Caro collega, ci sfugge qualcosa?

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1 Caro collega, ci sfugge qualcosa? Ivano Franzetti UOC Endocrinologia, AO Sant'Antonio Abate, Gallarate (VA)

2 Presentazione del caso A.M., medico radiologo, 59 anni, senza familiarità per diabete, normopeso (BMI 23,18; alt. 175 cm; kg 68 alla diagnosi), diabetico di tipo 1 dal novembre HbA 1c all esordio 10% (85,8 mmol/mol), ha oscillato tra 7,6 e 7,1% (59,5 e 54,1 mmol/mol) nel Il paziente collega si è sempre lamentato di ripetute e imprevedibili ipoglicemie interprandiali che sembrano normalmente avvertite anche se con ritardo (il suo controllo della glicemia capillare avviene quando il valore è spesso già sceso a 50 mg/dl).

3 Anamnesi e indagini diagnostiche Dal maggio 2014 l HbA 1c invece ha oscillato tra 8,2 e 7,6%, (65 e 59,5 mmol/mol), senza cause apparenti a giustificare il peggioramento. Il peso è lievemente incrementato (kg 71). Il paziente è in terapia con MDI con schemi variabili per l instabilità delle glicemie: nell ultimo anno si è provato a sostituire sia l analogo rapido sia l analogo lento e si è utilizzata per un certo periodo anche una premiscelata 70/30 a pranzo senza ottenere alcun miglioramento del compenso. La terapia in atto consiste di insulina aspart e insulina detemir 12 UI alle 23.

4 Proposte terapeutiche basali In passato, in una sola occasione, A.M. aveva avuto modo di provare la tecnologia Flash Glucose Monitoring e durante le due settimane di osservazione la sua glicata stimata era risultata di 6,3% (quella misurata in laboratorio prima del monitoraggio era 8,5%). In effetti il medico si era sentito molto più sicuro nel perseguire e mantenere valori di glicemia bassi durante tutta la giornata perché guidato delle frecce di tendenza. Si è pertanto proposto di utilizzare ancora l AGP per escludere la presenza di ipoglicemie inavvertite e di modificare la terapia insulinica nel modo più preciso possibile.

5 Follow-up (29 gennaio-11 febbraio) Gli indicatori di profilo su 14 giorni evidenziano un elevata probabilità di glucosio basso per tutta la giornata, tranne nella fascia oraria dalle 20 alle 24 con una variabilità glicemica alta o medio-alta. Si evidenzia anche un picco glicemico alle 8 di mattina, che potrebbe essere dovuto oltre che all'effetto alba a un effetto rebound causato dalle ipoglicemie notturne. L indicatore di glucosio medio invece è risultato buono per quasi tutta la giornata (semaforo verde dalle 0 alle 4 e dalle 7 alle 20, con semaforo giallo per i restanti periodi (vedi slide successiva).

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7 L AGP risulta caratterizzato da un discreto glucosio medio (152 mg/dl) ma da un elevato rischio ipoglicemico sino alle 6 e da alta variabilità protratta sino alle 12. Si sono registrati 19 episodi ipoglicemici per una durata media di 129 minuti, per un totale di 2451 min (41 ore circa). A.M. ha percepito meno della metà di questi episodi.

8 Proposte terapeutiche successive Rispetto all ultima misurazione in laboratorio (7,6%), l HbA 1c stimata è risultata pari a 6,9% (52 mmol/mol), per cui abbiamo deciso di ridurre il dosaggio di detemir serale a 9 UI per ridurre il rischio di ipoglicemie notturne, di diminuire il bolo del pranzo (da 12 a 10 UI) e di aumentare quello della cena (da 12 a 13 UI). Si è deciso altresì di anticipare l iniezione di insulina rapida a minuti prima del pasto in quanto il paziente riferiva un abbassamento delle glicemie post-prandiali dopo due-tre ore dal pasto.

9 Follow-up (13-26 febbraio) Il profilo ha mostrato da un lato una netta riduzione degli eventi ipoglicemici (solo 3 episodi con una durata media di 119 minuti: 345 minuti totali, cioè circa 6 ore), ma, purtroppo, anche un netto innalzamento della mediana (glucosio 178 mg/dl), e quindi della HbA 1c stimata, passata da 6,9 a 7,8% (vedi slide successiva).

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11 Quei pochi eventi ipoglicemici, sintomatici, sono stati correlati dal paziente all'intensa attività sportiva (sci) cui non era allenato. Si è quindi deciso di provare a cambiare la lenta passando alla degludec, nell'intento di controllare meglio tutte le 24 ore, sperando di non incorrere nuovamente in un eccesso di ipoglicemie.

12 Follow-up (1-14 aprile) Con la nuova terapia, il profilo AGP ha evidenziato una riduzione del glucosio medio a 150 mg/dl, con miglioramento dell HbA 1c stimata a 6,9%, anche se con incremento degli episodi ipoglicemici (21 con una durata media di 100 minuti: totale 2100 minuti = 35 ore circa). In sostanza si è tornati alla situazione di partenza ma con meno minuti di ipoglicemia (6 ore in meno di ipoglicemia in due settimane) e una maggior stabilità delle glicemie riferita dal paziente (vedi slide successiva).

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14 In realtà, l analisi della variabilità mostra semaforo rosso sia all alba (4-6) che dalle 20 alle 24, mentre durante il giorno il semaforo è giallo. Nel precedente periodo i semafori rossi riguardavano tutto il periodo diurno, dalle 7 alle 20 (infatti le variazioni glicemiche erano molto più segnalate dal paziente). Un dato importante rilevato dal profilo è che nel 21% dei casi vs l 11% del periodo precedente i valori rientravano nell intervallo ottimale ( mg/dl).

15 Conclusioni (1) L utilizzo della tecnologia Flash Glucose Monitoring ha permesso di analizzare i fallimenti terapeutici e di valutarli più correttamente non solo in termini di glicemia media (cioè di HbA 1c stimata sul breve periodo), ma anche in termini quantitativamente misurabili di ipoglicemia e di variabilità glicemica. Queste misurazioni hanno portato, nel caso descritto, a progressive modificazioni della terapia che, sulla base delle osservazioni routinarie disponibili prima dell AGP, sarebbero state giudicate in modo negativo ma che invece, analizzate con i parametri sopra ricordati, hanno permesso di evidenziare la minor esposizione all ipoglicemia e la riduzione della variabilità glicemica. La valutazione più puntuale degli effetti delle variazioni di terapia insulinica e la partecipazione del paziente alla gestione della malattia, hanno aumentato il suo livello di empowerment.

16 Conclusioni (2) La tecnologia Flash Glucose Monitoring ha mostrato anche la discrepanza tra le osservazioni del paziente (che, nella migliore delle ipotesi, esegue, e non sempre, 5-6 determinazioni puntiformi della glicemia capillare) e i dati oggettivi di variabilità glicemica: ad esempio, la maggior stabilità glicemica riferita dal paziente nelle ultime due settimane non era verificabile con i dati registrati, semplicemente perché la variabilità era presente soprattutto nelle ore notturne e in tarda serata, mentre era molto ridotta durante la giornata quando è maggiore la possibilità da parte del paziente di cogliere le oscillazioni glicemiche. Questo caso conferma come, a parità di HbA 1c, vi possa essere una variabilità glicemica molto differente tra un periodo e l altro a seconda della terapia proposta, non facilmente rilevabile con le attuali metodiche di automonitoraggio.

17 Bibliografia Battelino T, et al. Diabetologia 2012;55: Bergenstal MN, et al. Diabetes Technol Ther 2013;15: Francescato MP, et al. Clinica Chimica Acta 2012;413: Hoss U, et al. J Diabetes Sci Technol 2013;7: Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(8): Sacks DB. Diabetes Care 2012;35(12):