GLP-1 receptor agonists: novità in clinica

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1 Diabetologia: Hot Topics dai congressi 2013 L approfondimento sulle novità dell anno GLP-1 receptor agonists: novità in clinica Agostino Consoli Dipartimento di Medicina e Scienze dell Invecchiamento Università di Chieti Un servizio di aggiornamento scientifico realizzato con il contributo non condizionante di Diabetologia: Hot Topics dai congressi 2013

2 Diabetologia: Hot Topics dai congressi 2013 L approfondimento sulle novità dell anno GLP-1 receptor agonists: novità in clinica Agostino Consoli Dipartimento di Medicina e Scienze dell Invecchiamento Università di Chieti Nel 1993, esattamente vent anni fa, Nauk et al. pubblicavano il primo lavoro che descriveva come la somministrazione di Glucagon Like Peptide-1 (GLP-1) fosse in grado di migliorare il controllo glicemico in soggetti con diabete mellito di tipo 2. In questi vent anni un impressionante quantità di risorse sono state investite per studiare al meglio e sfruttare ai fini clinici le proprietà di questo ormone o di molecole ad esso simili che avessero la stessa affinità per il recettore ma caratteristiche farmaco cinetiche differenti, che li rendessero più adatti all uso clinico. Tale classe di molecole (GLP-1 analoghi o, meglio, GLP-1 Rx agonisti) sta conoscendo un largo sviluppo clinico e un ampia mole di dati è stata recentemente prodotta relativamente al loro impiego clinico. Questa mole di dati riguarda sia nuovi aspetti e nuovi riscontri relativi a molecole già impiegate in clinica, sia lo sviluppo clinico di nuove molecole della classe, concepite e testate nel tentativo di migliorare l efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di queste molecole. A dimostrazione del grande interesse della comunità scientifica e clinica relativamente a questa classe di farmaci, nei due più importanti convegni scientifici mondiali nel campo della diabetologia, l American Diabetes Association Scientific Sessions (ADA) e l Annual Meeting della European Society for the Study of Diabetes (EASD), sono state presentate quest anno numerose comunicazioni relative a farmaci di questa classe, che esplorano nuove molecole, presentano nuovi dati relativi a quelle già in uso, propongono nuovi confronti e nuove indicazioni. Cercheremo di riassumere i dati maggiormente significativi dividendoli in tre argomenti: nuovi dati di efficacia e sicurezza delle molecole nuove e meno nuove, dati di confronto tra queste molecole e la terapia insulinica, dati relativi alla efficacia e sicurezza della associazione della terapia con tali molecole alla terapia insulinica. Diabetologia: Hot Topics dai congressi

3 Nuovi dati di efficacia e sicurezza MacConell et al. hanno presentato al meeting EASD i dati del più lungo follow-up finora disponibile in pazienti trattati con GLP-1 agonisti. Si tratta dei dati a 5 anni dello studio DURATION 1, disegnato per confrontare efficacia e sicurezza di exenatide somministrato 2 volte al giorno verso la formulazione a lento rilascio di exenatide (exenatide once a week o EQW) che si somministra 2 volta alla settimana. Entrambe le terapie venivano somministrate come terapia di associazione a diverse possibili combinazioni di farmaci orali antidiabete e lo studio originale randomizzato e controllato di 30 settimane aveva dimostrato la superiore efficacia di Exenatide Once a Week verso Exenatide BID nella riduzione della HbA 1c. Dopo questa fase, tuttavia, tutti i soggetti arruolati nello studio (n = 295) venivano trattati con EQW e seguiti per 5 anni. Alla fine del follow-up, il 50% dei soggetti era ancora in terapia con EQW e l HbA 1c, rispetto al baseline, era diminuita di oltre 1 punto percentuale, attestandosi in media al 7,1%, con un terzo dei pazienti che raggiungeva l ambizioso target di arrivare a livelli di HbA 1c <6,5%. Anche sul peso il trattamento con EQW si dimostrava efficace sia a medio che a lungo termine e dopo 5 anni il peso corporeo dei soggetti in studio risultava di quasi 3 kg inferiore rispetto al peso al baseline. Parallelamente, migliorava anche il profilo lipidico e i modesti effetti collaterali cutanei associati alla somministrazione di EQW, già durante il periodo controllato comunque poco frequenti, diminuivano sensibilmente nel corso dei 5 anni di follow-up. Questi dati dimostrano che il trattamento a lungo termine con EQW è efficace e ben tollerato e associato con una serie di benefici metabolici, a cominciare dal calo ponderale e dal miglioramento del profilo lipidico. Un altra importante informazione relativa ed efficacia e sicurezza di EQW è stata presentata da Blonde et al. al meeting dell ADA. In questo caso si tratta di un analisi retrospettiva su 1830 soggetti esposti a EQW o a farmaci orali antidiabete nel corso di trial registrativi di settimane. Gli autori sottolineano che, stratificando i soggetti per quartili di calo ponderale, il miglioramento del controllo glicemico (livelli di HbA 1c ) si osservava in tutti i quartili. Accanto al miglioramento del compenso glicemico, si palesava un miglioramento del profilo lipidico e di alcuni fattori di rischio cardiovascolare. Tale miglioramento era presente in tutti e tre i quartili dei soggetti che perdevano peso e non raggiungeva la significatività solo nel quartile che comprendeva i soggetti trattati con EQW che non subivano calo ponderale. Il dato dimostra ulteriormente che il miglioramento del compenso glicemico indotto da trattamento con EQW non è secondario al calo ponderale e che, a prescindere dalla entità del calo ponderale indotto da EQW, esso è associato a un miglioramento del profilo di rischio cardiovascolare. Non soltanto il miglioramento del controllo glicemico indotto da exenatide non è dovuto al calo ponderale indotto da questa molecola, ma sembrerebbe anche essere indipendente dal livello di funzionalità beta-cellulare dei pazienti all inizio del trattamento. E quanto riportano Grimm et al. Diabetologia: Hot Topics dai congressi

4 in un abstract presentato all ADA meeting nel quale viene descritta una pooled analisi effettuata sui dati di 11 trial randomizzati controllati (24-30 settimane) effettuati con exenatide BID o con EQW. Nell analisi, i soggetti degli studi presi in considerazione venivano divisi in tertili in base al valore dell Homeostatic Model Assessment (HOMA-B). Per quanto il calcolo retrospettivo della funzione beta-cellulare mediante l HOMA-B si presti a numerose critiche e sia in realtà solo un remoto indice di funzione beta-cellulare, il riscontro riportato dagli autori di una identica efficacia sia di exenatide BID sia di EQW nei diversi tertili di HOMA-B supporta le conclusioni tratte dagli autori stessi secondo cui la capacità della molecola exenatide di ridurre la HbA 1c non è strettamente dipendente dal grado di funzione beta-cellulare residua. Un altro fattore potenzialmente in grado di influenzare la efficacia dei farmaci agonisti del GLP-1 Rx è la durata del diabete. Seufert et al. hanno riportato in una comunicazione al meeting ADA una pooled analisi effettuata sugli studi registrativi del GLP-1 Rx agonista liraglutide. L analisi dimostra che la durata della malattia diabetica (range riportato nell analisi 1-40 anni) non influenza l efficacia di tale molecola sul peso corporeo. Anche l efficacia della molecola sulla riduzione della HbA 1c sarebbe poco influenzata dalla durata della malattia all inizio del trattamento: lo studio riporta un trend non significativo che porterebbe a una diminuzione dell efficacia sulla riduzione della glicata di 0,2 punti percentuali di HbA 1c per ogni 10 anni di durata della malattia. Un trend significativo si osserva a questo proposito invece nell abstract presentato all EASD da Penfornis et al. all EASD: gli autori, nel riportare i dati dello studio EVIDENCE, uno studio francese post-marketing su liraglutide, hanno osservato che nei soggetti con durata di diabete >10 anni l efficacia di liraglutide appare minore. Nello studio in questione i soggetti venivano divisi in 3 categorie di durata del diabete a baseline (<5, da 6 a 10 e >10 anni). Dopo un anno di trattamento con liraglutide l HbA 1c (sovrapponibile nei tre gruppi al baseline) scendeva rispettivamente di -1,22, -1,05 e -0,76 nei tre gruppi rispettivamente. La differenza di efficacia tra il gruppo 3 e gli altri due risultava statisticamente significativa. Laddove EQW è un GLP-1 Rx agonista con somministrazione settimanale che ha già completato la fase di sviluppo clinico ed è già stato autorizzato per l uso in terapia sia da FDA sia da EMA, altri GLP-1 Rx con somministrazione settimanale sono ancora in fase di sviluppo clinico. I dati di alcuni degli studi registrativi di albiglutide sono stati riportati al congresso dell EASD. Nello studio HARMONY 1, comunicato da Reush et al., albiglutide veniva testato verso placebo in terapia di associazione a pioglitazone più metformina. I dati a 52 settimane ne hanno provato l efficacia ipoglicemizzante, pur se la riduzione dell HbA 1c di soli 0,75 punti percentuali rispetto al trattamento con placebo può apparire modesta. Inoltre, forse a cause dell associazione con pioglitazone, albiglutide in questo studio non sembra avere effetto sul peso. Albiglutide non sembra avere effetto Diabetologia: Hot Topics dai congressi

5 sul peso neppure nello studio HARMONY 2, comunicato da Reinhardt et al., dove, in monoterapia, mostra di ridurre la HbA 1c di circa 1 punto percentuale rispetto al placebo a 52 settimane. Infine, albiglutide si dimostra non inferiore a pioglitazone in triplice terapia in aggiunta a metformina più glimepiride (HARMONY 5, comunicato da Stewart et al.), anche in questo caso senza avere effetto sul peso, che aumenta invece ovviamente nel braccio con pioglitazone, e superiore a sitagliptin (HARMONY 8, comunicato da Leiter et al.) in pazienti con riduzione della funzionalità renale. Sempre all meeting EASD sono stati presentati i dati di efficacia e sicurezza degli studi registrativi già completati effettuati con dulaglutide, un altro GLP-1 Rx agonista in sviluppo a somministrazione settimanale. Nello studio AWARD 1 (comunicato da Wysham et al.) dulaglutide, come terapia di associazione a metformina più pioglitazone, si dimostrava superiore a exenatide BID per ciò che riguardava la riduzione dell HbA 1c, e uguale a exenatide BID (ma solo alla più alta delle dosi usate di 1,5 mg alla settimana) relativamente all effetto sul peso corporeo. Nello studio AWARD 5 (comunicato da Tofè Povedano et al.) dulaglutide in monoterapia si dimostrava, a 52 settimane, superiore a metformina relativamente alla riduzione dell HbA 1c solo alla dose più alta di 1,5 mg/settimana che tuttavia non mostrava, rispetto a metformina, un superiore effetto sul peso corporeo. Infine, nello studio AWARD 5 (comunicato da Nauck et al.) dulaglutide in add on a metformina si dimostrava più efficace, relativamente alla riduzione dell HbA 1c, rispetto a sitagliptin. Entrambe le dosi di dulaglutide (1,5 e 0,75 mg/settimana) risultavano in questo studio più efficaci di sitagliptin relativamente al calo ponderale. Dati di confronto tra terapia con GLP-1 Rx agonisti e terapia insulinica La terapia con GLP-1 Rx agonisti è una terapia iniettiva. Tuttavia, per le tempistiche di somministrazione, per la relativa sicurezza rispetto al rischio di ipoglicemia, per l assenza di necessità di titolazione, per l induzione, per la maggioranza delle molecole, per un significativo calo ponderale, essa è una terapia per molti versi preferibile alla terapia insulinica. Resta da vedere, peraltro, se e in quali pazienti la terapia con GLP-1 Rx agonisti abbia la stessa efficacia sul controllo metabolico rispetto alla terapia insulinica. Diversi studi su questo argomento sono stati presentati ai recenti congressi di diabetologia. Blase et al. hanno presentato al congresso dell ADA una post-hoc analisi di dati estratti da due studi randomizzati con follow-up di 26 settimane, dove il trattamento con EQW veniva confrontato al trattamento con insulina basale (glargine in uno studio e detemir in un altro) in soggetti con HbA 1c al baseline superiore a 8,5%. I pazienti trattati con EQW mostravano una superiore riduzione dell HbA 1c rispetto al baseline (-2,0 vs -1,7%) e raggiungevano in maggior percentuale l obiettivo terapeutico di un HbA 1c <7% (39 vs 23%). Inoltre, i pazienti trattati con EQW perdevano Diabetologia: Hot Topics dai congressi

6 in media 2,4 kg a fronte dei 2 kg di peso guadagnati dai soggetti trattati con insulina e raggiungevano nel 33,6% dei casi l obiettivo composito di HbA 1c <7% oltre a nessun aumento ponderale e assenza di ipoglicemia. Riguardo all ipoglicemia, il rischio era di 0,08 eventi/paziente/anno con EQW e di 0,37 eventi/paziente/anno nei soggetti trattati con insulina. Pertanto, gli autori hanno concluso che il trattamento con EQW è un alternativa al trattamento con insulina basale sicuramente valida, probabilmente anche più efficace e certamente più sicura. Tali conclusioni sono supportate anche dallo studio presentato da Malloy et al. al meeting dell EASD, nel quale vengono riportati i dati del follow-up in aperto a 3 anni dello studio DURATION 3, che confrontava in termini di efficacia e sicurezza il trattamento con EQW e il trattamento con insulina glargina titolata secondo l algoritmo INITIATE. Dopo 3 anni di follow-up, una maggiore percentuale (43%) di pazienti trattati con EQW aveva raggiunto e mantenuto un HbA 1c <7% rispetto ai pazienti trattati con glargina (33%). Inoltre, i pazienti trattati con EQW restavano in buon controllo per una media di 25 mesi: ciò era significativamente più alto dei circa 17 mesi in cui restavano mediamente in buon controllo i soggetti trattati con glargina. Questo avveniva nonostante una continua up-titolazione dell insulina glargina (le cui dosi medie passavano da 10 U/die al baseline a 39 U/die a 3 anni) e con una significativa riduzione del numero e della severità degli episodi di ipoglicemia. Sempre dall analisi dei dati dello studio DURATION 3 (in questo caso a 26 settimane), e sempre durante il congresso EASD, Han et al. hanno comunicato l analisi del rischio di ipoglicemia. Quando corretto per i valori di HbA 1c raggiunti, il rischio di ipoglicemia nei soggetti trattati con EQW era appena il 37% (e quindi circa 1/3) del rischio dei pazienti trattati con glargina. E interessante notare che, quando corretto per gli altri fattori, l uso di sulfoniluree si associava in questo studio a un aumento di quasi 6 volte del rischio di sviluppare ipoglicemia. Riguardo invece al confronto tra terapie con GLP-1 Rx agonisti e terapia insulinica per quello che riguarda il rischio cardiovascolare, Klein et al. hanno presentato ancora all EASD i risultati di uno studio retrospettivo su circa pazienti che hanno iniziato il trattamento con exenatide BID o con insulina di qualsiasi tipo tra il 2005 e il 2009, volto a valutare il rischio di scompenso cardiaco, infarto del miocardio e ictus. Perché i soggetto risultassero eleggibili era necessario che fosse per essi disponibile un follow-up di almeno 3 anni e che essi fossero rimasti esposti al trattamento iniziale per almeno 6 mesi. I risultati, dopo correzione per età, sesso, etnia, storia di malattia cardiovascolare, trattamento con ipo-orali e trattamento con farmaci cardioprotettivi, mostrano che, rispetto ai pazienti trattati con insulina, i soggetti trattati con exenatide BID hanno una riduzione del 53% delle probabilità di sviluppare uno scompenso cardiaco e una riduzione del 48% delle probabilità di andare incontro a infarto del miocardio o ictus. Diabetologia: Hot Topics dai congressi

7 Efficacia e sicurezza della terapia di associazione GLP-1 Rx agonisti più insulina La terapia con GLP-1 agonisti, favorendo il miglioramento della glicemia sia a digiuno che postprandiale e inducendo calo ponderale, ha un forte razionale per essere associata alla terapia con insulina, specialmente quando si intenda la terapia con insulina basale, mirata principalmente al controllo della glicemia a digiuno. Al congresso dell EASD, Wolfenbuttel et al. hanno presentato i risultati del trial 4B. In esso, circa 600 pazienti con diabete di tipo 2 in trattamento con insulina basale venivano randomizzati, dopo un periodo di titolazione della dose di insulina basale al termine del quale l HbA 1c era <7%, a ricevere, in aggiunta a glargine, o terapia con exenatide somministrata 2 volte al giorno prima dei pasti principali (exenatide BID treatment, BET) oppure terapia insulinica basal-bosul con insulina lispro somministrata 3 volte al giorno prima dei pasti (BBT). Dopo 30 settimane di follow-up, la terapia con exenatide BID si dimostrava non inferiore rispetto alla terapia insulinica basal-bolus relativamente alla riduzione della HbA 1c e al raggiungimento di un adeguato grado di compenso glicemico. Tuttavia, nei soggetti trattati con BET si registrava un significativo calo ponderale (di circa 2 kg) mentre i soggetti trattati con BBT aumentavano di oltre 2 kg nel corso del follow-up. Inoltre, laddove non vi era differenza tra i due bracci di trattamento per quello che riguarda le ipoglicemie notturne, le ipoglicemie totali erano significativamente inferiori nel braccio BET. Lo studio dimostra che la terapia con exenatide ai pasti principali è una valida alternativa al trattamento insulinico basal-bolus nei pazienti che falliscono il raggiungimento di un controllo ottimale dopo ottimizzazione della terapia con glargine. Uno studio con un disegno simile, anche se con numerosità inferiore, è stato riportato da Mathieu et al. al meeting dell ADA. In questo caso si tratta di pazienti trattati per 2 anni con insulina delude più metformina senza riuscire a raggiungere un HbA 1c <7% il cui controllo viene intensificato attraverso somministrazione di liraglutide (n = 88) o insulina aspart (n = 89) prima del principale pasto della giornata. Dopo 26 settimane di follow-up, l intensificazione della terapia con liraglutide si dimostrava superiore all intensificazione con insulina aspart in monosomministrazione relativamente alla riduzione dell HbA 1c. L obiettivo di un HbA 1c <7% senza ipoglicemie e senza aumento ponderale veniva inoltre raggiunto da un maggior numero di soggetti in trattamento con liraglutide rispetto al trattamento con aspart e i soggetti trattati con liraglutide perdevano peso e accusavano un minor numero di ipoglicemie. In conclusione, anche in questo caso il trattamento con un analogo del GLP-1 in aggiunta a insulina basale si dimostrava superiore sotto diversi aspetti rispetto alla intensificazione della terapia insulinica basale attraverso l aggiunta di un analogo rapido dell insulina. Diabetologia: Hot Topics dai congressi

8 Conclusioni simili ha raggiunto il lavoro presentato da Rosenstock et al. al congresso dell ADA. In questo caso non si tratta di trial randomizzato controllato GlP-1 Rx agonista vs insulina prandiale (entrambi in aggiunta a insulina basale), ma di una pooled analisi di studi registrativi di lixisenatide (dove tale analogo era stato usato in aggiunta a insulina basale) e di trial in cui era stato usato il regime terapeutico basal-plus (insulina basale a bedtime più analogo rapido dell insulina al pasto principale). L analisi dei dati così raccolti ha dimostrato che l uso del GLP-1 agonista risultava in un modesto ma significativo aumento della probabilità di raggiungere livelli di HbA 1c <7%, ma, soprattutto, risultava in un aumento di 3 volte della probabilità di raggiungere un obiettivo composito costituito da HbA 1c <7%, senza ipoglicemie e senza aumento ponderale. Infine, la terapia con GLP-1 Rx agonisti potrebbe trovare un impiego futuro in associazione a terapia insulinica anche nel diabete mellito di tipo 2 di nuova diagnosi. Ke et al. hanno riportano, sempre al meeting dell ADA, i dati di uno studio cinese in cui soggetti con diabete mellito di tipo 2 neodiagnosticati e naive alla terapia sono stati randomizzati a ricevere terapia con microinfusori insulinico più placebo (n = 19) o con microinfusore insulinico più liraglutide (n = 20). Il trattamento veniva interrotto quando la glicemia risultava nei limiti normali per 2 settimane. A questo punto veniva ripetuta una valutazione della secrezione insulinica che era già stata effettuata al baseline. Gli autori hanno riportato che entrambi i trattamenti erano associati a un miglioramento degli indici di secrezione insulinica, ma i soggetti trattati con liraglutide mostravano un miglioramento significativamente superiore, e hanno concluso che il trattamento con GLP-1 Rx agonisti nelle fasi precoci delle malattia può ulteriormente migliorare l effetto positivo sulle beta-cellule già dimostrato dal trattamento insulinico in queste fasi. Diabetologia: Hot Topics dai congressi