -0.23% mg -0.58% 5 mg -0.77% 10 mg -0.89% Ferrannini E Diabetes Care 33:2217, 2010 settimane

28 HbA1c (%) gliflozina (monoterapia) dapagliflozin - pazienti naïve a farmaci 0-0,2 placebo 2,5 mg 5 mg 10 mg -0.23% HbA1c 7-10% HbA1c >10% -0,4-0,6-0.58% -0, % -0.89% -1,2 Ferrannini E Diabetes Care 33:2217, 2010

29 HbA1c (%) gliflozina (monoterapia) dapagliflozin - pazienti naïve a farmaci 0 HbA1c 7-10% HbA1c >10% placebo 2,5 mg 5 mg 10 mg 5 mg 10 mg -0.23% -0.58% -0.77% -0.89% -0,5-1 -1,5-2 -2,5-3 -3,5-2.88% -2.66% Ferrannini E Diabetes Care 33:2217, 2010

30 HbA1c (%) gliflozina in add on a metformina dapagliflozin + metformina 1500 mg HbA1c a 2 anni 0-0,1-0,2-0,3-0,4-0,5-0,6-0,7-0,8-0,9-1 placebo 2,5 mg 5 mg 10 mg -0,30% -0,67% -0,70% -0,84% Bailey et al, Lancet 375: , 2010

31 gliflozina vs. (o add on) metformina XR dapagliflozin - pazienti naïve a farmaci 0 met HbA1c 10 mg m +10mg 0 met peso 10 mg m +10mg -0,5 % kg -1-0,5-1 -1,5-1,36-1,5-1,44% -1,45% -2-2,5-2, ,98% -3-3,5-3,33-2,5 Henry et al, Int J Clin Pract 66: ,

32 HbA1c (%) gliflozina vs. glipizide in add on met. (met mg, dapa up to 10 mg, glipizide up to 20 mg) 0 glipizide 0.14% 0.2 * -0.4 dapagliglozin -0.32% Nauck et al. DOM 16:1111, settimane

33 ipoglicemie in add-on a metformina - almeno 1 episodio dapagliglozin glipizide 40,8 30 % -0.58% % 10 3,5 0 Nauck et al. DOM 16:1111, 2014

34 HbA1c (%) gliflozina in add on a insulina HbA1c: dapagliflozin vs placebo placebo -0.39% dapagliflozin 10 mg -0.96% settimane Wilding JPH, et al. Ann Intern Med 156:405; 2012

35 Unità gliflozina in add on a insulina Unità: dapagliflozin vs placebo placebo UI +5 0 dapagliflozin 10 mg -0.7 UI Wilding JPH, et al. Ann Intern Med 156:405; 2012 settimane

36 mg/dl glicemia post-prandiale a 24 settimane, add on a sulfonilurea , ,6 dapagliflozin placebo Strojek K, DOM 13:928, 2011

37 gliflozina in add on a metformina canagliflozin 300 vs. sitagliptin % 7.4 sitagliptin 100 mg 7.0 canagliflozin 300 mg Lavalle-González FJ. et al. Diabetologia 56:2582; 2013 settimane

38 HbA1c (%) efficacia di una gliflozina in diversi settings confronto vs. placebo a 24 settimane 0-0,2-0,4-0,6 mono terapia -0,23 add on a met gliptina SU pio insulina -0,04-0,13-0,3-0,3-0,45-0,42-0,8-1 -0,89-0,84-0,82-0,97-0,9-1,2 1Ferrannini E, et al. Diabetes Care 2010;33: Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375: Jabbour et al., Diabetes Care, pub online 15Jan2014 ; 4Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13: Rosenstock J, et al. 71st ADA Scientific Sessions, San Diego, June, 2011 Abstract 0986-P. 6Wilding J, et al. Diabetes. 2010;59 (Suppl 1):A21-A22. Abstract 0078-OR.

39 EMA ha approvato dapagliflozin Italia: siamo in attesa di AIFa

40 efficacia gliflozine rimuove la glucotossicità dipende dalla glicemia non ipoglicemia in tutte le situazioni in add on a qualsiasi terapia

41 agenda iperglicemia e glucotossicità SGLT2 efficacia gliflozine effetti ancillari possibili rischi conclusioni

42 gliflozina: effetto sul peso 2 dapa peso glipizide 0 met massa dapa kg kg kg -0,5-1 -1, grassa magra kg -2, ,5 Nauck et al. DOM 16:1111, 2014 Bolinder et al JCEM 97:1020, 2012

43 HbA1c (%) gliflozina vs. glipizide in add on met. (met mg, dapa up to 10 mg, glipizide up to 20 mg) glipizide 0.73 kg 0-1 differenza 4.38 kg dapagliglozin 3.65 kg -5 Nauck et al. DOM 16:1111, anni

44 mmhg mg/dl gliflozina: effetto su PA e ac. urico 2 dapa PA glipizide 0,2 acido urico dapa placebo 1,5 1 0,5 0-0,5 +1,2 0-0,2-0,4-1 -1,5-2 -2, ,6-0,8-1 -3,5-1,2 Nauck et al. DOM 16:1111, 2014

45 gliflozine: effetto sui flussi di gucosio a digiuno Gox non Ox glicosuria pasto misto basale acuto cronico basale acuto cronico Ferrannini E. et al. JCI 124:499; 2014

46 gliflozine: effetto sui flussi di gucosio a digiuno Gox non Ox pasto misto basale acuto cronico basale acuto cronico Ferrannini E. et al. JCI 124:499; 2014

47 effetti ancillari riduzione significativa e costante peso massa grassa pressione acido urico possibile ripristino normale metabolismo (epatico e muscolare)

48 agenda iperglicemia e glucotossicità SGLT2 efficacia gliflozine effetti ancillari possibili rischi conclusioni

49 glucosio riasorbito (mg/ml) glicosuria familiare forme genetiche riassorbimento di glucosio normale tipo B tipo A 50 0 tipo glicemia (mg/dl) Santer R, et al. Clin J Am Soc Nephrol 5:133, 2010

50 glicosuria familiare forme genetiche clinica diagnosi analisi rene - vescica complicanze Glicosuria: g die Assenza totale sintomi glicemia normale assenza d ipoglicemia, assenza di ipovolemia assenza di disfunzioni tubulari quadro istologico e funzione renale normale nessun aumento di incidenza di insufficienza renale diabete infezioni urinarie Santer R, et al. Clin J Am Soc Nephrol 5:133, 2010

51 grammi gliflozina in IRC glicosuria in 24 h per diversi egfr egfr: 140 > < FDA Advisory Committee 19th July 2011:

52 variazioni egfr nel tempo 10 ml/min/1.73 m placebo basale 80.7 dapagliflozin basale: Ptasynska A. Presented at the 74th ADA, June 13 17, 2014 settimane

53 infezioni del tratto genito-urinario frequenza a 24 settimane Infezioni genitali tutti donne infezioni urinarie Dapagliflozin 10 mg 4.8% 9.7% 4.3% Placebo 0.9% 3.4% 3.7%

54 eventi di ipotensione frequenza a 24 settimane disidratazione ipovolemia ipotensione eventi gravi Dapagliflozin 10 mg 0.8 % < 0.2 % Placebo 0.4 % < 0.2 %

55 incidenza di neoplasie tipo di tumore dapagliflozin (N=5501) eventi (n) controlli (N=3184) totale tumori vescica 9 1 Prostata 10 3 mammella 10 3 epatobiliare 3 1 pancreas 5 2 tiroide o endocrino 7 4 pelle respiratorio 8 6 GI 6 4 ematico 3 3 metastasi 2 2 utero e ovaie 1 2 renale 1 2 connettivo 1 0 incidence rate ratio e 95% CI dapagliflozin 1.0 controlli

56 eventi cardiovascolari metanalisi di 19 studi double blind con end-point secondario morte CV, ictus, infarto o ricovero per angina instabile 2,5 % 2 1,5 1 Hazard ratio 0.82 (95% CI ) 1,64 1,99 0,5 0 dapagliglozin placebo

57 possibili rischi rare infezioni genitali esterni non effetti sul rene non ipotensione non tumori non eventi CV (anzi)

58 agenda iperglicemia e glucotossicità SGLT2 efficacia gliflozine effetti ancillari possibili rischi conclusioni

59 gliflozine vantaggi/svantaggi efficacia correla con glicemia non ipoglicemia perdita di peso insulino-indipendente effetti ancillari importanti e positivi maggiore efficacia (!?) poco efficace in IRC infezioni GU effetti a lungo termine? possibili differenze fra molecole mancano studi di «terapia sartoriale»

60 Iniziare con solo intervento su stile di vita (se non grave scompenso metabolico) Aggiungere gradualmente metformina, fino alla dose di almeno 2 g die Add on a metformina Ipoglic. Peso Effetti indesid. CVD Fattori rischio CV Scomp. cardiaco Effetti G.I. Costo Gliptina 1A 1B Rari 1A 1B 2B 1A elevato A. R. GLP-1 1A 1A Sulfonilurea o Repaglinide Non indicato standard di cura 2014 in IRC 1D 1D Non indicato in IRC 3B 1A 2B 1C elevato 3C 1B 1B 1A basso Pioglitazone 1A 1D Fratture 1A 1A 1E 1A medio Acarbosio 1A 1C Rari 2B 2B 3C 1C basso Gliflozina 1A 1A Infezioni G.U. 3C 2B 2B 1A??? Insulina Basale 1D 1D Rari 1B 1A 1B 1A medio

61 GLIFLOZINE quando come dipende da AIFA GFR normale no rischio infezione GU no rischio disidratazione PRESTO!

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